蔣永紅 舒 濤 周 方 陳松長 陳紅巖 盧大儒

早產(chǎn)(preterm birth,PTB)指妊娠滿28周但不足37周分娩[1]。我國不同地區(qū)早產(chǎn)發(fā)生率存在顯著差異,總體平均發(fā)生率約為7.3%,且近年來呈現(xiàn)逐年增高趨勢[2～5]。早產(chǎn)是造成圍生兒和嬰幼兒病殘甚至死亡的主要原因,此外,早產(chǎn)兒各種疾病的發(fā)生率和病死率增加,早產(chǎn)兒的醫(yī)療費用較足月兒高,成年后患慢性疾病的風(fēng)險增加,給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[6,7]。

目前關(guān)于早產(chǎn)危險因素的研究主要集中在社會環(huán)境因素、人口學(xué)特征、臨床疾病、生育史以及炎性因子等方面[8～10]。2021年美國早產(chǎn)的監(jiān)測和預(yù)防指南建議通過超聲下羊膜腔內(nèi)“碎片”樣回聲和監(jiān)測宮頸長度對早產(chǎn)風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測[11]。此外,胎兒纖維連接蛋白,血清中促腎上腺皮質(zhì)激素、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1β、血清絲氨酸蛋白酶抑制劑、血管內(nèi)生長因子以及胰島素基因、血清硒蛋白基因、鹽皮質(zhì)激素受體基因、單核細(xì)胞趨化蛋白-1基因等均與早產(chǎn)發(fā)生存在相關(guān)[12,13]。既往對于臨床血液生化指標(biāo)在早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險的研究較少,本研究通過研究常規(guī)臨床生化指標(biāo)與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性,旨在為早產(chǎn)的防治提供更簡便、易得的方法。

資料與方法

1.研究對象:選取2018年8月～2020年10月在中國福利會國際和平婦幼保健院分娩的孕婦共394例,其中自發(fā)性早產(chǎn)孕婦197例,研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):①通過B超檢查確診為單胎妊娠;②符合自發(fā)性早產(chǎn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);③孕期身體健康,無妊娠期合并癥或并發(fā)癥者;④胎兒無結(jié)構(gòu)或染色體異?；?⑤可獲取完整的臨床數(shù)據(jù)信息。排除標(biāo)準(zhǔn)為:①既往有糖尿病、高血壓、冠心病、腫瘤、肝炎、結(jié)核、淋病/梅毒/衣原體感染、精神心理疾患等疾病史者;②體外受精受孕者;③妊娠結(jié)局為死產(chǎn)/死胎者;④有煙酒嗜好或吸毒者。對照組為隨機(jī)選擇同期健康足月分娩(full term birth,FTB)的孕婦197例,FTB分娩孕周為37～42周。

2.研究方法:通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)收集孕婦分娩孕周、分娩年齡、學(xué)歷、孕前體重指數(shù)(body mass index,BMI)、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)數(shù)、早產(chǎn)數(shù)等臨床情況。抽取孕11.9±2.0周清晨空腹血,使用羅氏702型全自動生化分析儀測定血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、脂蛋白(a)(lipoprotein a,LPA)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma -glutamyl transpeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、總膽汁酸(total bile acid,TBA)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、尿酸(uric acid,UA)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、肌酐(creatinine,Cr)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)。該研究獲得中國福利會國際和平婦幼保健院醫(yī)學(xué)科研倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)通過(倫理學(xué)審批號:GKLW 2019-50)。

結(jié) 果

1.基本臨床資料比較:兩組間產(chǎn)次比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),年齡、教育水平、孕前體重指數(shù)、孕次、不良妊娠史比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間基本臨床資料差異性小,實驗室數(shù)據(jù)具有可比性(表1)。

表1 兩組間基本臨床資料特征分布[n(%)]

2.兩組間生化指標(biāo)比較:自發(fā)性早產(chǎn)組LDH較足月妊娠組更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組間TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、LPa、GGT、ALP、TBA、TBil、DBil、ALT、AST、CK、UA、Cr、Hcy比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組間臨床血液指標(biāo)的比較

3.各指標(biāo)與SPTB的相關(guān)性分析:通過Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),自發(fā)性早產(chǎn)與乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶呈正相關(guān)(r分別為0.139、0.099,P均<0.05,表3)。

