李冠一, 張春陽, 李 弘, 楊 斌, 石秋艷, 楊炘諭

急性缺血性腦卒中是危害人類健康的嚴(yán)重疾病,已成為世界第二大死因,也是我國致殘和死亡的主要原因之一[1],特別是顱內(nèi)大血管閉塞性腦卒中,其病死率和致殘率極高。對于急性大血管閉塞性缺血性腦卒中患者,靜脈溶栓再通率較低,療效欠佳。而血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)作為一種新型的大血管閉塞性缺血性腦卒中治療方法,其血管再通率優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委焄2],是腦前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性腦卒中的推薦治療方法[3]。然而,在臨床實踐中發(fā)現(xiàn),盡管血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)可實現(xiàn)血管完全再通[實現(xiàn)改良腦梗死溶栓血流分級系統(tǒng)(Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score,mTICI)達(dá)2b級或3級],但仍有25%～50%患者的長期預(yù)后不佳[4]。也就是說,閉塞血管的再通也并不總是轉(zhuǎn)化為良好的結(jié)局,這種現(xiàn)象被稱為“無效再通”。胱抑素C(cystatin C,Cys C)是一種由120個氨基酸組成的蛋白質(zhì),由有核細(xì)胞產(chǎn)生,是一種必需的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑,主要用于反映腎功能。有研究表明,Cys C不僅可以評估腎功能,也與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有關(guān)[5]。近年有多項研究發(fā)現(xiàn),血清Cys C水平與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸亦有關(guān)聯(lián)[6-7]。然而,血清Cys C是否與前循環(huán)大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者機(jī)械取栓后的無效再通相關(guān),目前尚不清楚。鑒此,本研究旨在通過分析前循環(huán)大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者機(jī)械取栓后無效再通的影響因素,并分析血清Cys C水平對機(jī)械取栓治療后無效再通的預(yù)測作用?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年2月至2022年5月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥科行機(jī)械取栓術(shù)的急性前循環(huán)大血管閉塞的缺血性卒中患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)影像學(xué)檢查明確診斷為前循環(huán)大血管閉塞的急性缺血性腦卒中患者。(2)年齡≥18歲。(3)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≥6分,且Alberta卒中項目早期CT評分(Alberta Stroke Program Early CT Score,ASPECTS)≥6分。(4)發(fā)病至入院時間在6 h內(nèi);或發(fā)病至入院時間在6～24 h內(nèi),經(jīng)CT灌注成像(computed tomography perfusion,CTP)或磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)評估,臨床癥狀嚴(yán)重程度與影像學(xué)表現(xiàn)不匹配,存在缺血半暗帶。(5)患者家屬對手術(shù)及術(shù)后風(fēng)險知情并簽署手術(shù)同意書。(6)血管開通后mTICI達(dá)到2b級或3級。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)預(yù)計生存期<90 d。(2)合并其他嚴(yán)重疾病無法隨訪,或者術(shù)后3個月失訪者。(3)有活動性出血或有已知的出血傾向。(4)心、肝、腎功能不全。(5)閉塞血管再通失敗患者。于術(shù)后3個月對研究對象行改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)評分,以mRS評分<3分者定義為有效再通組(49例),mRS評分≥3分者定義為無效再通組(61例)[8]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(20221108026)。

