郭宓 邊紅霞 邊夢(mèng)婷 劉瑞英 李志光 馬果敏 姚炎焱

糖尿病性黃斑水腫((diabetic macular edema,DME)為臨床常見(jiàn)疾病之一。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,主要是由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞,通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和增加血管通透性,形成新生血管[1]。而新生血管的生成極易破壞血-視網(wǎng)膜屏障,引起視網(wǎng)膜水腫,隨著病情的進(jìn)一步發(fā)展可表現(xiàn)出現(xiàn)患眼視力下降,嚴(yán)重者可失明。據(jù)相關(guān)研究[2]報(bào)道,于玻璃體腔注射Conbercept有利于改善患眼視力。但對(duì)于不同相干光層析血管成像術(shù)(optical coherence tomography,OCT)分型DME患者實(shí)施該藥物治療也是否能起到顯著療效尚無(wú)定論。據(jù)此,本研究選取95例(95只眼)DME患者作為研究對(duì)象,旨在探討探討康柏西普治療不同OCT分型DME對(duì)視網(wǎng)膜橢圓體帶的影響。

資料與方法

一、臨床資料

前瞻性病例對(duì)照研究。選取2021年06月至2022年12月診治的95例(95只眼)DME患者作為研究對(duì)象,根據(jù)相關(guān)眼底檢查及OCT分型分為A組:彌漫水腫型(diffuse retinal thickening,DRT)(n=30)、B組:囊樣水腫型(cystoid macular edema,CME)(n=33)及C組:漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment,SRD)(n=32)。DRT:中心凹形態(tài)消失,神經(jīng)上皮層增厚,并層間有少量積液。CME:黃斑中心凹囊泡樣改變,神經(jīng)纖維層間見(jiàn)液性腔隙。SRD:神經(jīng)上皮脫離或色素上皮脫離。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)平均黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)≥250 μm;(2)血糖指標(biāo)經(jīng)內(nèi)分泌科規(guī)律治療>6個(gè)月,空腹血糖<8.0 mol/L,糖化血紅蛋白<8.6%,血壓控制在150/90 mmHg,眼壓<21 mmHg;(3)接受本次藥物治療前6個(gè)月未行眼部手術(shù)、抗VEGF藥物治療;(4)血糖、血壓水平控制良好。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在影響視力等眼部疾病;(2)伴有視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等;(3)存在眼內(nèi)注藥禁忌癥及無(wú)法耐受手術(shù)者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。3組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較

二、方法

1.治療方法:3組均予玻璃體腔注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012)治療,即在消毒、鋪巾,采用愛(ài)爾卡因眼液表面麻醉術(shù)眼3次后,使用開(kāi)瞼器開(kāi)瞼,消毒結(jié)膜囊,于顳上角膜緣后3.5～4.0 mm 處經(jīng)睫狀體平坦部垂直刺穿鞏膜進(jìn)入玻璃體內(nèi),緩慢注入康柏西普0.05 ml,注入完畢后緩慢出針,采用棉簽壓迫進(jìn)針口2 min,密切觀察患者是否存在眼脹難忍、光感消失等表現(xiàn),若是存在需立即行前房穿刺,放出0.1 ml房水,以此降低眼壓。同時(shí)在注藥后指導(dǎo)患者使用抗生素眼液滴眼3～5 d。

2.OCT檢查方法:采用TOPCON 3D OCT-2000 型照相系統(tǒng)。(1)CRT測(cè)量:以黃斑中心凹為中心,測(cè)量患眼視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層內(nèi)界膜至色素上皮層強(qiáng)反光帶內(nèi)側(cè)的距離,并以此作為CRT,掃描長(zhǎng)度標(biāo)準(zhǔn)為6 mm,根據(jù)患者眼部黃斑水腫范圍大小調(diào)整掃描長(zhǎng)度,掃描深度為4 mm,掃描分辨率為5 μm,測(cè)量3次,取平均值為最終結(jié)果。(2)視網(wǎng)膜光感受器層完整性測(cè)量:采用黃斑區(qū)模式覆蓋黃斑區(qū)6 mm×6 mm模式,使用檢測(cè)卡尺測(cè)量經(jīng)中心水平線上中心500 μm范圍內(nèi)的橢圓體帶反射光帶。橢圓帶定義:為光感受器視錐細(xì)胞內(nèi)節(jié),是視網(wǎng)膜的重要結(jié)構(gòu),OCT表現(xiàn)為視網(wǎng)膜外第一條高反光帶。其作用在于反映光感受器的健康狀態(tài),當(dāng)橢圓體帶缺失表示視網(wǎng)膜存在病變。將黃斑區(qū)橢圓體帶完整性分為存在和缺失兩種類型,以(+)表示反射光帶完整無(wú)缺,以(-)表示反射光帶完全或部分缺失[3]。

