曹雪, 段曉征, 鮑志新, 孫琳琳, 成煜, 曾靜云

小兒反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection,RRTI)是指凡小兒1年(或半年)上呼吸道感染與下呼吸道感染次數(shù)增多,超過(guò)了一定范圍,即稱為RRTI,簡(jiǎn)稱復(fù)感[1]。該病的發(fā)病率大概為20%,是當(dāng)今社會(huì)多見的兒科疾病之一,2～6歲的兒童最容易出現(xiàn),發(fā)病次數(shù)為健康兒童的4.5倍左右[2-4]。最近幾年,發(fā)病率不斷上升,且反復(fù)發(fā)作、病程纏綿[5]。

本研究通過(guò)收集數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2022年4月治療RRTI中藥復(fù)方處方的文獻(xiàn)資料,運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法,分析專家的用藥經(jīng)驗(yàn)及規(guī)律,為中藥治療RRTI提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 檢索詞為“反復(fù)呼吸道感染”“復(fù)感兒”“易感兒”“中藥”,檢索范圍為中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、PubMed四個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中自建庫(kù)至2022年4月期間,運(yùn)用中藥復(fù)方治療RRTI的文獻(xiàn),并刪除相同的文獻(xiàn)。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)中藥組方治療小兒RRTI(隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)及非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn));(2)明確診斷為小兒RRTI;(3)具有完整的中藥處方;(4)臨床治療結(jié)果為治愈或顯效的處方。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并有哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn);(2)非臨床試驗(yàn)類文獻(xiàn);(3)方劑組成不完整及臨床治療結(jié)果不明顯。

1.3 中藥名稱規(guī)范化 將Excel中的中藥對(duì)照《中華人民共和國(guó)藥典》[6]、《中華本草》[7]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,比如,炙黃芪、生黃芪規(guī)范為黃芪,生白術(shù)、炙白術(shù)規(guī)范為白術(shù),仙靈脾規(guī)范為淫羊藿等。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 運(yùn)用Excel、IBM SPSS Modeler 18.0、IBM SPSS Statistics 21.0建立數(shù)據(jù)庫(kù),用二分類變量的方法高頻中藥進(jìn)行處理[8],對(duì)頻次≥23的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)、聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 治療RRTI用藥頻次分析 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的113首處方和144味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì),共用藥1 190次,依照相應(yīng)次序?yàn)榘仔g(shù)、黃芪、防風(fēng)、甘草、茯苓、陳皮等藥物,頻次≥14次的藥物有20味,見表1。

表1 治療小兒RRTI頻次超過(guò)14次的中藥

2.2 治療RRTI藥物性味歸經(jīng) 對(duì)治療小兒RRTI的藥物進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),在所錄入的藥物中,排名靠前的性味歸經(jīng)如圖1、2、3分別為寒性、溫性、平性,甘、苦、辛味,肺、胃、脾經(jīng)。

圖1 治療小兒反復(fù)呼吸道感染藥物四氣雷達(dá)圖

圖2 治療小兒反復(fù)呼吸道感染藥物五味雷達(dá)圖

圖3 治療小兒反復(fù)呼吸道感染藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0中最常見的Apriori算法,如表2、3示,設(shè)置最小置信度是80%,最小支持度為30%,當(dāng)提升度>1時(shí),分析得出24個(gè)藥組。圖4為關(guān)聯(lián)程度的網(wǎng)絡(luò)圖,程度的高低用粗細(xì)線條來(lái)表示。線條最粗的為黃芪-白術(shù),則說(shuō)明這兩味藥的關(guān)聯(lián)的程度最高。

圖4 治療小兒反復(fù)呼吸道感染高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表2 治療小兒RRTI高頻藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

表3 治療小兒RRTI高頻藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.4 高頻中藥的聚類分析 圖5、6為軟件IBM SPSS Statistics 21.0對(duì)高頻中藥聚類分析后得到的結(jié)果,當(dāng)截距為24時(shí),可以聚為3類,得到5個(gè)核心處方,見表4。

表4 治療小兒RRTI高頻藥物核心處方

圖5 治療小兒反復(fù)呼吸道感染高頻藥物聚類分析結(jié)果1

圖6 治療小兒反復(fù)呼吸道感染高頻藥物聚類分析結(jié)果2

3 討論

通過(guò)研究結(jié)果分析,治療本病時(shí)運(yùn)用肺經(jīng)的藥物最多,其次是胃經(jīng)及脾經(jīng)藥物,進(jìn)一步總結(jié)出治療RRTI的藥物有黃芪、陳皮、太子參、黨參、山藥等,這些藥物多具有健脾益氣、益衛(wèi)固表、燥濕化痰、補(bǔ)肺健脾等作用。肺主氣,司呼吸,開竅于鼻,為華蓋,外邪入侵,首先犯肺,則發(fā)為呼吸道感染,本病的基本病機(jī)為肺脾腎三臟不足,衛(wèi)外不固,選用入肺經(jīng)藥物可發(fā)散表邪,補(bǔ)益肺氣,從而治療本病。脾為肺之母,脾的盛衰會(huì)影響肺的功能,所以臨床在補(bǔ)肺解表的同時(shí)應(yīng)注意調(diào)理脾胃。五味以甘、苦、辛味頻次最高,甘能補(bǔ)益和中,輔助人體正氣[9],苦可泄,清瀉肺熱[10],辛能散,發(fā)散表邪[11],辛苦二者相伍,一陰一陽(yáng),一寒一熱,一升一降,一開一泄,從而達(dá)到肺氣升降出入的平衡[12]。四氣最多的為寒、溫性,其次是平性,寒性藥有清熱瀉火、涼血解毒的作用,現(xiàn)代藥理研究表明寒性藥對(duì)于解熱抗炎,增強(qiáng)免疫力療效顯著[13]。

