蔡小桃 張 超 嚴斐斐

二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)是現(xiàn)代社會中常見的心臟瓣膜疾病,尤其在老齡人群中發(fā)生率較高,美國75歲以上人群中二尖瓣反流的發(fā)生率為9.3%,我國老年人群二尖瓣反流發(fā)生率高達26.9%[1]。經(jīng)導管二尖瓣鉗夾術(shù)MitraClip是目前臨床應用最為廣泛的MR介入治療技術(shù)之一,股靜脈穿刺后經(jīng)房間隔入左心房、左心室,采用二尖瓣夾合器夾閉二尖瓣前后葉,改善二尖瓣反流。2013年和2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分別批準了MitraClip在高危退行性二尖瓣反流和功能性二尖瓣反流中的應用,目前MitraClip已成為世界范圍內(nèi)有顯著癥狀的高齡二尖瓣反流患者的標準治療手段[2～4]。

心房顫動(atrial fibrillation,AF)在MR患者中發(fā)生率明顯增加, 在擬行MitraClip治療患者中占到31.7%～67.7%,10年隨訪中發(fā)生率高達50%[5,6]。研究證實,AF是二尖瓣反流患者外科治療術(shù)后的危險因素,但AF對MitraClip治療的術(shù)后影響不明確[7]。本研究采用Meta分析方法,對二尖瓣反流合并心房顫動患者行MitraClip治療后全因死亡、植入失敗、因心力衰竭再住院及腦卒中進行評價,了解心房顫動對于MitraClip術(shù)后的影響,為臨床提供客觀的循證醫(yī)學證據(jù)。

資料與方法

1.納入標準:(1)研究對象:經(jīng)胸超聲心動圖或經(jīng)食管超聲心動圖檢查確診為二尖瓣反流的患者,包括原發(fā)性二尖瓣反流和繼發(fā)性二尖瓣反流,并且行MitraClip治療。(2)研究類型:中、英文發(fā)表的臨床研究。(3)研究分組:二尖瓣反流合并心房顫動(MR+AF)為觀察組,二尖瓣反流不合并心房顫動(MR+non-AF)為對照組。(4)結(jié)局指標:全因死亡(all-cause death)、植入失敗(procedural failure)、腦卒中(stroke)、因心力衰竭再住院(heart failure related hospitalization)。

2.排除標準:排除個案報道、綜述或會議摘要,排除數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文的研究。

3.檢索方式:通過計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等數(shù)據(jù)庫,英文檢索詞包括:“MitraClip”、“transcatheter mitral valve repair”、“percutaneous mitral valve repair”、“atrial fibrillation”;中文檢索詞包括:“二尖瓣緣對緣修復”、“ MitraClip”、“二尖瓣介入治療”、“經(jīng)皮二尖瓣修復”、“心房顫動”。檢索時間從建庫至2022年1月。

4.文獻篩選和數(shù)據(jù)提取:經(jīng)兩位研究員獨立搜索、篩選及提取相關文獻資料,并進行交叉核對。文獻提取內(nèi)容包括:所納入研究的作者、文獻發(fā)表的年限、研究的樣本量、隨訪時間以及結(jié)局指標等。研究對象的基線資料包括:年齡、性別、是否合并心房顫動、高血壓、冠心病等。

5.所納入文獻的治療評價:對于納入的非隨機對照研究使用紐卡斯爾渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)進行治療評價,內(nèi)容包括人群選擇、可比性和結(jié)局評價或暴露評價3個評價標準,隊列研究滿分13星,病例-對照研究滿分9星,評分結(jié)果5星及以上為高質(zhì)量研究;對于隨機對照研究使用Cochrane手冊評價文獻質(zhì)量,包括隨機分配方法、分配隱藏、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性等項目。

6.統(tǒng)計學方法:使用Cochrane系統(tǒng)提供的Review-Manage 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析,二分類變量使用比值比(OR),連續(xù)性變量使用均數(shù)差(MD)分析統(tǒng)計量,計算95%可信區(qū)間(CI)。用χ2檢驗評估各項納入研究之間的異質(zhì)性,以I2判斷異質(zhì)性大小:I2≤50%,提示各項研究間無異質(zhì)性,采用固定效應模型;如果I2>50%,提示各項研究間有異質(zhì)性,采用隨機效應模型。通過漏斗圖是否對稱判斷是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.納入文獻及評價結(jié)果:通過搜索關鍵詞最初獲得文獻97篇,閱讀題目及摘要刪除不相關文獻、重復文獻、個案報道、綜述等,通讀全文經(jīng)篩查后最終納入文獻8篇,其中6篇為多中心研究,2篇為單中心研究;7篇為非RCT研究,1篇為RCT研究?？偣布{入研究的患者22949例,其中MR+AF組12246例,MR+non-AF組10703例。所納入研究的基線特征詳見表1。采用Cochrane手冊以及NOS量表對納入的文獻進行質(zhì)量評價,本研究所納入的7篇非RCT研究均為5星以上高質(zhì)量文獻,1篇RCT研究使用Cochrane手冊評價為高質(zhì)量研究。

