龔 濤, 程衛(wèi)玲, 陶 娜, 曾 瀛, 羅文明, 王櫻花, 周福慶

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一種較為常見的老年性退行性病,盡管經(jīng)過多年的不斷探索,其病理生理機制仍不是很清楚[1]。黑質(zhì)(尤其是致密部)及黑質(zhì)-紋狀體通路的病理改變能部分解釋患者的典型臨床癥狀,如靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及異常步態(tài)[2-3]。但這些處于生化水平的病理改變并不能對PD患者產(chǎn)生明顯的腦形態(tài)或結(jié)構(gòu)改變。因此,MRI常規(guī)序列不僅無法診斷PD,也不能準(zhǔn)確解釋患者的臨床癥狀。隨著多模態(tài)MRI掃描和分析技術(shù)的發(fā)展,如鐵敏感成像、神經(jīng)黑色素敏感成像、黑質(zhì)自由水成像和T1加權(quán)成像可分別捕獲鐵沉積、標(biāo)記多巴胺能神經(jīng)元、反映神經(jīng)變性或炎癥、標(biāo)記體積變化/腦萎縮,為PD疾病進展提供較為可靠的生物標(biāo)志物[4-5]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)可通過建立的神經(jīng)元活動和血流動力學(xué)聯(lián)系,反映疾病在腦結(jié)構(gòu)變化之前的腦功能變化。例如,PD患者存在雙側(cè)輔助運動區(qū)、左殼核、左前運動皮層和左頂內(nèi)側(cè)回低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)降低,而右側(cè)頂回的ALFF升高[6-7]。但這種靜息功能指標(biāo)和臨床病情分級(如Hoehn-Yahr分級)之間的關(guān)系并不十分清楚。為此,本研究采用能夠有效抑制生理偽影的分?jǐn)?shù)低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation,fALFF),計算、比較PD患者和健康對照組的典型頻段(0.01～0.1 Hz)、Slow-5亞頻段(0.01～0.027 Hz)和Slow-4亞頻段(0.027～0.073 Hz)fALFF值,探討PD患者大腦自發(fā)性活動特點及其與臨床病情分級之間的關(guān)系,為理解PD患者大腦內(nèi)源性功能活動與臨床嚴(yán)重程度的關(guān)系提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本研究為前瞻性研究,研究方案已通過宜春市人民醫(yī)院倫理委員會審查(2020106號),所有受試者在研究前均簽署知情同意書。招募2020年4月至2022年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診但尚未接受治療的PD患者33例(PD組),其中男性22例,女性11例,年齡48～81(69.03±8.97)歲。同時招募年齡、性別相匹配的健康志愿者34名作為健康對照組,其中男性15名,女性19名,年齡40～76(67.5±15.5)歲。PD組和健康對照組的年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有PD患者依據(jù)《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[8]進行臨床診斷,完成PD的Schwab-England量表及Hoehn-Yahr(修正)量表的評定。Hoehn-Yahr(修正)分級量表中位數(shù)[PD組:0.60(0.50,0.80)]表明患者平均處于帕金森中期,Schwab-England量表中位數(shù)[PD組:2.50(2.00,3.00)]表明患者存在一定的依賴性,但可完成大部分的日常工作。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)且未經(jīng)正規(guī)治療者;(2)臨床資料完整且能完成MRI檢查;(3)年齡<85歲,均為右利手。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天性畸形或血管性疾病;(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、外傷、感染;(3)癲癇、中風(fēng);(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史等;(5)檢查前1周內(nèi)使用精神類或激素類藥物;(6)MRI檢查禁忌證、幽閉恐懼和圖像質(zhì)量欠佳者。

