王方園 王 紓 楊 楠 鞏詩彤 李晴晴 王敦敬

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一組以視神經(jīng)炎和急性脊髓炎為主要臨床特征的具有高復(fù)發(fā)率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病,復(fù)發(fā)是導(dǎo)致病情加重的重要因素[1,2]。研究NMOSD復(fù)發(fā)相關(guān)影響因素對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)至關(guān)重要[3]。本研究采用回顧性分析方法,分析成人NMOSD患者首次發(fā)病時(shí)的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查以及治療等資料,探討成人NMOSD 復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,旨在通過早期干預(yù)減少復(fù)發(fā)、降低神經(jīng)功能損傷程度。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:收集2014年1月～2021年1月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的首次發(fā)病的成人NMOSD患者87例,所有患者均符合2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn):①未行AQP4抗體檢測(cè)的患者;②合并嚴(yán)重肝腎功能損害或全身重要臟器衰竭或惡性腫瘤的患者;③臨床資料不完整的患者;④未進(jìn)行規(guī)范的急性期治療的患者。本研究已通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):XYFY2020-KL107-01)。

2.一般資料收集:回顧性收集所有的患者的臨床資料,必要時(shí)對(duì)患者或者家屬進(jìn)行門診或電話隨訪,并完成統(tǒng)一的登記表。臨床資料,包括:①一般資料:性別、首次發(fā)病年齡、發(fā)病誘因、發(fā)病季節(jié)等;②實(shí)驗(yàn)室檢查資料:由入院后首次采集清晨空腹靜脈血完善的相關(guān)指標(biāo),包括血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,LYM)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(monocyte count,MONO)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、超敏-C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)]、血生化[總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、尿酸(uric acid,UA)、胱抑素C(cystatin C,CysC)]、甲狀腺功能[游離三碘甲狀原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)]、自身免疫性抗體[抗核抗體(ANA)、抗SSA/SSB 抗體等]、血清和(或)腦脊液AQP4抗體、腦脊液指標(biāo)[腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)壓力、細(xì)胞數(shù)、糖、蛋白、氯化物];③影像學(xué)資料:脊髓MRI;④治療用藥情況;⑤復(fù)發(fā)情況。

3.研究分組:根據(jù)確診后1年內(nèi)是否復(fù)發(fā)將入組患者分為復(fù)發(fā)組53例和非復(fù)發(fā)組34例。NMOSD復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:NMOSD患者首次發(fā)病后出現(xiàn)新發(fā)核心臨床癥狀或原有核心臨床癥狀加重,時(shí)間間隔≥4周,且再次發(fā)作時(shí)仍滿足2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料比較:兩組患者發(fā)病年齡、性別、首次發(fā)病季節(jié)、誘發(fā)因素比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%), M(Q1, Q3)]

2.兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:復(fù)發(fā)組TC、腦脊液蛋白水平高于非復(fù)發(fā)組,ANA陽性、AQP4陽性人數(shù)所占比例均高于非復(fù)發(fā)組,尿酸水平低于非復(fù)發(fā)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3.兩組患者脊髓病灶比較:復(fù)發(fā)組頸髓+胸髓同時(shí)受累、脊髓病灶長(zhǎng)度≥6節(jié)段所占比例均高于非復(fù)發(fā)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表3。

表3 兩組患者脊髓病灶比較[n(%)]

4.兩組患者免疫抑制劑使用情況比較:復(fù)發(fā)組未使用免疫抑制劑人數(shù)明顯高于非復(fù)發(fā)組(P<0.05),詳見表4。

表4 兩組患者免疫抑制劑使用情況比較[n(%)]

5.疾病復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析:經(jīng)單因素分析,發(fā)現(xiàn)兩組之間在TC、腦脊液蛋白、尿酸、ANA、AQP4抗體、脊髓累及部位、脊髓病灶長(zhǎng)度、免疫抑制劑使用情況存在差異。通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),成人NMOSD患者AQP4陽性(r=0.294,P=0.006)、ANA陽性(r=0.339,P=0.001)、脊髓病灶長(zhǎng)度(r=0.308,P=0.004)與疾病復(fù)發(fā)呈明顯的正相關(guān),使用免疫抑制治療(r=-0.219,P=0.042)與疾病復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。

6.疾病復(fù)發(fā)相關(guān)因素的Logistic回歸分析:以成人NMOSD患者首次發(fā)病后1年內(nèi)是否復(fù)發(fā)為因變量,以ANA陽性、AQP4抗體陽性、脊髓病灶長(zhǎng)度、免疫抑制劑使用情況為自變量,建立二元Logistic回歸模型。結(jié)果顯示,ANA陽性、AQP4陽性、脊髓病灶長(zhǎng)度、未使用免疫抑制劑治療為成人NMOSD疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,詳見表5。

表5 NMOSD復(fù)發(fā)相關(guān)因素的Logistic回歸分析

7.NMOSD疾病復(fù)發(fā)的Nomogram預(yù)測(cè)模型建立與驗(yàn)證:基于ANA陽性、AQP4抗體陽性、脊髓病灶長(zhǎng)度、未使用免疫抑制劑治療這4項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,應(yīng)用rms軟件包建立成人NMOSD疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram預(yù)測(cè)模型。各條評(píng)分線左側(cè)端點(diǎn)均對(duì)應(yīng)為0分,右側(cè)端點(diǎn)自ANA指標(biāo)起依次為70、100、90、40分,總分為300分,詳見圖1。采用Bootstrap法(原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000次后)對(duì)Nomogram預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,校準(zhǔn)曲線顯示,該模型的校準(zhǔn)預(yù)測(cè)曲線與理想曲線擬合反映良好,說明該模型預(yù)測(cè)精確度及區(qū)分度均為良好,詳見圖2。為進(jìn)一步評(píng)估Nomogram模型的預(yù)測(cè)效率,繪制ROC曲線。ROC曲線分析顯示,該模型ROC曲線下面積(AUC)為0.795(95%CI:0.697～0.894,P<0.001),提示該預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)能力,詳見圖3。

圖1 NMOSD患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram預(yù)測(cè)模型

圖2 Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型的校準(zhǔn)曲線

圖3 Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型的ROC曲線

討 論

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是一種主要累及青壯年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病,是導(dǎo)致青壯年非創(chuàng)傷性神經(jīng)功能缺損的主要原因[6]。高復(fù)發(fā)性是其重要的臨床特征,并且復(fù)發(fā)多集中在首次發(fā)病后12個(gè)月內(nèi),而且每一次臨床發(fā)作都會(huì)加重患者的神經(jīng)功能損傷程度[7～9]。因此,探討引起NMOSD復(fù)發(fā)的因素具有重要意義。

研究表明,約一半的NMOSD患者同時(shí)存在自身免疫抗體陽性,其中抗核抗體(ANA)較為常見[4]。本研究中,復(fù)發(fā)組患者ANA陽性比例明顯高于非復(fù)發(fā)組(P=0.002),采用相關(guān)性分析提示ANA陽性與疾病復(fù)發(fā)呈正相關(guān)(r=0.339,P=0.001),進(jìn)一步多因素分析結(jié)果提示ANA陽性是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(OR=3.395,P=0.026)。此外,多項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn),合并自身免疫抗體陽性的NMOSD患者復(fù)發(fā)更頻繁[10～12]。

AQP4抗體是NMOSD相對(duì)特異性致病抗體,能特異性結(jié)合星形膠質(zhì)細(xì)胞足突中表達(dá)的AQP4,同時(shí)激活并誘導(dǎo)補(bǔ)體和抗體依賴性細(xì)胞毒性,進(jìn)而導(dǎo)致NMOSD發(fā)病或者復(fù)發(fā)[13,14]。本研究中,復(fù)發(fā)組患者AQP4抗體陽性比例明顯高于非復(fù)發(fā)組(P=0.015),采用相關(guān)性分析提示AQP4抗體陽性與疾病復(fù)發(fā)呈正相關(guān)(r=0.294,P=0.006),進(jìn)一步多因素分析結(jié)果提示AQP4抗體陽性是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(OR=5.723,P=0.035)。湯超等[15]對(duì)58例NMOSD的研究也發(fā)現(xiàn),AQP4 抗體陽性為預(yù)測(cè)NMOSD 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

縱向延伸的脊髓長(zhǎng)節(jié)段病變不僅是NMOSD最具標(biāo)志性的病變,而且也是NMOSD疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[16,17]。本研究中,復(fù)發(fā)組患者脊髓病灶長(zhǎng)度≥6節(jié)段比例明顯高于非復(fù)發(fā)組(P=0.004),采用相關(guān)性分析提示脊髓病灶長(zhǎng)度與疾病復(fù)發(fā)呈正相關(guān)(r=0.308,P=0.004),進(jìn)一步多因素分析結(jié)果提示脊髓病灶長(zhǎng)度是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(OR=4.861,P=0.005)。Jarius等[18]通過對(duì) 175例白色人種患者的回顧性研究,發(fā)現(xiàn)脊髓病灶大于6節(jié)段與NMOSD患者在1年內(nèi)及3年內(nèi)復(fù)發(fā)都相關(guān),也進(jìn)一步說明了脊髓的長(zhǎng)節(jié)段病灶與復(fù)發(fā)存在一定的聯(lián)系。

NMOSD的治療包括急性期治療和緩解期治療。本研究中所有患者在急性期均使用了大劑量激素沖擊或免疫球蛋白治療。序貫治療是緩解期治療的重要組成部分,本研究中有54%的患者使用免疫抑制劑治療。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)組未使用免疫抑制劑人數(shù)明顯高于非復(fù)發(fā)組(P=0.041),采用相關(guān)性分析提示使用免疫抑制劑治療與疾病復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.219,P=0.042),進(jìn)一步多因素分析結(jié)果顯示,未使用免疫抑制劑治療是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(OR=2.527,P=0.043)。另外的研究也證實(shí),使用免疫抑制劑治療可降低NMOSD疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此對(duì)于NMOSD患者應(yīng)盡早給予免疫抑制劑治療,以減少復(fù)發(fā)的可能性。

此外,為了有助于臨床早期篩選復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患者,盡早有針對(duì)性地實(shí)施有效干預(yù),降低NMOSD疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),本研究基于多因素Logistic回歸分析篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建了預(yù)測(cè)首次發(fā)病后1年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram模型,將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形,使預(yù)測(cè)模型的結(jié)果更為直觀,具有可讀性,更方便對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化病情評(píng)估。其次,本研究為評(píng)估該模型的預(yù)測(cè)能力,繪制了校正曲線、ROC曲線進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示該模型校準(zhǔn)預(yù)測(cè)曲線與理想曲線擬合反映良好,ROC曲線下面積為0.795(95%CI:0.697～0.894,P<0.001),以上均提示Nomogram模型對(duì)疾病復(fù)發(fā)具有良好的預(yù)測(cè)效能。

本研究的創(chuàng)新性:①本研究以首次發(fā)病后1年內(nèi)是否復(fù)發(fā)進(jìn)行分組,從一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查、治療方面較為系統(tǒng)地分析了成人NMOSD患者疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素;②基于這些危險(xiǎn)因素建立了首次發(fā)病1年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型,為成人NMOSD患者提供了一個(gè)相對(duì)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)1年內(nèi)是否復(fù)發(fā)的工具,以便早期識(shí)別出復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群,對(duì)臨床實(shí)行個(gè)體化治療具有一定的指導(dǎo)意義。但是,本研究也存在一定的局限性:①因NMOSD發(fā)生率低,本研究收集的樣本量較小;②本研究中患者的總體病程較短,隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),可能會(huì)有更多患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),也可能進(jìn)一步影響本研究的結(jié)果。

綜上所述,ANA陽性、AQP4抗體陽性、長(zhǎng)節(jié)段脊髓病灶、未使用免疫抑制劑治療是成人NMOSD疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,基于上述危險(xiǎn)因素建立的Nomogram模型具有良好的預(yù)測(cè)效能,針對(duì)具有這些復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者及早進(jìn)行序貫治療,有助于減少復(fù)發(fā)的可能性,減少病殘。