3.最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)檢查:采用ETDRS視力表,統(tǒng)計(jì)分析時(shí)轉(zhuǎn)換成最小分辨角對(duì)數(shù)(logarithm of minimum angle of resolution,logMAR)BCVA。

三、觀察指標(biāo)

1.對(duì)比3組治療前、治療后3、6、12個(gè)月的logMAR BCVA、CRT。

2.觀察3組治療前、治療后3、6、12個(gè)月不同視力分段中橢圓體帶完整性情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

結(jié) 果

一、 3組logMAR BCVA比較

單因素方差分析顯示,治療前,3組logMAR BCVA比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后3、6、12個(gè)月,3組logMAR BCVA比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);兩兩比較顯示,治療后3、6、12個(gè)月,A組的logMAR BCVA低于B組和C組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組logMAR BCVA比較

基于OCT分型的3種典型DME:圖1 A:彌漫水腫型(DRT);B:囊樣水腫型(CME);C:漿液性視網(wǎng)膜脫離(SRD)。

圖1 基于OCT分型的三種典型DME

二、 3組CRT比較

單因素方差分析顯示,治療前和治療后3、6、12個(gè)月,3組CRT比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05);兩兩比較顯示,治療后3、6、12個(gè)月,A組的CRT低于B組與C組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組CRT比較

三、不同視力分段中橢圓體帶完整性情況 視力分段交叉比較結(jié)果顯示,A組治療后3、6、12個(gè)月不同logMAR BCVA分段患眼橢圓體帶完整性,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);B組和C組治療后6、12個(gè)月不同logMAR BCVA分段患眼橢圓體帶完整性比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4～6。

表4 A組不同視力分段中橢圓體帶完整性情況比較

表5 B組不同視力分段中橢圓體帶完整性情況比較

表6 C組不同視力分段中橢圓體帶完整性情況比較

討 論

經(jīng)流行病學(xué)[3]調(diào)查發(fā)現(xiàn),DME發(fā)病率在臨床上呈逐年上升趨勢(shì)。有數(shù)據(jù)[4]顯示,我國(guó)DME發(fā)病率高達(dá)35.60%,且多見(jiàn)于20～74歲年齡段人群。隨著病情進(jìn)展,可導(dǎo)致糖尿病患者視力減退,甚至致盲。究其原因分析可能與VEGF介導(dǎo)所致細(xì)胞凋亡、血-視網(wǎng)膜屏障破壞有關(guān),而黃斑水腫為反映血-視網(wǎng)膜屏障破壞的一種病理反應(yīng),可表現(xiàn)出視網(wǎng)膜外叢狀層與內(nèi)核層液體積聚、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚,且隨著以上病理改變的進(jìn)一步發(fā)展影響患者視力[5]。

依照OCT分型可將DME分為彌漫性水腫、囊樣黃斑水腫及漿液性視網(wǎng)膜脫離3種類型。有研究[6]表示,彌漫性水腫為DME的早期階段,無(wú)囊樣改變、視網(wǎng)膜下液體積聚等病理變化;囊樣黃斑水腫則是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,譬如Muller細(xì)胞液化壞死引起囊樣改變所致,不僅會(huì)受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子影響,并且還會(huì)在前列腺及炎性細(xì)胞因子的作用下進(jìn)一步惡化。而對(duì)于漿液性視網(wǎng)膜脫離發(fā)病機(jī)制,目前臨床上尚未明確。有學(xué)者[7]表示可能是在持續(xù)炎癥、缺血缺氧的影響下導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層結(jié)構(gòu)變形,通過(guò)使視網(wǎng)膜色素屏障功能紊亂,引起視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管液化,以及蛋白滲出視網(wǎng)膜。