表1 基線特征

圖1 文獻篩選流程

2.納入研究終點事件Meta分析結(jié)果

(1)全因死亡:共8項研究[5, 8～14]報道了全因死亡,MR+AF組12110例,MR+non-AF組共10636例;各項研究之間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0,P=0.77),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,MR+AF組行MitraClip介入治療后全因死亡率高于MR+non-AF組,差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.41, 95% CI:1.28～1.55,P<0.05),詳見圖2。

圖2 MR+AF組與MR+non-AF組在行MitraClip術(shù)后全因死亡的Meta分析

(2)植入失敗:共6項研究[5, 8, 9, 11～13]報道了MitraClip植入失敗,其中MR+AF組4391例,MR+non-AF組共2783例;6項研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=3%),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,MR+AF組行MitraClip介入治療植入失敗事件發(fā)生率MR+non-AF組間比較,差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.04, 95% CI:0.86～1.24,P>0.05),詳見圖3。

(3)因心力衰竭再住院:共4項研究[5,8,11,13]報道了因心力衰竭再住院,MR+AF組3853例,MR+non-AF組共2279例;4項研究之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=51%),采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示兩組在行MitraClip介入治療后,因心力衰竭再住院事件間比較,差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.42, 95% CI:0.99～2.05,P>0.05),詳見圖4。

圖4 MR+AF組與MR+non-AF組在行MitraClip術(shù)后因心力衰竭再住院的Meta分析

(4)腦卒中:共6項研究[5, 9, 11～14]報道了術(shù)后新發(fā)腦卒中,MR+AF組8530例,MR+non-AF組共8444例;各項研究之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=58%),采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,兩組在行MitraClip介入治療后,腦卒中發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義 (OR=1.05, 95% CI:0.43～2.57,P>0.05),詳見圖5。

圖5 MR+AF組與MR+non-AF組在行MitraClip術(shù)后腦卒中的Meta分析

3.發(fā)表偏倚:對治療后終點事件全因死亡及植入失敗事件行漏斗圖分析(圖6、圖7),結(jié)果顯示,納入的研究存在發(fā)表偏倚。

圖6 全因死亡漏斗圖

圖7 植入失敗漏斗圖

討 論

MitraClip是經(jīng)皮介入的緣對緣瓣膜修復術(shù),通過夾合二尖瓣前后瓣葉,以達到改善二尖瓣反流的作用。已有多項臨床研究證實了MitraClip的有效性及安全性。EVEREST Ⅱ隨機對照研究5年隨訪結(jié)果顯示,MitraClip組與外科手術(shù)組的死亡率比較,差異無統(tǒng)計學意義,且MitraClip組手術(shù)成功患者的再次手術(shù)率不高[15]。針對功能性MR患者的COAPT研究,比較藥物和MitraClip治療,3年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn),無論早期接受MitraClip還是藥物治療后心力衰竭加重、挽救性植入MitraClip,患者均可獲益[16]。亞太注冊研究MARS中,共納入163例MR患者,發(fā)現(xiàn)MitraClip手術(shù)成功率約為93.9%,術(shù)后MR程度和心功能均有明顯改善[17]。

2020 年美國心臟病學會/心臟協(xié)會(AHA/ACC)指南推薦 MitraClip 可應用于外科極高風險或有外科禁忌的退行性MR患者[4]。MR可引起AF,而AF本身也可通過引起瓣環(huán)擴張而加重MR[18]。Kessler等[5]和Kaur等[6]研究發(fā)現(xiàn),擬行MitraClip治療的MR患者中有31.7%～67.7%合并有AF,在長達10年的隨訪中發(fā)現(xiàn)MR合并有AF患者高達50%。目前已有多項研究探討AF對MitraClip術(shù)后的影響,但結(jié)果具有爭議。近年亞太心臟病協(xié)會專家共識中也僅提出MitraClip適用于MR合并新發(fā)AF患者,且證據(jù)等級低[17]。