1.2數(shù)據(jù)采集

1.2.1 PD患者臨床評估 (1)PD的Schwab-England量表用于患者日?；顒臃旨壴u分,對PD患者日常活動能力分10級,活動度為0%～100%,其評級越小表明患者癥狀越重;(2)PD的Hoehn-Yahr(修正)分級用于評價患者運動受損情況,根據(jù)患者癥狀和嚴(yán)重程度分為0～5期[9]。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集及分析 (1)常規(guī)MRI用于排除腦部器質(zhì)性病變:采用GE 3.0T 750W磁共振系統(tǒng)進行掃描,32通道頭顱線圈,梯度場強為40 mT/m,掃描序列包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像和T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR),用于排除腦轉(zhuǎn)移瘤及其他腦部疾病。(2)靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)采集及后處理:①靜息態(tài)fMRI掃描序列采用T2-平面回波成像-梯度回波序列軸面掃描:重復(fù)時間(repetition time,TR)/回波時間(echo time,TE)=2 000 ms/30 ms,翻轉(zhuǎn)角90°,30層,視野大小(field of view,FOV)230×230 mm,矩陣64×64,層厚4 mm,層距0 mm,掃描時間8 min。②圖像數(shù)據(jù)格式經(jīng)MRIcroN軟件轉(zhuǎn)化,在MATLAB 7.1平臺使用基于統(tǒng)計參數(shù)圖(SPM12)的腦成像數(shù)據(jù)處理和分析工具(DPABI;http://rfmri.org/DPABI)進行時間、空間標(biāo)化,校正頭動并映射到標(biāo)準(zhǔn)腦。頭動校正可獲得受試者的水平頭動與旋轉(zhuǎn)頭動圖,平移<1.5 mm與旋轉(zhuǎn)移動<1.5°的受試者圖像進入后續(xù)分析。③去線性漂移后,分別計算典型頻段(0.01～0.1 Hz)、Slow-5亞頻段(0.01～0.027 Hz)和Slow-4亞頻段(0.027～0.073 Hz)的全腦fALFF,用于刻畫靜息狀態(tài)下局部腦功能活動強度。

2 結(jié)果

2.1在典型頻段兩組fALFF比較 在典型頻段(0.01～0.1 Hz),未治療的PD患者組存在局部的fALFF改變,具體包括右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回、左側(cè)顳上回、左側(cè)扣帶回。見圖1和表1。PD患者組存在顯著差異的腦區(qū)(左側(cè)扣帶回)的fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級呈負(fù)相關(guān)(r=-0.364,P=0.037)。見圖2。

暖色調(diào)(t值)表明患者組fALFF顯著增高,冷色調(diào)(t值)表明患者組fALFF顯著降低。

表1 在典型頻段(0.01～0.1Hz)PD患者組fALFF和對照組組間比較結(jié)果(P<0.001,GRF校正)

圖2 PD患者左側(cè)扣帶fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級量表評分散點圖

2.2在Slow-5和Slow-4亞頻段兩組fALFF比較 在Slow-5和Slow-4亞頻段,PD組較對照組的fALFF改變見圖3和表2,3。在Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段,PD組左側(cè)舌回fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級呈正相關(guān)(r=0.376,P=0.031,見圖4?),左側(cè)扣帶回fALFF與Hoehn-Yahr(修正)分級呈負(fù)相關(guān)(r=-0.359,P=0.040,見圖4?)。在Slow-4(0.027～0.073 Hz)亞頻段,PD患者差異腦區(qū)和Hoehn-Yahr(修正)分級、Schwab-England量表評分之間并無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

圖??中暖色調(diào)(t值)表明患者組fALFF顯著增高,冷色調(diào)(t值)表明患者組fALFF顯著降低。圖?中綠色區(qū)表示重疊區(qū)。在Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段(?)和Slow-4(0.027～0.073 Hz)亞頻段(?),PD患者和對照組fALFF值存在顯著差異腦區(qū)(P<0.001,GRF校正),兩個亞頻段重疊的腦區(qū)主要位于枕葉(?)

表2 PD患者靜息狀態(tài)Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段的fALFF和對照組的組間比較結(jié)果(P<0.001,GRF校正)

表3 PD患者靜息狀態(tài)Slow-4(0.027～0.073 Hz)亞頻段的fALFF和對照組的組間比較結(jié)果(P<0.001,GRF校正)

圖4 PD患者左側(cè)舌回和左側(cè)扣帶fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級量表評分散點圖

