王倩涵, 苗永紅, 安樂(lè)美

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種產(chǎn)生自身抗體、臨床表現(xiàn)多樣、多臟器受累為特征由免疫介導(dǎo)的多系統(tǒng)疾病[1]。與成人發(fā)病的SLE相比,兒童發(fā)病更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,同時(shí)疾病活動(dòng)高,有更高的激素劑量負(fù)擔(dān)[2]。雖然SLE發(fā)病機(jī)制不明,但目前認(rèn)為患者體內(nèi)B細(xì)胞異常激活,使自身抗原反應(yīng)處于高度活化狀態(tài)是關(guān)鍵環(huán)節(jié),造成機(jī)體產(chǎn)生大量自身抗體,從而引發(fā)炎癥反應(yīng)[3]。貝利尤單抗是一種能夠與B淋巴細(xì)胞刺激因子結(jié)合的人源化單克隆抗體[4]。貝利尤單抗在兒童SLE治療中能有效改善疾病的癥狀,減少疾病的復(fù)發(fā)率,減少糖皮質(zhì)激素的劑量[5]。本研究通過(guò)回顧性、真實(shí)世界臨床研究,探討貝利尤單抗治療兒童SLE的療效和安全性,從而為兒童SLE應(yīng)用貝利尤單抗提供有效的臨床借鑒價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021年1月至2022年8月在河南省人民醫(yī)院明確診斷的兒童SLE 11例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照SLE國(guó)際合作臨床組織的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所選病例均接受3個(gè)月以上正規(guī)SLE治療,但仍有狼瘡活動(dòng),大不列顛群島狼瘡評(píng)估組(British Isles lupus assessment group,BILAG-2004)指數(shù)中新發(fā)BILAG A或BILAG B≥1。(2)本研究通過(guò)河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019倫審第15號(hào)),患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)所做研究均知情同意,并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)SLE,患兒在貝利尤單抗基線治療前60 d內(nèi)有急性治療者;(2)嚴(yán)重狼瘡腎病或活動(dòng)性腎炎,患者在貝利尤單抗基線治療前90 d內(nèi)有急性治療者;(3)貝利尤單抗基線治療時(shí)潑尼松劑量≥1.5 mg/(kg·d);(4)既往應(yīng)用過(guò)其他生物制劑者。

1.5 治療方法 研究對(duì)象的基礎(chǔ)治療制定個(gè)體化的治療方案,根據(jù)疾病的活動(dòng)度和受累器官的種類和嚴(yán)重程度進(jìn)行治療,包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、他克莫司)和抗瘧藥[7]。貝利尤單抗靜脈注射劑量每次10 mg/kg,前3次每2周1次,之后每4周1次。用藥前均排除嚴(yán)重感染。

1.6 療效評(píng)估 通過(guò)回顧性、真實(shí)世界臨床研究,比較研究對(duì)象治療前、治療2周、4周、8周、12周、16周的臨床特征,監(jiān)測(cè)血常規(guī)、補(bǔ)體C3及C4、抗ds-DNA定量、抗C1q抗體、B淋巴細(xì)胞數(shù)量、肌酐、24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞變化;觀察不同階段口服激素劑量。疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分采用SLE活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI-2000)評(píng)分[8]、BILAG-2004指數(shù)[9]、醫(yī)師整體評(píng)估(physician′s global assessment,PGA)評(píng)分[10];16周時(shí)監(jiān)測(cè)SLE應(yīng)答者指數(shù)(systemic lupus erythematosus responder index,SRI-4),是否滿足以下條件:(1)SLEDAI評(píng)分減少≥4分;(2)無(wú)新發(fā)BILAG A和新發(fā)BILAG B≤1個(gè);(3)PGA與基線相比無(wú)惡化(增加<0.3分/3分)無(wú)臨床復(fù)發(fā)病例[11]。