EVERESTⅡ研究探討了心臟節(jié)律對MitraClip術(shù)后的影響,研究分析結(jié)果顯示,MR+AF組與MR+non-AF組的術(shù)后全因死亡比較,差異無統(tǒng)計學意義[12, 15]。Velu等[9]研究多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),年齡≥80歲、男性、NT-proBNP≥5000g/L與術(shù)后全因死亡顯著相關,但AF與術(shù)后全因死亡比較,差異無統(tǒng)計學意義 。但Velu等[9]研究中納入患者均合并有冠狀動脈疾病和左室功能不全,在行MitraClip治療前就存在干擾因素,而Herrmann等[12]研究的隨訪時間僅為術(shù)后1個月,缺乏長期研究結(jié)果。在一項長達3年的隨訪研究中,MR+AF組全因死亡均明顯高于MR+non-AF組[5]。本項Meta分析結(jié)果顯示,MR+AF組在行MitraClip治療后全因死亡明顯高于MR+non-AF組,且差異有統(tǒng)計學意義,提示AF是MR患者行MitraClip治療后的全因死亡的危險因素。

植入失敗定義為MitraClip植入術(shù)后即刻超聲心動圖提示收縮期二尖瓣口左心房側(cè)存在中度及以上程度反流。Giordano等[13]研究顯示,兩組間MitraClip植入失敗無明顯區(qū)別,但MR+AF組相較于MR+non-AF組在植入過程中消耗更多MitraClip裝置(39.3%和30.9%)。Herrmann等[12]研究發(fā)現(xiàn),盡管兩組在手術(shù)植入時間比較,差異無統(tǒng)計學意義,但MR+AF組植入過程更為困難,表現(xiàn)為術(shù)中MitraClip裝置僅夾住一個瓣葉的概率要高于MR+non-AF組(13%和3%)。一種猜測是心臟不規(guī)律搏動可引起瓣葉無規(guī)則啟閉甚至抖動,這對Clip夾閉瓣葉的過程造成影響,不利于操作。因此有研究提出術(shù)前對AF患者進行干預治療,轉(zhuǎn)為竇性心律可能會降低手術(shù)植入的失敗率。本研究分析發(fā)現(xiàn),MR+AF組與MR+non-AF組在行MitraClip植入失敗上比較,差異無統(tǒng)計學意義,即使存在操作困難,AF對MitraClip手術(shù)植入失敗無顯著影響。

納入研究中有6項對術(shù)后腦卒中進行了評估,結(jié)果顯示AF對MitraClip術(shù)后腦卒中發(fā)生無明顯影響。AF時心房無效收縮,在舒張末期不能將心房內(nèi)的血液泵入心室,血流淤積心房內(nèi),引起心房內(nèi)徑擴大。既往有研究提出左心房內(nèi)徑大小和腦卒中發(fā)生率相關。EVEREST Ⅱ研究發(fā)現(xiàn),MitraClip治療1年后左心房內(nèi)徑較基線指標有明顯減小,但COAPT研究中MR 患者行MitraClip治療后左心房內(nèi)徑較術(shù)前沒有明顯變化,然而兩項研究術(shù)后腦卒中發(fā)生率均較低。有研究考慮可能與MitraClip術(shù)后常規(guī)使用抗凝藥物有關[11]。

既往研究證實MitraClip能在一定程度上改善MR患者術(shù)后心功能,而AF本身會引起心臟功能的惡化,對于合并AF的MR患者行MitraClip治療后心功能能否改善,可以通過術(shù)后因心力衰竭再住院觀察[19,20]。Gertz等[11]研究顯示,較單純藥物治療,合并AF的MR患者在使用MitraClip治療后因心力衰竭再住院明顯減低(52.1%和71.6%),提示MitraClip也能明顯改善合并AF的MR患者心功能。Shah等[14]研究也顯示MR+AF患者在MitraClip治療后心功能有明顯的改善。本項Meta分析結(jié)果顯示,MR+AF組相較于MR+non-AF組心力衰竭再住院雖有增加的趨勢,但與MR+non-AF間比較,差異無統(tǒng)計學意義,AF對于MR+AF術(shù)后因心力衰竭再住院無明顯影響。

本項Meta分析存在以下不足:①納入研究僅有1篇為隨機對照研究;②目前國內(nèi)沒有相關臨床研究,存在人群選擇的差異性;③納入研究隨訪時間跨度大,降低了研究的可比性;④納入文獻均為公開發(fā)表的臨床研究,可能存在發(fā)表偏倚和收錄不全的問題。總之,心房顫動是二尖瓣反流行MitraClip介入治療后全因死亡的危險因素,但這仍需開展大型隨機對照研究予以進一步證實。