1.2治療方法 對符合急性缺血性腦卒中超早期靜脈溶栓治療適應(yīng)證的患者給予靜脈溶栓治療。發(fā)病時間在3.0～4.5 h內(nèi)的患者給予重組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療;發(fā)病時間在4.5～6.0 h內(nèi)的患者給予尿激酶靜脈溶栓治療。靜脈溶栓后患者神經(jīng)功能缺損癥狀改善不明顯或進(jìn)一步惡化者行橋接機(jī)械取栓治療;超過靜脈溶栓時間窗以及存在靜脈溶栓禁忌證的患者行直接機(jī)械取栓治療。具體操作:采用改良Seldinger技術(shù)穿刺股動脈,置入8F動脈鞘,行主動脈弓及全腦血管造影,發(fā)現(xiàn)閉塞部位,送入8F導(dǎo)引導(dǎo)管及泥鰍導(dǎo)絲,在路徑圖指引下沿導(dǎo)引導(dǎo)管送入微導(dǎo)絲及微導(dǎo)管,穿過閉塞部位,沿微導(dǎo)管送入取栓支架,打開支架等待5 min,待支架與血栓充分接觸后,撤回支架及取栓裝置,取出血栓,取栓結(jié)束后再行造影明確血管再通情況。如果責(zé)任閉塞血管再通后前向血流不能維持,依據(jù)患者血管條件,可采取下列補(bǔ)救措施:(1)經(jīng)微導(dǎo)管推注替羅非班及靜脈維持;(2)球囊成形;(3)支架植入。術(shù)中依據(jù)美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會/介入放射學(xué)學(xué)會(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology,ASITN/SIR)側(cè)支循環(huán)改良評分量表[9]評價側(cè)支循環(huán)狀態(tài),由2名神經(jīng)內(nèi)科介入醫(yī)師進(jìn)行綜合評定。將ASITN/SIR分級為3～4級定義為側(cè)支循環(huán)良好,0～2級定義為側(cè)支循環(huán)不良。依據(jù)mTICI評價血管再通情況(血管再通定義:mTICI為2b級或3級)。于術(shù)后即刻、術(shù)后24 h復(fù)查顱腦CT,對無出血轉(zhuǎn)化的患者,術(shù)后24 h口服抗血小板聚集藥物,所有患者術(shù)后給予調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊及預(yù)防感染、臥床等處理,以避免相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后由康復(fù)科醫(yī)師根據(jù)患者病情給予肢體、吞咽功能等康復(fù)訓(xùn)練。

1.3臨床資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料。(1)一般資料:包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、既往病史[高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動等]。(2)術(shù)前指標(biāo):卒中分型[(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST)分型][10]、入院時收縮壓和舒張壓、術(shù)前NIHSS評分、ASPECTS評分、靜脈溶栓情況等。(3)術(shù)中指標(biāo):發(fā)病至穿刺時間、閉塞血管部位、側(cè)支循環(huán)情況。(4)療效指標(biāo):穿刺成功至再通時間、出血轉(zhuǎn)化(定義為術(shù)后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT證實發(fā)生顱內(nèi)出血,并引起神經(jīng)功能惡化,NIHSS評分較惡化前增加4分以上[11-12])。(5)實驗室指標(biāo):采集患者入院時靜脈血3 ml,離心(3 000 r/min,10 min)后取上清液,應(yīng)用美國貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定血尿酸(uric acid,UA)、血清肌酐(creatinine,Cr)及葡萄糖(glucose,GLU)指標(biāo)水平;血清Cys C水平采用免疫比濁法測定,試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較 無效再通組術(shù)前血清Cys C、NIHSS評分高于有效再通組,術(shù)中側(cè)支循環(huán)不良人數(shù)比例大于有效再通組,ASPECTS評分低于有效再通組,穿刺至再通時間長于有效再通組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

續(xù)表1

2.2無效再通的影響因素分析結(jié)果 以患者術(shù)后90 d時預(yù)后為因變量(有效再通=0,無效再通=1),以表1中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納作自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示,術(shù)前較高的血清Cys C水平和NIHSS評分是前循環(huán)大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者機(jī)械取栓后無效再通的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 機(jī)械取栓術(shù)后無效再通的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3術(shù)前血清Cys C水平、NIHSS評分預(yù)測機(jī)械取栓術(shù)后患者無效再通的效能分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示,術(shù)前血清Cys C水平及NIHSS評分均可應(yīng)用于預(yù)測機(jī)械取栓術(shù)后患者無效再通(P<0.05),且聯(lián)合兩指標(biāo)可進(jìn)一步提高預(yù)測效能。見表3,圖1。

表3 術(shù)前血清Cys C水平、NIHSS評分預(yù)測機(jī)械取栓術(shù)后患者無效再通的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 血清Cys C水平、NIHSS評分以及兩指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測機(jī)械取栓術(shù)后患者無效再通的ROC曲線圖