1.7 安全性評(píng)估 評(píng)估貝利尤單抗使用后藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 11例兒童SLE中,男1例,女10例;發(fā)病年齡(13.91±1.70)歲;體質(zhì)量(56.73±10.53)kg;應(yīng)用貝利尤單抗治療時(shí)中位病程為(8.91±10.41)個(gè)月;神經(jīng)系統(tǒng)受累為主的患兒2例,在貝利尤單抗基線治療前60 d內(nèi)沒有急性治療,其中1例合并血栓性血小板減少癥。狼瘡性腎炎患兒4例,在貝利尤單抗基線治療前90 d內(nèi)沒有急性治療,其中1例合并雙眼青光眼?；€時(shí)全部病例均應(yīng)用羥氯喹(100%),均應(yīng)用潑尼松(100%),≤20 mg/d 1例(9.09%),>20～40 mg/d 4例(36.36%),>40 mg/d 6例(54.55%),口服激素劑量(44.32±12.25)mg。6例(54.55%)應(yīng)用嗎替麥考酚酯,2例(18.18%)應(yīng)用環(huán)孢素,2例(18.18%)應(yīng)用環(huán)磷酰胺,2例(18.18%)應(yīng)用他克莫司。SLEDAI評(píng)分為12.00(11.00,15.00),其中≤14分7例(63.64%),≥15分4例(36.36%)。PGA評(píng)分以中度活動(dòng)或重度活動(dòng)為主,其中0～1分1例(9.09%),1～2.5分5例(45.45%),>2.5分5例(45.45%)。

2.2 治療不同階段BILAG器官受累分析 治療前使用貝利尤單抗前BILAG指數(shù)以全身癥狀、皮膚黏膜、血液系統(tǒng)受累多見,無(wú)胃腸道受累病例。與基線相比,治療4周時(shí)全身癥狀、皮膚黏膜、心血管及呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)受累顯著改善;與治療4周相比,治療8周時(shí)皮膚黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼無(wú)A或B級(jí)BILAG器官受累;與治療12周相比,治療16周時(shí)肌肉骨骼1例(9.09%),眼部1例(9.09%),腎臟2例(18.18%)仍有B級(jí)器官受累,所有器官無(wú)新發(fā)BILAG A和新發(fā)BILAG B。見表1。

表1 治療不同階段BILAG器官受累(A或B)分析[n(%)]

2.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果分析 與貝利尤單抗治療前相比,治療16周白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);紅細(xì)胞較前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);血紅蛋白較前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);血小板較前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

補(bǔ)體C3于治療2周升至正常(0.80±0.24)g/L,補(bǔ)體C4于治療4周升至正常[0.11(0.05,0.12)]g/L,補(bǔ)體C3、C4治療16周與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);抗ds-DNA定量治療16周未降至正常值,與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);抗C1q抗體治療16周接近正常值,與治療前相比差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);B淋巴細(xì)胞治療16周較基線時(shí)下降,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);全部病例基線與治療不同階段血清肌酐均正常,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

研究對(duì)象中4例有腎臟受累表現(xiàn),留取不同治療階段24 h尿蛋白定量和尿紅細(xì)胞。治療8周時(shí)24 h尿蛋白定量降至正常(0.48±0.57)g,治療16周與治療前相比明顯下降,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.212,P=0.114);尿紅細(xì)胞治療16周與治療前相比明顯下降,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.826,P=0.068)。見表2。

表2 治療前后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果分析或M(P25,P75)]

2.4 疾病活動(dòng)度分析 貝利尤單抗治療16周后與治療前相比,SLEDAI-2000和PGA評(píng)分較基線期下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);潑尼松劑量治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);全部病例在第16周獲得SRI-4反應(yīng),無(wú)復(fù)發(fā)病例。見表3。

表3 治療前后疾病活動(dòng)度及激素劑量分析或M(P25,P75)]

2.5 不良事件 患兒接受貝利尤單抗治療期間,2例(18.18%)出現(xiàn)不良事件,1例治療2周出現(xiàn)血紅蛋白及血小板下降,期間血紅蛋白最低84 g/L,血小板最低64×109/L,治療12周時(shí)恢復(fù)正常;1例出現(xiàn)上呼吸道感染,對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。余患兒無(wú)貝利尤單抗相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

