樊金夢(mèng) 韓 笑 劉 沛 劉則坤 齊 昊

近年來,隨著糖尿病的發(fā)生率呈逐年增加趨勢(shì),作為糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一的糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)的發(fā)生率也隨之升高。2020年一項(xiàng)Meta研究顯示,中國2型糖尿病患者中DKD的患病率為21.8%,其已超過腎小球腎炎等所致的慢性腎病,成為我國慢性腎臟病住院治療的首要原因[1,2]。除此之外,DKD患者發(fā)生終末期腎臟疾病、心血管疾病及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)更高[3,4]。因此,DKD的防治迫切需要予以特別關(guān)注。當(dāng)前,DKD的治療主要以規(guī)律飲食、運(yùn)動(dòng)、控制血糖、血壓等方式為主,且臨床研究表明,強(qiáng)化控制血糖,尤其是選擇合適的降糖藥物,對(duì)于延緩DKD的進(jìn)展、提高糖尿病患者的生活質(zhì)量、改善預(yù)后至關(guān)重要[5]。

根據(jù)《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》,DKD的降糖藥物主要包括雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZDs)、胰島素等傳統(tǒng)藥物及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, DPP-4i)、胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1RAs)等新型藥物[6]。目前,國內(nèi)研究多聚焦于臨床DKD中藥用藥規(guī)律及臨床抗菌藥物使用的合理性,鮮有研究DKD西藥降糖藥物用藥現(xiàn)狀及合理性?；诖?本研究擬采用數(shù)據(jù)挖掘的方法分析兩所三甲綜合醫(yī)院2型糖尿病腎病患者降糖藥物應(yīng)用現(xiàn)狀并分析用藥合理性,為臨床治療工作提供參考。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:于醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺(tái)檢索山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院與山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②就診類型:住院;③出院診斷:2型糖尿病腎病;④住院時(shí)間:2018年1月1日～2021年1月31日;⑤住院科室:內(nèi)分泌科、腎臟內(nèi)科;⑥指標(biāo)選取:患者年齡、性別、血肌酐、尿微量白蛋白比肌酐(urinary albumin to creatinine ratio, UACR)、尿蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、用藥情況。排除標(biāo)準(zhǔn):臨床數(shù)據(jù)及資料不完整者。本研究已通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批[倫理學(xué)審批號(hào):2021(K-K052)]。

2.分期:依據(jù)UACR或UAER分為:DKD A1期(UACR<30mg/g或UAER<30mg/24h),A2期(UACR 30～299mg/g或UAER 30～299mg/24h),A3期(UACR≥300mg/g或UAER≥300mg/24h)。

3.合理用藥判斷:僅根據(jù)eGFR,患者用藥不合理指未按照住院當(dāng)年適用的臨床用藥指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦使用,包括推薦禁用、慎用、減量的情況。入院時(shí)間在2019年2月之后適用《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》,2019年2月之前適用《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識(shí)(2015年更新版)》[7,8]。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Apriori算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置支持度≥20%,置信度≥75%。

結(jié) 果

1.一般資料:共檢索出2型糖尿病腎病患者735例,患者平均年齡為61.31±12.09歲,其中男性410例,女性325例。A1期患者307例,A2期患者289例,A3期患者140例。

2.總體用藥頻數(shù)與頻率分析:兩所醫(yī)院患者使用降糖藥物共10類、31種;最常用的降糖藥物為胰島素(門冬胰島素、甘精胰島素)、α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)、雙胍類(二甲雙胍)。各種藥物頻數(shù)>20的頻數(shù)與頻率分析結(jié)果詳見表1,各類藥物頻數(shù)與頻率分析結(jié)果詳見表2。

表1 各種降糖藥物(頻數(shù)>20)用藥分析

表2 各類降糖藥物用藥分析

3.不同分期用藥頻率分析:不同分期的患者胰島素(門冬胰島素與甘精胰島素)用藥頻率均最高,口服降糖藥物以α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)與雙胍類(二甲雙胍)用藥頻率最高,詳見圖1、圖2。

圖1 不同分期DKD患者各種降糖藥物用藥分析

圖2 不同分期DKD患者各類降糖藥物用藥分析

4.藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析:采用關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)聯(lián)合用藥規(guī)律分析,結(jié)果顯示關(guān)聯(lián)藥物為α-糖苷酶抑制劑、雙胍類及胰島素,詳見表3。

表3 不同藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(%)

5.降糖藥物不合理性分析:根據(jù)指南及專家共識(shí),對(duì)患者用藥的合理性進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示,47例患者的用藥存在不合理,不合理使用的藥物多為雙胍類(二甲雙胍)及α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖),詳見表4～表6。

表4 降糖藥物使用情況分析(n)