目前臨床上針對(duì)DME,建議采用康柏西普治療,可能是考慮導(dǎo)致DME的發(fā)生與VEGF破壞血-視網(wǎng)膜屏障有關(guān)[8]。而康柏西普屬抗VEGF融合蛋白,針對(duì)其作用機(jī)制分析發(fā)現(xiàn),可能是通過(guò)作用于靶點(diǎn)VEGF-A、VEGF-B、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子,抑制VEGF受體激活及阻止VEGF與受體結(jié)合,拮抗內(nèi)皮細(xì)胞增生及血管新生;而這些病理變化的改變有利于降低血管通透性和改善血-視網(wǎng)膜屏障功能[9]。本研究正是基康柏西普產(chǎn)生的拮抗作用,對(duì)不同OCT分型DME患者均采取該藥物治療,結(jié)果顯示,3組患者治療后3、6及12個(gè)月的logMAR BCVA、CRT與治療前相比,得到明顯改善,說(shuō)明康柏西普治療能通過(guò)抑制新生血管,調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障通透性,改善患眼視力及減輕黃斑區(qū)水腫[10,11]。

基于上述對(duì)患眼視力的改善,本文發(fā)現(xiàn),患眼橢圓體帶連續(xù)性也隨之改變[12]。其中,橢圓體帶在視網(wǎng)膜內(nèi)視覺(jué)的傳遞通路中具有重要作用。在正常情況下,黃斑中心凹處的每1個(gè)光感受器細(xì)胞均與1個(gè)雙極細(xì)胞相連,而1個(gè)雙極細(xì)胞又與1個(gè)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞相連接,這種獨(dú)有的單線連接能在一定程度上提高黃斑中心凹的視敏度[13-15]。但當(dāng)這種連接方式中斷,則會(huì)對(duì)視覺(jué)功能造成不利影響。在連海燕等[16]研究結(jié)果中可見(jiàn),連續(xù)性中斷不完整的橢圓體帶患眼的logMAR BCVA較連續(xù)完整的橢圓體帶患眼差。提示視力與橢圓體帶的完整性具有一定關(guān)聯(lián)。本文為了進(jìn)一步論證兩者之間的關(guān)系,將其納入視力分段交叉比較模型中分析,結(jié)果顯示,A組治療后3、6、12個(gè)月不同logMAR BCVA分段患眼橢圓體帶完整性比較存在顯著差異;B組和C組治療后6、12個(gè)月不同logMAR BCVA分段患眼橢圓體帶完整性比較也具有顯著差異。說(shuō)明logMAR BCVA會(huì)隨著患眼橢圓體帶完整性改變而改變,同時(shí)也提示橢圓體帶完整性的觀察,可作為評(píng)估DME患者BCVA受損的重要指標(biāo)[17]。但在患眼橢圓體帶完整性組間比較中,發(fā)現(xiàn)A組改善效果更為明顯。究其原因分析發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展不同具有直接關(guān)系,上述已說(shuō)到A組的彌漫性水腫屬DME早期階段。在發(fā)病早期階段接受康柏西普治療,改善程度相比其他兩種類型的病變更為明顯,加之康柏西普是經(jīng)玻璃體腔注射,通過(guò)直接作用于病變部分,發(fā)揮更為顯著的治療效果,故在logMAR BCVA、CRT指標(biāo)比較中,無(wú)論是治療后3、6、12個(gè)月,A組療效最佳。與任韓等[18]學(xué)者研究結(jié)果基本一致。

綜上所述,康柏西普玻璃體腔注射用于糖尿病性黃斑水腫患者中具有明顯療效,有利于改善患者的視力和降低CRT,其中DRT患者改善效果最佳。此外,基線時(shí)患者橢圓體帶中斷則提示著治療后12個(gè)月視力預(yù)后更差。基于不同OCT分型DME的病理過(guò)程可能有多因素參與構(gòu)成,治療過(guò)程中橢圓體帶的連續(xù)性改變對(duì)康柏西普治療的應(yīng)答反應(yīng)具有一定的預(yù)測(cè)作用。