使用頻次排名前10位的藥物主要為:白術(shù)、黃芪、防風(fēng)、甘草、茯苓、陳皮、太子參、黨參、山藥、山楂。白術(shù)使用頻率最高,《醫(yī)學(xué)啟源》云:“除濕益燥,……止渴,安胎[14]。”據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)方面的相關(guān)研究,白術(shù)所含有的白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、白術(shù)顆粒和白術(shù)多糖,對(duì)調(diào)節(jié)人體的免疫功能,提高免疫力有重要作用[15]。黃芪中的有效成分黃芪多糖、皂苷類等可作為免疫促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)劑,具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能,保護(hù)肺功能的效果[16]。防風(fēng)中的色原酮、多糖、揮發(fā)油等成分,可解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等[17]。甘草中所含有的三萜類、黃酮類、香豆素類等成分,可有效的抗菌、抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等[18]。茯苓中主要有兩種活性成分,分別為三萜類、多糖類化合物,能提高巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的功能性,從而起到免疫調(diào)節(jié)的作用[19]。

通過(guò)二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣藥黃芪與白術(shù)是使用次數(shù)最多的藥對(duì)。黃芪脾肺同補(bǔ)，尤善補(bǔ)肺，白術(shù)健脾益氣，尤其擅長(zhǎng)補(bǔ)脾，二者相須配對(duì)應(yīng)用，健脾補(bǔ)中、益氣補(bǔ)肺，加強(qiáng)補(bǔ)益脾肺的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪白術(shù)配伍可以提高免疫力，抗炎鎮(zhèn)痛，緩解氣道重塑[20]。通過(guò)三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析得出黃芪、防風(fēng)與白術(shù)是使用頻次最高的藥組，這與玉屏風(fēng)散相同。黃芪與白術(shù)相配，使汗不外泄，抵御外邪；防風(fēng)可祛風(fēng)解表，起到補(bǔ)中寓散，從而起到益氣固表止汗的效果。玉屏風(fēng)散在調(diào)節(jié)免疫機(jī)制、抗感染、抗衰老等有著舉足輕重的地位，通過(guò)調(diào)節(jié)分泌sIg A，提高呼吸道黏膜的保護(hù)功能，從而防止感染[21]。

通過(guò)聚類分析，得出三組潛在處方組合，第一組為白芍、桂枝、炙甘草、五味子、麥冬，此方由人參五味子湯合桂枝湯加減化裁而來(lái)，具有益氣補(bǔ)中、健脾養(yǎng)胃，養(yǎng)陰清熱調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，促進(jìn)疾病的恢復(fù)。賈六金教授運(yùn)用人參五味子湯治療RRTI，結(jié)果顯示該方可以有效改善免疫球蛋白指標(biāo)，提高患兒免疫力[22]。第二組，麥芽、六神曲、山楂、雞內(nèi)金、當(dāng)歸、太子參，此方從組成來(lái)看由是保和丸加減而來(lái)，可消食和胃。宋桂華教授使用保和丸治療本病，采取培土生金的辦法，恢復(fù)脾胃功能的運(yùn)轉(zhuǎn)，肺氣得宣，大腸正常行使傳導(dǎo)功能，氣血充盈，使人體抵抗外邪能力增強(qiáng)，減少發(fā)病率[23]。第三組，白術(shù)、黃芪、防風(fēng)、甘草、黨參、茯苓、陳皮、山藥、桔梗，由玉屏風(fēng)散及參苓白術(shù)散加減而來(lái)，具有健脾益氣、固表止汗、利濕止瀉的功效。歐桂[24]應(yīng)用玉屏風(fēng)散及參苓白術(shù)散治療RRTI，可明顯減少呼吸道感染的次數(shù)，并且能夠有效減輕感染后癥狀，且易于痊愈。

4 結(jié)論

本研究對(duì)運(yùn)用中藥治療RRTI的文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)，得出了中藥復(fù)方治療RRTI的用藥規(guī)律，以益氣健脾、補(bǔ)肺解表為基本治療方法，提煉出了人參五味子湯、桂枝湯、保和丸、玉屏風(fēng)散及參苓白術(shù)散為治療本病的核心處方。但本研究仍具有文獻(xiàn)量較少，文獻(xiàn)未逐一質(zhì)量評(píng)價(jià)等不足。因此，計(jì)劃下一步在臨床上進(jìn)行多樣本數(shù)據(jù)研究，為中藥治療本病提供更加強(qiáng)而有力的數(shù)據(jù)支持。