表5 各種降糖藥物未合理使用的情況分析

表6 各類降糖藥物未合理使用的情況分析

討 論

DKD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為主要是多因素綜合作用的結(jié)果。其中,高血糖引起的代謝紊亂是引起DKD的重要機(jī)制及病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,因此,嚴(yán)格控制血糖對(duì)于防治DKD意義重大。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦院內(nèi)高血糖的治療首選胰島素[9]。謝丹[10]研究發(fā)現(xiàn),胰島素強(qiáng)化治療可使DKD患者血糖水平盡快控制平穩(wěn),同時(shí)可降低患者的UACR水平,對(duì)于延緩疾病進(jìn)展有很重要的作用。本研究中,兩所醫(yī)院DKD患者降糖藥物首選胰島素,可能與入院原因?yàn)楦哐前檠强刂撇患鸦蚋腥?因此需盡快控制血糖有關(guān)。二甲雙胍為指南中推薦的一線降糖藥物,主要降糖機(jī)制是增加外周攝取與利用葡萄糖、減少肝糖輸出及改善胰島素抵抗。除了降糖作用之外,二甲雙胍可通過降低DKD患者UAER、抑制炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激及纖維化等機(jī)制減輕糖尿病腎損傷,從而降低DKD患者的全因病死率[11,12]。

α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖主要在腸道發(fā)揮作用,通過抑制碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后高血糖。此外,阿卡波糖可通過抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及組蛋白乙?；?、減少炎性細(xì)胞因子、抗氧化應(yīng)激及血管功能障礙、改善腸道微生物菌群等機(jī)制降低尿微量白蛋白,延緩DKD的進(jìn)展[13～17]。本研究中兩所醫(yī)院的DKD患者口服降糖藥物以二甲雙胍與阿卡波糖為主,符合指南推薦及藥物適應(yīng)證,用藥頻率高可能與此兩種藥物投入臨床時(shí)間早、療效明確有關(guān)。新型降糖藥物如GLP-1RAs與SGLT2i在兩所醫(yī)院中用藥頻率均較低,但由于它們已被多項(xiàng)大型研究證明具有腎臟保護(hù)作用,指南中也推薦DKD患者首選具有腎臟獲益證據(jù)的此兩種藥物,未來應(yīng)提高它們?cè)谂R床上的用藥頻率[18]。

《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》提出,若患者僅使用口服降糖藥物不能將血糖控制在正常范圍時(shí),可聯(lián)合胰島素治療[18]。本研究中兩所醫(yī)院使用頻率最高的聯(lián)合用藥為二甲雙胍或阿卡波糖與胰島素。二甲雙胍與胰島素合用可通過改善胰島素抵抗減少胰島素用量,也可減輕胰島素所導(dǎo)致的體重增加;但單獨(dú)使用二甲雙胍不會(huì)導(dǎo)致低血糖,與胰島素合用后會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。劉偉國[19]通過研究得出二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素降低2型糖尿病患者空腹血糖、糖化血紅蛋白的臨床總有效率為91.67%,顯著高于僅使用甘精胰島素的患者。梁義麗[20]和劉江等[21]研究發(fā)現(xiàn),胰島素聯(lián)合二甲雙胍與僅使用胰島素比較,控制血糖的效果相近,但前者不良反應(yīng)發(fā)生率較低。阿卡波糖因降糖作用較弱,常需聯(lián)合其他降糖藥物使用。Li等[22]研究表明,甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖較僅使用甘精胰島素降糖起效快、效果顯著、胰島素用量少,且不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前,降糖藥物聯(lián)合用藥廣泛用于臨床,但應(yīng)遵守治療原則,注意藥物之間的相互作用,充分發(fā)揮聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)。

本研究中僅依據(jù)患者eGFR分析得出兩所醫(yī)院降糖藥物的使用存在不合理情況,主要包括未禁用、未慎用和未減量。腎臟是機(jī)體排泄部分藥物及代謝產(chǎn)物的重要器官,腎小球?yàn)V過及腎小管分泌與重吸收是藥物從體內(nèi)消除的重要途徑。DKD患者的高血糖會(huì)引起脂質(zhì)代謝紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活,造成腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)的纖維化,改變了腎臟排泄率?！吨袊悄虿∧I臟病防治指南(2021年版)》和《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識(shí)(2015年更新版)》提出,口服降糖藥物使用時(shí)應(yīng)考慮藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征及患者的腎功能水平,及時(shí)調(diào)整用藥方案[6,8]。若用藥不合理可能會(huì)造成低血糖、藥物蓄積、腎衰竭等不良后果,嚴(yán)重時(shí)危及患者生命。本研究中不合理使用的藥物多為二甲雙胍及阿卡波糖,可能與兩種藥物的臨床使用頻率高有關(guān)。

綜上所述,本研究通過對(duì)兩所省三甲綜合醫(yī)院的2型糖尿病腎病患者降糖藥物用藥現(xiàn)狀及合理性進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)DKD患者降糖藥物以胰島素、α-糖苷酶抑制劑、雙胍類為主,聯(lián)合用藥也以此3種藥物為主,部分患者存在不合理用藥情況。本研究基于雙中心數(shù)據(jù)挖掘,較單中心樣本量更大,結(jié)論更具有適用性,但未來可繼續(xù)整合多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘,提高研究結(jié)論的普遍適用性。此外,本研究中的用藥是否合理僅依據(jù)eGFR評(píng)判,而用藥是否經(jīng)濟(jì)可行、聯(lián)合用藥是否存在不安全、肝功能對(duì)藥物代謝是否改變、患者用藥后預(yù)后如何等尚不可知,未來可加入上述方面綜合評(píng)判藥物使用的合理性,以更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥。