張瀘寧 趙超 何夢(mèng)梅 吳桐 郝壯 鄭超 馬濟(jì)遠(yuǎn) 周健

先天性白內(nèi)障是兒童第二位致盲原因,也是兒童可治療盲的首要病因,已成為“視覺(jué)2020”倡議的重點(diǎn)[1]。嬰幼兒白內(nèi)障在手術(shù)后能否獲得良好的視力是眼科醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)之一,單眼先天性白內(nèi)障術(shù)后的視功能恢復(fù)更加困難,但有研究顯示單眼先天性白內(nèi)障在術(shù)后可獲得良好的視力[2]。研究影響先天性白內(nèi)障術(shù)后視力的因素,不僅有助于在術(shù)前對(duì)視力預(yù)后的評(píng)估,以回答患兒家長(zhǎng)的醫(yī)療關(guān)切,更對(duì)術(shù)后視功能恢復(fù)的管理有重要作用。目前,對(duì)單眼先天性白內(nèi)障的術(shù)后視力預(yù)測(cè)的研究很少,但隨著機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,對(duì)數(shù)據(jù)的處理和挖掘更加高效且準(zhǔn)確,為這方面研究創(chuàng)造了條件。

本研究是基于隨機(jī)森林的深度學(xué)習(xí)方法,探討影響單眼先天性白內(nèi)障術(shù)后遠(yuǎn)期視力結(jié)果的因素,進(jìn)而給予臨床醫(yī)生可能的醫(yī)療建議。

資料與方法

一、對(duì)象

2008年1月至2021年12月,連續(xù)在我院眼科住院并接受白內(nèi)障手術(shù)的單眼先天性白內(nèi)障患兒。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷為單眼先天性白內(nèi)障的患兒;(2)基線時(shí)未接受任何眼科手術(shù);(3)入院并接受了白內(nèi)障手術(shù);(4)白內(nèi)障手術(shù)時(shí)年齡 ≤ 6歲;(5)白內(nèi)障摘除手術(shù)后接受一期或二期人工晶狀體(intraocular lens,IOL)植入。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他原因的兒童白內(nèi)障,如藥物性白內(nèi)障、代謝性白內(nèi)障、繼發(fā)性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障等;(2)存在眼部的其他疾病,如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、視神經(jīng)炎癥或青光眼等;(3)嚴(yán)重的眼部發(fā)育疾病,如持續(xù)性胎兒血管系統(tǒng)、先天性青光眼、先天性小角膜等;(4)存在影響視力的系統(tǒng)性遺傳疾病,如Marfan綜合征、Alport綜合征、唐氏綜合征、Hallermann-Streiff綜合征、Lowe綜合征、Stickler綜合征、Norrie疾病、Nance-Horan綜合征等;(5)存在影響視力的代謝性疾病,如糖尿病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、半乳糖血癥、同型胱氨酸尿癥等;(6)存在其他影響視力的眼部異常;(7)住院但未接受白內(nèi)障手術(shù)的患兒;(8)失訪患兒。

白內(nèi)障手術(shù)概括如下:2歲以下單眼先天性白內(nèi)障患兒行白內(nèi)障摘除術(shù)及后囊切開(kāi)、前部玻璃體切除術(shù);對(duì)2歲及以上患兒,行白內(nèi)障摘除術(shù)聯(lián)合一期IOL植入、后囊切開(kāi)及前部玻璃體切除術(shù),或?qū)o(wú)晶狀體眼患兒進(jìn)行二期IOL植入術(shù)。IOL屈光度采用SRK(R)/T公式計(jì)算,結(jié)合患兒的年齡及眼球發(fā)育狀態(tài),預(yù)測(cè)屈光度為輕、中度的遠(yuǎn)視狀態(tài)。所有手術(shù)均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生完成。

視功能恢復(fù)訓(xùn)練方案如下:未植入IOL的患兒,優(yōu)先選擇角膜接觸鏡,角膜接觸鏡無(wú)法耐受者可以考慮框架眼鏡矯正,并適時(shí)進(jìn)行二期IOL植入;已植入IOL的患兒選擇框架眼鏡矯正。白內(nèi)障術(shù)后的弱視訓(xùn)練盡早進(jìn)行,對(duì)健眼進(jìn)行遮蓋并配合精細(xì)作業(yè)訓(xùn)練。

本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則,本研究的研究計(jì)劃書(shū)及其他相關(guān)文件均經(jīng)西京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) (KY20212051-C-1)。

二、方法

研究方法:回顧性隊(duì)列研究?；€和術(shù)中資料(包括手術(shù)摘除時(shí)間、性別、眼別、早產(chǎn)、術(shù)前斜視、術(shù)前眼球震顫、IOL植入位置和方式等)從電子住院病歷中提取。術(shù)后分別于術(shù)后第1～3天、2周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月隨訪,此后每間隔約半年進(jìn)行一次隨訪。通過(guò)門診隨訪記錄獲得隨訪資料。

視力、最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè),并轉(zhuǎn)換為最小分辨角的對(duì)數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution,logMAR)記錄,對(duì)于不能配合主觀視力檢查的患兒使用嬰幼兒優(yōu)先注視檢測(cè)卡片進(jìn)行客觀視力定量測(cè)量;用非接觸式眼壓計(jì)測(cè)量眼壓;用視網(wǎng)膜檢影鏡法和自動(dòng)驗(yàn)光儀驗(yàn)光法測(cè)量屈光度,并轉(zhuǎn)換為等效球徑記錄。采用遮蓋試驗(yàn)或Hirschberg試驗(yàn)檢查診斷斜視;根據(jù)臨床特征診斷眼球震顫;裂隙燈檢查,記錄角膜、晶狀體、瞳孔情況;眼底檢查,記錄杯盤比、視網(wǎng)膜血管情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用隨機(jī)森林分析末次隨訪時(shí)BCVA的影響因素,將末次隨訪時(shí)的BCVA(logMAR)視為因變量,對(duì)因變量與自變量的關(guān)系分析采用以下兩種方式進(jìn)行擬合:模型一是將因變量視為連續(xù)性變量進(jìn)行隨機(jī)森林回歸;模型二是將因變量視為多分類變量進(jìn)行隨機(jī)森林分類,參考WHO 對(duì)視力損傷的定義,將末次隨訪的BCVA分為視力預(yù)后較好組(BCVA<0.3 logMAR)和視力預(yù)后較差組(BCVA≥0.3 log MAR),即將因變量視為二分類變量進(jìn)行隨機(jī)森林分類。

設(shè)置隨機(jī)數(shù)種子為123,隨機(jī)森林回歸每個(gè)節(jié)點(diǎn)可供選擇的變量數(shù)目為所有可選擇的變量數(shù)目的1/3,隨機(jī)森林分類每個(gè)節(jié)點(diǎn)可供選擇的變量數(shù)目為所有可選擇的變量數(shù)目的平方根,所有模型均生成2000顆決策樹(shù)使模型穩(wěn)定,根據(jù)隨機(jī)森林模型確定各自變量的重要程度,選取平均準(zhǔn)確度下降(mean decrease accuracy,MDA)和平均基尼下降(mean decrease gini,MDG)前五位的變量為重要性較高的變量。重要性較高的變量與分類模型間用受試者工作特征曲線下面積(area under receiving operator characteristic,AUROC)、準(zhǔn)確率(accuracy)、kappa系數(shù)評(píng)估模型間的區(qū)分能力,回歸模型和分類模型間以校準(zhǔn)曲線判斷其校準(zhǔn)度。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用R 4.0.4軟件進(jìn)行(http://www.R-project.org/)。

結(jié) 果

一、患者一般情況

本研究共納入患兒28例(28只眼),其中男、女各14例?；純航邮馨變?nèi)障手術(shù)的年齡中位年齡19.0(4.8,39.3)月齡,IOL植入的中位年齡35.5(30.0,44.0)月齡,其中白內(nèi)障摘除聯(lián)合一期IOL植入中位年齡36.0(23.0,47.0)月齡;單純白內(nèi)障摘除中位年齡5.0(3.5,15.0)月齡;二期IOL植入中位年齡35.0(33.0,42.0)月齡。2(7.1%)例有早產(chǎn)史,眼球震顫1只眼(3.6%),斜視10只眼(35.7%);一期IOL植入13只眼(46.4%);二期IOL植入15只眼(53.6%);IOL囊袋內(nèi)植入26只眼(92.9%)、睫狀溝內(nèi)植入2只眼(7.1%)。末次隨訪情況為:中位隨訪時(shí)間58.5(36.0,77.0)月、中位BCVA1.1(0.5,2.0)logMAR、杯盤比值0.3±0.1、眼壓(15.7±3.4)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、屈光不正(0.3±4.7)D,眼球震顫1(3.6%)眼以及斜視19 (67.9%)。見(jiàn)表1。

二、在不同模型中變量重要性分析結(jié)果

2 000顆決策樹(shù)時(shí),隨機(jī)森林回歸模型一的殘差平方的均值為0.0647,根據(jù)模型所得均方誤差的增加(其趨勢(shì)與MDA一致),重要性排名前五位的變量為:末次隨訪時(shí)存在斜視、IOL植入年齡、白內(nèi)障摘除年齡、末次隨訪時(shí)的屈光不正度數(shù)以及術(shù)前存在斜視;根據(jù)節(jié)點(diǎn)純度的增加(其趨勢(shì)與MDG一致)重要性排名前五位的變量為:白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡、末次隨訪時(shí)存在斜視、末次隨訪時(shí)的屈光不正度數(shù)以及隨訪時(shí)長(zhǎng)。

隨機(jī)森林分類模型二的袋外誤差率為21.4%,根據(jù)模型所得MDA,重要性排名前五位的變量為:術(shù)前存在斜視、隨訪時(shí)長(zhǎng)、術(shù)前存在眼球震顫、末次隨訪存在眼球震顫以及杯盤比值;根據(jù)MDG值,重要性排名前五位的變量為IOL植入年齡 、隨訪時(shí)長(zhǎng)、白內(nèi)障摘除年齡、末次隨訪時(shí)的屈光不正度數(shù)以及末次隨訪時(shí)眼壓。

綜合兩個(gè)模型所得到的重要性因素分析結(jié)果,篩選出現(xiàn)頻次最多的三個(gè)因素,并結(jié)合臨床觀察,我們確定影響單眼先天性白內(nèi)障術(shù)后遠(yuǎn)期視力預(yù)后的較為重要的因素是:白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡和末次隨訪時(shí)存在斜視。見(jiàn)表2。

表2 模型變量重要性分析

三、模型區(qū)分度和校準(zhǔn)度結(jié)果

模型二的AUROC為1、準(zhǔn)確率為1(95%CI 0.8766-1)、kappa值為1,說(shuō)明模型對(duì)目前數(shù)據(jù)擁有極高的分類準(zhǔn)確性和良好的區(qū)分度。由校準(zhǔn)曲線可以看出隨機(jī)森林回歸的模型一校準(zhǔn)度優(yōu)于隨機(jī)森林分類的模型二。見(jiàn)圖1。

圖1 模型校準(zhǔn)曲線直線為標(biāo)準(zhǔn)曲線,帶端點(diǎn)直線為模型一的校準(zhǔn)曲線,虛線為模型二的校準(zhǔn)曲線。

四、模型偏依賴分析結(jié)果

偏依賴圖是一種對(duì)給定的一個(gè)輸入變量相對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)果的效果進(jìn)行可視化的工具。從模型變量重要性分析結(jié)果篩選出的三個(gè)因素,即白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡和末次隨訪時(shí)存在斜視,在這兩個(gè)模型中分別與末次隨訪BCVA <0.3 Log MAR的偏依賴關(guān)系趨勢(shì)大致一致。見(jiàn)圖2。

圖2 偏依賴關(guān)系圖模型一和二手術(shù)摘除年齡和最佳矯正視力的偏依賴關(guān)系圖 (A, D),模型一和二人工晶狀體植入年齡和最佳矯正視力的的偏依賴關(guān)系圖 (B, E),模型一和二末次隨訪時(shí)的斜視和最佳矯正視力的偏依賴關(guān)系圖 (C, F) 。

在趨勢(shì)相同的條件下,我們以校準(zhǔn)度較好的模型一來(lái)說(shuō)明這三個(gè)變量與長(zhǎng)期視力結(jié)果的偏依賴關(guān)系。在模型一中,白內(nèi)障摘除年齡與末次隨訪時(shí)BCVA的偏依賴關(guān)系顯示:在5月齡前二者出現(xiàn)負(fù)相關(guān),即5月齡前手術(shù)越早,遠(yuǎn)期視力預(yù)后越好;5～11月齡呈正相關(guān),即5～11月手術(shù)越晚,遠(yuǎn)期視力越好;11～20月齡呈負(fù)相關(guān),即11～20月齡前手術(shù)越早,遠(yuǎn)期視力預(yù)后越好;20～32月齡呈正相關(guān),即20～32月齡手術(shù)越晚,遠(yuǎn)期視力越好;32月齡后偏依賴關(guān)系呈現(xiàn)上下波動(dòng),此時(shí)的偏依賴關(guān)系說(shuō)明白內(nèi)障摘除年齡對(duì)視力結(jié)果影響不大(圖2A)。IOL植入年齡與末次隨訪時(shí)BCVA的偏依賴關(guān)系顯示:二者在26月齡前呈負(fù)相關(guān),即26月齡前IOL植入越早,遠(yuǎn)期視力預(yù)后越好;在26～57月齡呈正相關(guān),即26～57月齡IOL植入越晚,遠(yuǎn)期視力預(yù)后越好;大于57月齡后無(wú)變化,此時(shí)的偏依賴關(guān)系說(shuō)明IOL植入年齡對(duì)視力結(jié)果影響不大(圖2B)。末次隨訪時(shí)斜視與BCVA的偏依賴關(guān)系顯示二者呈負(fù)相關(guān)(圖2C),即末次隨訪時(shí)不存在斜視,遠(yuǎn)期視力預(yù)后越好。

討 論

隨機(jī)森林是一種基于分類和回歸樹(shù)(CART)的集成方法,即使有很大部分的數(shù)據(jù)遺失,仍可以維持高準(zhǔn)確度,已被證明對(duì)生物學(xué)研究中的各種預(yù)測(cè)問(wèn)題非常有效[3],而且具有優(yōu)于其他分類和回歸方法的性能[4]。雖然隨機(jī)森林的流行源于其預(yù)測(cè)性能,但它同樣重要的特性是提供了一種完全非參數(shù)變量重要性的度量方法[5]。

本研究基于隨機(jī)森林對(duì)單眼先天性白內(nèi)障患兒的手術(shù)后遠(yuǎn)期視力預(yù)后的影響因素進(jìn)行探索,篩選出三個(gè)相對(duì)重要的影響因素,即白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡和末次隨訪時(shí)存在斜視。用兩個(gè)模型分別對(duì)篩選出的這三個(gè)影響因素進(jìn)行偏依賴關(guān)系分析,從單眼白內(nèi)障摘除年齡與術(shù)后BCVA的偏依賴關(guān)系分析結(jié)果可以看出5月齡內(nèi)行白內(nèi)障摘除手術(shù)的患兒視力恢復(fù)良好,在5～11月齡行白內(nèi)障摘除手術(shù)的視力預(yù)后也可取得較好的結(jié)果,而11月齡后白內(nèi)障摘除手術(shù)對(duì)視力的影響結(jié)果不夠穩(wěn)定。白內(nèi)障摘除術(shù)是目前先天性白內(nèi)障的有效治療方法,也是逆轉(zhuǎn)繼發(fā)性弱視的關(guān)鍵[6]。有研究者認(rèn)為先天性白內(nèi)障患兒可以在早期接受白內(nèi)障摘除手術(shù)[7],而且由于較高的眼間競(jìng)爭(zhēng),單眼先天性白內(nèi)障通常比雙眼先天性白內(nèi)障的視力預(yù)后差[8,9]。Birch等研究認(rèn)為,在6周齡前行單側(cè)白內(nèi)障手術(shù)的兒童能獲得最佳視功能的恢復(fù)和發(fā)育[10],Negalur的回顧性的研究發(fā)現(xiàn)在6月齡前行單側(cè)白內(nèi)障摘除的患兒中,有22.2%的眼達(dá)到BCVA<0.6 logMAR或更好[11],這與我們的研究結(jié)果一致。

從IOL植入年齡與術(shù)后BCVA的偏依賴關(guān)系分析結(jié)果可以看出,在60月齡后植入IOL對(duì)視力恢復(fù)影響不大,20月齡內(nèi)植入IOL視力的恢復(fù)與IOL植入年齡呈負(fù)相關(guān),20～60月齡內(nèi)植入IOL的視力恢復(fù)與IOL植入年齡呈正相關(guān),這個(gè)結(jié)果可能是因?yàn)?0月齡后的IOL多為一期植入(76.9%),20月齡之前基本為二期植入(80.0%),提示對(duì)接近2歲的患兒,一期植入IOL對(duì)單眼先天性白內(nèi)障術(shù)后視力提升可能更好。在以往的研究中,一項(xiàng)對(duì)于2歲以下先天性白內(nèi)障患者一期植入IOL的Meta分析顯示一期植入IOL獲得了更好的視覺(jué)效果[12]。一項(xiàng)對(duì)93例單眼先天性白內(nèi)障的回顧性研究表明一期植入IOL有良好的視功能效果[13]。然而,一項(xiàng)對(duì)114例單眼先天性白內(nèi)障的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究卻發(fā)現(xiàn)在白內(nèi)障摘除時(shí)植入IOL與術(shù)后戴眼鏡矯正視力預(yù)后結(jié)果并沒(méi)有差異[14,15],對(duì)26例單眼先天性白內(nèi)障的回顧性研究發(fā)現(xiàn)7月齡前接受白內(nèi)障摘除,一期與二期植入IOL在5年的視力結(jié)果上沒(méi)有顯著差異[16]。基于我們的研究,我們更推薦對(duì)單眼先天性白內(nèi)障患兒在眼球發(fā)育允許,患兒年齡適當(dāng)?shù)臈l件下行白內(nèi)障摘除聯(lián)合一期IOL植入。

我們的研究表明白內(nèi)障摘除后存在斜視是視力恢復(fù)最不利的因素,這與以往的研究結(jié)果一致[17],多項(xiàng)研究表明單眼先天性白內(nèi)障摘除術(shù)后患兒有較高的斜視發(fā)病率[18-21],在出生后6周內(nèi)進(jìn)行的白內(nèi)障摘除手術(shù)能減少斜視手術(shù)[22]。白內(nèi)障術(shù)后對(duì)患兒的長(zhǎng)期管理以及對(duì)于斜視問(wèn)題的及時(shí)處理對(duì)單眼白內(nèi)障術(shù)后視力的恢復(fù)尤為關(guān)鍵。

綜上所述,單眼先天性白內(nèi)障術(shù)后影響遠(yuǎn)期視力預(yù)后的因素是白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡以及末次隨訪時(shí)存在斜視。在5月齡前行白內(nèi)障摘除手術(shù)、20月齡后手術(shù)盡量選擇一期IOL植入以及術(shù)后斜視的存在對(duì)影響患兒術(shù)后視力的恢復(fù)較為關(guān)鍵。

但是,由于本研究的樣本量較少,即使隨機(jī)森林顯示出優(yōu)秀的預(yù)測(cè)性能,仍需要驗(yàn)證隊(duì)列驗(yàn)證該擬合的合理性。因此,下一步我們將隨著樣本量的不斷擴(kuò)大對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行更好地?cái)M合,以做到更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)。