SLE是兒童自身免疫疾病中最常見的一種,全球范圍內(nèi)兒童SLE的患病率為1.9/10萬(wàn)～25.7/10萬(wàn),兒童時(shí)期或青春期發(fā)病的兒童約占SLE的20%[12]。SLE傳統(tǒng)治療方案有激素、免疫抑制劑、羥氯喹等,如病情仍持續(xù)活動(dòng),或激素難以減量,藥物副作用明顯時(shí)需考慮應(yīng)用生物制劑。貝利尤單抗是目前惟一可用于成人和兒童SLE的生物制劑,是一種完全人源化的單克隆抗體拮抗B細(xì)胞活化因子。SLE發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前認(rèn)為,SLE的發(fā)病機(jī)制中B細(xì)胞的異常激活起到重要作用,B細(xì)胞激活因子可以與特異性受體結(jié)合,激活與B細(xì)胞激活相關(guān)的信號(hào)通路。貝利尤單抗是抗B細(xì)胞激活因子的單克隆抗體,有調(diào)查用同源建模構(gòu)建了貝利尤單抗的結(jié)構(gòu),通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬分析B細(xì)胞激活因子-belimumab復(fù)合物的組合模式,證實(shí)了貝利尤單抗的有效性[13]。

兒童SLE使用貝利尤單抗治療的臨床研究較少。2020年一項(xiàng)為期52周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究靜脈注射貝利單抗治療兒童SLE中的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué),研究顯示貝利單抗10 mg/kg靜脈注射兒童SLE是有益的,與安慰劑組相比,貝利尤單抗組SRI-4應(yīng)答率高,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和安全性與成人相似[5]。一項(xiàng)納入53例5～17歲兒童SLE患兒靜脈注射貝利尤單抗的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)顯示,年齡、性別、疾病活動(dòng)性和伴隨藥物治療對(duì)兒童患者應(yīng)用貝利單抗沒有影響,除了10 mg/kg靜脈注射劑量外,不需要考慮患者的特征而調(diào)整劑量[14]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性、多中心、真實(shí)世界研究對(duì)比了貝利尤單抗治療28周的169例和傳統(tǒng)藥物治療的87例SLE患兒,提示貝利尤單抗治療兒童SLE,能夠減少激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物的用量,與傳統(tǒng)藥物治療方案比較,更容易達(dá)到低疾病活動(dòng)度和臨床緩解狀態(tài),貝利尤單抗治療對(duì)兒童狼瘡性腎炎較傳統(tǒng)藥物治療方案具有優(yōu)勢(shì),且貝利尤治療組的感染等不良事件發(fā)生率低[15]。

本研究用回顧性、真實(shí)世界的研究方法觀察貝利尤單抗治療11例兒童SLE的療效,發(fā)現(xiàn)所有患兒激素均明顯減量,研究終點(diǎn)時(shí)SLEDAI-2000和PGA評(píng)分下降;BILAG器官受累情況好轉(zhuǎn),所有器官無(wú)新發(fā)BILAG A和新發(fā)BILAG B;全部病例獲得SRI-4反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中抗ds-DNA定量、24 h尿蛋白定量有所下降,補(bǔ)體C3、C4水平升高至正常值;有1例患兒應(yīng)用貝利尤單抗治療2周時(shí)出現(xiàn)血紅蛋白及血小板下降,在治療12周時(shí)逐漸升至正常,既往無(wú)使用貝利尤單抗引起血紅蛋白或血小板下降的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,其具體機(jī)制需進(jìn)一步觀察研究。貝利尤單抗在臨床中多應(yīng)用于狼瘡性腎炎的患者,通過(guò)本次16周的真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn),除腎炎外,采用貝利尤單抗治療,各臟器功能損傷都有不同程度的緩解,且應(yīng)用貝利尤單抗治療兒童SLE能減少激素和免疫抑制劑的用量,不良反應(yīng)的發(fā)生率低,能更快達(dá)到臨床緩解。

但由于本研究觀察周期短,患兒數(shù)量有限,統(tǒng)計(jì)結(jié)果有一定的偏倚,貝利尤單抗治療兒童SLE的有效性和安全性仍需進(jìn)一步長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,并需要進(jìn)行大規(guī)模、多中心、前瞻性研究來(lái)證實(shí)貝利尤單抗治療兒童SLE的有效性。