李翠萍 鄭虔 潘玉 魏立榮 孔祥芬 李建國(guó)

家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitreoretinopathy,FEVR)是一種少見(jiàn)的遺傳性可致盲性視網(wǎng)膜血管疾病,1969年由Criswick和Schepens首次提出并予以命名[1]。此病多為常染色體顯性遺傳,亦有X性連鎖遺傳或常染色體隱性遺傳方式發(fā)病的報(bào)道[2,3],眼底特征性表現(xiàn)為周邊視網(wǎng)膜無(wú)灌注和新生血管生成,常雙眼同時(shí)發(fā)病。以往關(guān)于FEVR的臨床報(bào)道多為青少年兒童或成年患者,新生兒時(shí)期FEVR的發(fā)病情況和治療效果報(bào)道較少。本研究對(duì)我院近幾年足月新生兒FEVR進(jìn)行統(tǒng)計(jì),觀察足月新生兒FEVR的發(fā)病特點(diǎn)及治療效果。

資料與方法

回顧性非隨機(jī)臨床研究。選取2017年4月至2019年8月在淄博市婦幼保健院出生的足月新生兒,告知孩子父母新生兒眼病篩查的必要性及檢查風(fēng)險(xiǎn),由孩子父母自愿決定是否檢查,同意檢查者簽寫(xiě)知情同意書(shū)。選取出生孕周大于37周,出生體重大于2 500 g,無(wú)吸氧史者共15 497例納入本研究,其中男8 041例,女7 456例。

新生兒眼底篩查均于生后72 h內(nèi)進(jìn)行,生后轉(zhuǎn)入新生兒監(jiān)護(hù)室者于生后1個(gè)月之內(nèi)檢查。檢查前1小時(shí)禁食水,使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液點(diǎn)雙眼,每10 min1次,點(diǎn)3次,充分散大瞳孔;鹽酸丙美卡因滴眼液行結(jié)膜囊表面麻醉,嬰兒開(kāi)瞼器開(kāi)瞼,角膜表面涂氧氟沙星眼用凝膠,使用Retcam3檢查,先右眼后左眼,分別采集后極部及周邊部各個(gè)象限的眼底圖片,觀察并記錄視網(wǎng)膜周邊是否存在無(wú)血管區(qū),血管區(qū)與無(wú)血管區(qū)之間是否有類(lèi)似早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)的分界線、嵴樣改變及動(dòng)靜脈吻合情況,無(wú)血管區(qū)的范圍大小,是否伴有纖維增殖牽拉、出血和后極部血管迂曲擴(kuò)張等。檢查過(guò)程中注意動(dòng)作輕柔,避免壓迫眼球。檢查結(jié)束后妥布霉素滴眼液滴眼,每日4次,連續(xù)3 d。

FEVR病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)眼底表現(xiàn):至少一眼存在周邊視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū),血管末端分支增多、分布密集呈垂柳樣,與無(wú)血管區(qū)交界處可有新生血管生成,視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下滲出,纖維血管增生,重者可引起滲出性、牽拉性甚至孔源性視網(wǎng)膜脫離。(2)有或無(wú)基因檢測(cè)或眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)確診為FEVR。(3)有或無(wú)FEVR家族史。

記錄FEVR分期,分期標(biāo)準(zhǔn)參照Pendergast, Trese分期法[4]。第1期:周邊部視網(wǎng)膜存在無(wú)血管區(qū),但未出現(xiàn)新生血管。第2期:周邊部視網(wǎng)膜有無(wú)血管區(qū),同時(shí)存在新生血管。第3期:未累及黃斑部的次全視網(wǎng)膜脫離。第4期:累及黃斑部的次全視網(wǎng)膜脫離。第5期:全視網(wǎng)膜脫離,開(kāi)漏斗型或閉漏斗型。

本研究中FEVR1期病變和小于連續(xù)6個(gè)或累計(jì)8個(gè)鐘點(diǎn)的2期病變,間隔1周復(fù)查,若病情穩(wěn)定則暫不予治療,根據(jù)眼底病情輕重每隔1周、2周或1個(gè)月觀察隨訪,若病情加重則實(shí)行全麻下視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療。對(duì)于連續(xù)6個(gè)或累計(jì)8個(gè)鐘點(diǎn)的2期病變和3期病變,2 d內(nèi)進(jìn)行全麻下視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療。接受治療患兒若新生血管旺盛可于視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)前1周行玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗(ranibizumab)注藥術(shù)。4期、5期病變轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行玻璃體切除手術(shù)治療。所有患兒均隨訪1年以上。

玻璃體腔注射雷珠單抗:全身麻醉后,聚維酮碘消毒眼瞼皮膚,鋪無(wú)菌巾,聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊消毒,40 s后再用生理鹽水沖洗,開(kāi)瞼器撐開(kāi)眼瞼,抽取10 g/L雷珠單抗0.025 ml,用30G針頭于顳上方角膜緣后1.5 mm處睫狀體平坦部進(jìn)針注入玻璃體內(nèi),術(shù)后涂妥布霉素地塞米松眼膏后包眼。

視網(wǎng)膜病激光光凝術(shù):術(shù)前1 h使用復(fù)方托吡卡胺充分散瞳,全身麻醉后,采用氬激光機(jī)經(jīng)雙目間接檢眼鏡輸出系統(tǒng),光斑300～400 μm,能量120～180 mW,使用近融合光斑,即每2個(gè)光斑之間相隔半個(gè)光斑距離,周邊部視網(wǎng)膜通過(guò)頂壓鞏膜后進(jìn)行激光光凝。治療后局部使用糖皮質(zhì)激素、抗生素和散瞳滴眼液點(diǎn)眼。

結(jié) 果

在15 497例足月新生兒中,共發(fā)現(xiàn)FEVR 89例(165只眼),發(fā)生率為0.57%。男性58例(106只眼),女性31例(59只眼),雙眼發(fā)病76例(發(fā)病率85.4%),單眼發(fā)病13例(14.6%),1期38例(59只眼),2期57例(106只眼),出生1個(gè)月內(nèi)足月新生兒中未發(fā)現(xiàn)FEVR 3～5期患兒。出生后72 h內(nèi)檢查86例,3例出生后轉(zhuǎn)入新生兒科,均在1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行首次眼病篩查。輕度病變多累及顳側(cè),或伴隨其他部位小于一個(gè)鐘點(diǎn)的散在病變,重者可及全周視網(wǎng)膜。FEVR 1期眼底主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜周邊無(wú)血管區(qū),靠近分界線處血管分支增多,可伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張和動(dòng)靜脈短路,無(wú)明顯新生血管和視網(wǎng)膜增殖(見(jiàn)圖1)。FEVR 2期視網(wǎng)膜周邊部血管呈毛刷狀分布,與無(wú)血管區(qū)交界處可見(jiàn)明顯新生血管分布,部分患兒可伴隨新生血管處出血,視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜黃白色滲出(見(jiàn)圖2)。

圖1 FEVR患兒1期眼底圖像 圖2 FEVR患兒2期眼底圖像 圖3 FEVR患兒眼底后極部圖像 圖4A,B FEVR1期伴有玻璃體積血眼底圖像 圖4C,D FEVR 1期伴有玻璃體積血激光治療1個(gè)月眼底圖像 圖5A,B FEVR 2期伴有玻璃體積血眼底圖像 圖5C,D FEVR 2期伴有玻璃體積血激光治療1個(gè)月眼底圖像 圖6A,B FEVR 4期 圖6C FEVR 3期

所有FEVR患兒中,有1例伴有后極部視網(wǎng)膜血管僵直,分支增多,另1例后極部血管迂曲擴(kuò)張,此2例均伴有周邊部接近360度范圍內(nèi)FEVR 2期病變(見(jiàn)圖3)。共有2例患兒伴有玻璃體積血,1例為FEVR 1期(見(jiàn)圖4),另1例為FEVR 2期(見(jiàn)圖5)。89例中5例有明確的家族遺傳史,2例為雙胞胎,均為雙眼FEVR 2期,還有2例[(1例(1只眼)FEVR 1期,1只眼FEVR 2期;另1例單眼FEVR 2期)]父母均行FFA檢查確診父母中有1人為FEVR,另外1例為后極部血管迂曲擴(kuò)張F(tuán)EVR 2期患兒(圖3B),該患兒其姐出生后未行眼底檢查,3歲因斜視就診,FFA檢查確診FEVR,右眼眼底為 FEVR 4期,左眼眼底 FEVR 3期(圖6)。本資料中,共有22例FEVR患兒進(jìn)行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療,包括2例伴玻璃體積血和2例視網(wǎng)膜后極部血管改變患兒,除1例伴有玻璃體積血患兒為FEVR 1期,其余均為FEVR 2期。FEVR1期患兒首次檢查于出生后72 h內(nèi),無(wú)明顯新生血管,考慮玻璃體積血為順產(chǎn)時(shí)產(chǎn)道擠壓引起,觀察幾周后發(fā)現(xiàn)伴有纖維機(jī)化組織牽拉網(wǎng)膜,因而行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)。所有視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療患兒均為首次Retcam3檢查后1周復(fù)查病情加重患兒,其中2例新生血管旺盛,激光光凝術(shù)前1周行抗VEGF(vascular endothelial growth fathor,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)藥物雷珠單抗玻璃體腔注射,激光光凝術(shù)后每隔1周復(fù)查眼底,1個(gè)月后病情穩(wěn)定者酌情延長(zhǎng)復(fù)查時(shí)間。所有術(shù)后患兒隨訪發(fā)現(xiàn)病情均較穩(wěn)定,未出現(xiàn)FEVR進(jìn)展及其他并發(fā)癥。2例伴有玻璃體積血患兒術(shù)后積血逐漸吸收,FEVR 1期伴有玻璃體積血患兒行視網(wǎng)膜激光光凝后隨訪仍伴有視網(wǎng)膜牽拉,轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院行玻璃體切除術(shù)治療。

討 論

FEVR是一種遺傳性可致盲眼病,眼底主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管發(fā)育異?；虿话l(fā)育,重者可因增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變牽拉視網(wǎng)膜致視網(wǎng)膜脫離,或玻璃體積血、新生血管性青光眼而失明。此病是終身疾病,病變可表現(xiàn)為靜止期和進(jìn)展期,可靜止數(shù)年后又開(kāi)始活動(dòng),因此需要終身隨訪,必要時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)[5]。

FEVR與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變眼底改變較為相似,均表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管發(fā)育不全未達(dá)鋸齒緣,有血管區(qū)與無(wú)灌注區(qū)之間可伴有新生血管及纖維增生。FEVR多發(fā)生在足月兒,有家族史,但足月并非診斷 FEVR 的必要條件,在臨床中發(fā)現(xiàn)很多FEVR患兒為早產(chǎn)兒。國(guó)內(nèi)有研究納入976例 FEVR,其中17例早產(chǎn)兒經(jīng)過(guò)FFA或家族基因檢測(cè)證實(shí)為 FEVR 患兒[6]。FEVR 相關(guān)基因 NDP、FZD4和 LRP5突變?cè)谠绠a(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒中都已被發(fā)現(xiàn)[7,8]。部分晚期ROP可能是FEVR的散發(fā)病例合并早產(chǎn)病史,早產(chǎn)和環(huán)境因素可能會(huì)加速疾病進(jìn)展[9]。本研究中165只患眼均為1～2期病變,可能與本研究未納入早產(chǎn)和低體重兒有關(guān)。

本研究中有5例有明確的家族史,除了2對(duì)雙胞胎在眼底檢查時(shí)同時(shí)被發(fā)現(xiàn),還有1例系FEVR 2期伴有后極部血管迂曲擴(kuò)張(圖3B), 隨訪加重后行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)聯(lián)合抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體腔注射治療。其姐出生時(shí)未行眼底檢查,3歲時(shí)因斜視被發(fā)現(xiàn)眼底右眼FEVR 4期,左眼FEVR 3期,右眼眼底纖維血管膜與晶狀體相連,和原始永存玻璃體增生癥較為相似,原始永存玻璃體增生癥多單眼發(fā)病,散發(fā),后經(jīng)FFA 檢查確診為 FEVR。另外,本研究對(duì)象中大多數(shù)為雙眼發(fā)病,單眼發(fā)病率為14.6%,與Pendergast等研究結(jié)果一致[10],由于未行 FFA 檢查,不排除眼底無(wú)典型表現(xiàn)的病例存在漏診情況。

針對(duì)嬰幼兒 FEVR早期病變,視網(wǎng)膜激光光凝是主要治療方法,對(duì)于新生血管旺盛的患兒可在術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射抗 VEGF 藥物減少出血, FEVR 3期及以上病變主要通過(guò)手術(shù)治療,以滲出為主的視網(wǎng)膜脫離或牽拉位于極周邊赤道部時(shí),首選鞏膜扣帶術(shù),以牽拉為主的視網(wǎng)膜脫離首選玻璃體切除術(shù)。本研究中22例患兒進(jìn)行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療,2例術(shù)前1周行玻璃體腔注射抗 VEGF 藥物雷珠單抗輔助治療,隨訪1年病情穩(wěn)定。研究表明,抗VEGF藥物可以明顯減少活動(dòng)期FEVR新生血管活性[11]。Van Geest等研究認(rèn)為,抗VEGF藥物可破壞玻璃體腔內(nèi)VEGF和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的平衡,促進(jìn)眼內(nèi)纖維增殖膜的形成,加重牽拉[12]。因此,抗 VEGF 藥物在 FEVR治療上具有一定的局限性。本資料中2例患兒伴有玻璃體積血,行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療后出血逐漸吸收,其中1例玻璃體內(nèi)殘留纖維膜牽拉視網(wǎng)膜,轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院行玻璃體切除術(shù)治療。

FEVR 的治療效果取決于是否早期進(jìn)行治療,我院足月新生兒中FEVR發(fā)生率為0.57%,均為1期和2期病變,大部分隨訪觀察病情穩(wěn)定或逐漸好轉(zhuǎn),不需要治療,少數(shù)加重患兒經(jīng)過(guò)視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合抗 VEGF 治療后病情趨于穩(wěn)定。因此,早期篩查和干預(yù)是 FEVR 患兒獲得良好視功能的關(guān)鍵,臨床工作中還需加強(qiáng)嬰幼兒父母對(duì)新生兒眼病的宣教,確保 FEVR 患兒能被早發(fā)現(xiàn)并終身隨訪,從而降低 FEVR 的致盲率。