4.SPTB與LDH的Logistic回歸分析:二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,未調(diào)整混雜因素下,LDH與SPTB存在相關(guān)性(P=0.010),在校正了γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、年齡、孕前體重指數(shù)、教育水平、孕次、產(chǎn)次、不良妊娠史等協(xié)變量后,LDH與SPTB的發(fā)生仍存在獨立相關(guān)性(P=0.008,表4)。

表4 乳酸脫氫酶與自發(fā)性早產(chǎn)的Logistic回歸分析

討 論

LDH是一種胞內(nèi)酶,在糖酵解過程中將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸,廣泛存在于人體肝臟、心臟、腎臟、肌肉等組織中。在缺氧和氧化應(yīng)激期間,血清LDH是在血液中出現(xiàn)最早的標(biāo)志物,當(dāng)細(xì)胞受到缺血缺氧等損害時,細(xì)胞破壞從而引起血液中LDH含量升高,損害越重則LDH釋放量越多,此外,LDH還能提高與胚胎干細(xì)胞相關(guān)的生長因子水平,如血管內(nèi)皮生長因子等[14,15]。

國內(nèi)外有大量研究表明,LDH與子癇前期、子癇發(fā)生存在密切相關(guān)。Khidri等[14]在一項橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),輕度和重度子癇前期、早發(fā)和晚發(fā)子癇前期以及在輕度和重度子癇前期中出現(xiàn)晚發(fā)型子癇前期患者的LDH水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Kulkarni等[15]研究認(rèn)為,血清LDH水平升高提示存在與內(nèi)皮血管損傷相關(guān)的組織發(fā)生損害,是子癇前期發(fā)生的主要原因,LDH水平可預(yù)測子癇前期和子癇的發(fā)展。國內(nèi)一項納入8篇文獻(xiàn)的Meta分析表明,血清LDH檢測對子癇前期具有中等診斷價值,診斷敏感度較高,特異性相對較低[16]。子癇前期是早產(chǎn)的主要原因之一,但目前對于LDH與早產(chǎn)之間是否存在直接相關(guān)性的研究甚少。Burwick等[17]在一項回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn),LDH≥400U/L的孕婦更容易發(fā)生早產(chǎn),在調(diào)整年齡、種族、胎次、BMI、多胎妊娠和糖尿病等因素后,LDH≥400U/L的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的概率較LDH<400U/L者同樣顯著增加(OR=5.55,95%CI:2.6～11.8,P<0.001)。

本研究通過對394例SPTB孕婦進(jìn)行病例對照分析后發(fā)現(xiàn),SPTB組的LDH較FTB組更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,二元Logistic回歸分析表明,LDH與SPTB存在相關(guān)性,在校正了白蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、年齡、孕前體重指數(shù)、教育水平、孕次、產(chǎn)次、不良妊娠史后,LDH仍與SPTB仍顯著相關(guān),表明LDH與SPTB之間相關(guān)性是獨立存在的。

本研究還發(fā)現(xiàn),γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與SPTB存在相關(guān)性。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是一種通過肝臟和膽管產(chǎn)生和釋放的,參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的酶,其能通過拮抗谷胱甘肽的抗氧化作用,從而對血管內(nèi)皮產(chǎn)生損傷,已被用于預(yù)測心血管事件的發(fā)生[18]。Wu等[19]在對確診為子癇前期孕婦的研究中發(fā)現(xiàn),血清γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶異常的孕婦更易發(fā)生不良的圍生結(jié)局。本研究認(rèn)為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶可能參與了SPTB的發(fā)生、發(fā)展。

本研究也存在一定的局限性:①本研究作為一項回顧性研究,無法驗證LDH升高的患者SPTB的發(fā)生及進(jìn)展情況;②本研究納入標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格,排除了既往存在急性或慢性疾病以及妊娠過程中出現(xiàn)并發(fā)癥或合并癥的患者,未能證實一般情況下LDH與SPTB的相關(guān)性是否仍存在;③本研究在兩組之間發(fā)現(xiàn)的LDH的差異較少,是否具有臨床意義尚需進(jìn)一步研究證實。因此,未來尚需進(jìn)一步開展大樣本量、多中心、前瞻性研究以證實LDH在SPTB發(fā)生過程中的作用。

綜上所述,LDH在SPTB組和FTB組之間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,LDH與SPTB的發(fā)生存在獨立相關(guān)性,說明LDH可能在SPTB發(fā)生過程中具有重要意義,臨床上可對LDH較高的孕婦重點關(guān)注,及時進(jìn)行有效的預(yù)防等干預(yù)手段,從而減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。