3 討論

3.1血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)是腦前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,隨著取栓設(shè)備的不斷改進(jìn),患者血管再通率已達(dá)77%[13]。van Horn等[14]針對123例完成mTICI 3級再灌注的患者進(jìn)行了連續(xù)評估,發(fā)現(xiàn)54.5%的患者術(shù)后90 d的預(yù)后不佳,判定為無效再通,說明盡管實現(xiàn)了血管完全再通,但仍有一半以上的患者并未獲得良好的預(yù)后[15]。因此,探討無效再通的影響因素對于合理選擇急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行血管內(nèi)機(jī)械取栓治療有重要意義。有研究顯示,年齡、性別、NIHSS評分與無效再通具有關(guān)聯(lián)性[16]。Kaginele等[17]發(fā)現(xiàn),腦萎縮、腦白質(zhì)疏松程度與無效再通有關(guān),可評估患者卒中前腦功能狀態(tài)。Zang等[18]也發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、腱糖蛋白-C(tenascin-C,TN-C)、硫氧還蛋白、血管性血友病因子裂解酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif,member 13,ADAMTS13)、明膠蛋白等生物標(biāo)志物也與無效再通具有關(guān)聯(lián)性。

3.2Cys C作為一種反映腎功能的生物標(biāo)志物,在調(diào)節(jié)血管壁蛋白酶、抗蛋白酶活性以及調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡等方面發(fā)揮著重要作用[19]。有研究表明,Cys C水平與冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)[20-21]。Mathews等[22]發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病患者腦脊液的Cys C水平是血清中的5倍,提示其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。Ren等[23]發(fā)現(xiàn),較高的Cys C水平與癥狀性頸總動脈狹窄、頸動脈斑塊形成和顱外動脈狹窄相關(guān)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),較高的血清Cys C水平可能是缺血性卒中的危險因素,尤其是在急性缺血性卒中和亞臨床腦梗死中[24],且血清Cys C水平與急性腦梗死嚴(yán)重程度及預(yù)后也有一定關(guān)聯(lián)性[25-26]。本研究結(jié)果也顯示,較高的血清Cys C水平是前循環(huán)大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者行機(jī)械取栓術(shù)后發(fā)生無效再通的獨(dú)立危險因素。NIHSS評分可反映神經(jīng)功能缺損程度[27],評分越高,提示神經(jīng)功能缺損程度越重。本研究結(jié)果顯示,較高的NIHSS評分也是機(jī)械取栓術(shù)后患者發(fā)生無效再通的獨(dú)立危險因素,且NIHSS評分聯(lián)合血清Cys C能有效預(yù)測無效再通的發(fā)生,其靈敏度和特異度均在90%以上。

3.3目前,血清Cys C水平升高與無效再通發(fā)生的具體機(jī)制尚不明確,考慮與以下兩個方面有關(guān):(1)Cys C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑,可與組織蛋白酶相互作用,維持動脈內(nèi)膜下細(xì)胞外基質(zhì)沉積和降解之間的動態(tài)平衡。一旦這種平衡被打破,升高的Cys C反映了炎癥狀態(tài)的增加,繼而增加了動脈粥樣硬化斑塊的脆弱性,斑塊破裂、血栓并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險升高[28]。(2)Cys C是一種炎癥介質(zhì),廣泛參與各種炎癥過程[29]。急性缺血性腦卒中后可誘發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng),尤其大血管閉塞患者,缺血范圍大,臨床癥狀重,行血管內(nèi)機(jī)械取栓治療開通閉塞血管后更容易出現(xiàn)缺血后的再灌注損傷[30],直接影響了急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后。

3.4本研究亦存在一定的局限性:(1)本研究為回顧性研究,樣本量較小,且可能存在地區(qū)差異。(2)研究僅檢測了患者入院時的Cys C水平,未能動態(tài)監(jiān)測其變化情況。(3)大部分患者通過電話隨訪形式進(jìn)行預(yù)后評估,這可能會存在一定的主觀個體差異。

綜上所述,血清Cys C水平對前循環(huán)大血管閉塞急性缺血性腦卒中患者機(jī)械取栓后無效再通具有關(guān)聯(lián)性,其聯(lián)合NIHSS評分能有效預(yù)測無效再通的發(fā)生,但研究結(jié)論仍有待進(jìn)一步驗證。期望能通過前瞻性、多中心研究發(fā)現(xiàn)更多的預(yù)測因子,通過構(gòu)建預(yù)測模型提高風(fēng)險預(yù)警效能,早期識別風(fēng)險患者并及時予以干預(yù),以改善其預(yù)后。