3 討論

3.1新發(fā)未治療PD患者典型頻段自發(fā)性活動強度分析 在典型頻段(0.01～0.1 Hz),新發(fā)未治療的PD患者存在右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回、左側(cè)顳上回、左側(cè)扣帶回fALFF值升高,提示這些腦區(qū)存在自發(fā)性活動代償。扣帶回前部參與復(fù)雜的軀體和內(nèi)臟運動功能和痛反應(yīng),后部是監(jiān)控感覺和立體定位及記憶作用,左側(cè)扣帶回fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級呈負(fù)相關(guān),表明PD患者在未治療時就存在相關(guān)認(rèn)知記憶網(wǎng)絡(luò)的代償,且所處時期越早,這種代償效應(yīng)越明顯。這支持先前PD患者研究中存在內(nèi)源性功能代償?shù)陌l(fā)現(xiàn)[10]。先前研究也發(fā)現(xiàn),PD患者可能通過增強其他神經(jīng)環(huán)路神經(jīng)元的活動,維持相對正常的認(rèn)知水平,有可能就是這種代償機制的結(jié)果[11]。顳上回是聽覺的皮層中樞,傳導(dǎo)低頻沖動的纖維投射至此腦區(qū)的前外部,高頻則傳導(dǎo)至后內(nèi)部,顳上回后部是感覺性語言中樞。中央前回是運動中樞,負(fù)責(zé)計劃、開始和執(zhí)行運動[12-13]。因此,上述腦區(qū)fALFF值增高,可能參與患者感知改變、運動障礙代償,以盡可能維持患者的臨床功能。PD組存在雙側(cè)小腦后葉、左側(cè)舌回、右側(cè)楔葉、雙側(cè)楔前葉、右側(cè)頂上小葉fALFF值減低。小腦在運動控制和認(rèn)知中起著關(guān)鍵作用,小腦前葉和后葉參與精細(xì)運動調(diào)控,小腦后葉涉及認(rèn)知過程。有研究表明,小腦-皮層環(huán)路在特發(fā)性震顫、PD震顫和肌張力障礙性震顫的病理生理學(xué)中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用[14]。因此,筆者認(rèn)為,雙側(cè)小腦后葉等腦區(qū)fALFF值減低,可能與PD患者的小腦-皮層環(huán)路出現(xiàn)低活性有關(guān),但其具體作用機制需要進一步深入研究。

3.2未治療PD患者亞頻段自發(fā)性活動強度分析

PD組Slow-5和Slow-4兩個亞頻段中fALFF值改變腦區(qū)和典型頻段觀察到的腦區(qū)大致相仿。除雙側(cè)枕葉區(qū)域外,其改變呈大致互補形式。這說明在不同的腦區(qū),無論是代償還是受損的腦區(qū),這種fALFF值改變均存在頻率敏感性的差異。在Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段,PD組存在代償性fALFF值增高的腦區(qū)主要位于右側(cè)腦干、右側(cè)顳中回和左側(cè)扣帶回。腦干是生命中樞。右側(cè)顳中回和左側(cè)扣帶回參與信息的心理操作、記憶和情緒過程,執(zhí)行功能不僅依賴皮質(zhì)-紋狀體通路,還依賴默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)等[15-16]。其中左側(cè)扣帶回fALFF值同樣發(fā)現(xiàn)與Hoehn-Yahr(修正)分級呈負(fù)相關(guān)。該增高腦區(qū)和相關(guān)性分析與典型頻段中的發(fā)現(xiàn)相一致,進一步說明Slow-5亞頻段的代償性增高是典型頻段改變的主要原因,也可能是由于額頂網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)-紋狀體通路的代償效應(yīng)所致[17-19]。在Slow-5(0.01～0.027 Hz)亞頻段還發(fā)現(xiàn),PD組左側(cè)舌回fALFF值與Hoehn-Yahr(修正)分級呈正相關(guān)。舌回是重要的視覺功能區(qū),主要參與視覺記憶的加工,舌回功能連接可能與患者視力受損引起的功能重構(gòu)有關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn),PD患者初級視覺、內(nèi)在視覺整合可能與PD視幻覺有關(guān)[11]。PD患者局部一致性的研究也發(fā)現(xiàn),視覺網(wǎng)絡(luò)(左側(cè)舌回)功能受損參與了患者視覺信息整合相關(guān)的認(rèn)知障礙的發(fā)生。結(jié)合本研究在Slow-4亞頻段上發(fā)現(xiàn)的fALFF值下降的視覺網(wǎng)絡(luò)腦區(qū):楔葉、楔前葉、枕下回等,說明在PD疾病的早期階段,患者存在視覺信息整合能力的顯著下降。小腦后葉是PD組在Slow-5、Slow-4兩個亞頻段和典型頻段較為一致的fALFF值下降的腦區(qū)。小腦是視空間執(zhí)行和注意力的關(guān)鍵結(jié)構(gòu),參與視空間執(zhí)行相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)和注意力相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)[20],該區(qū)域在協(xié)調(diào)精細(xì)運動中起著重要作用,特別是通過抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如γ-氨基丁酸)抑制不自主運動,小腦后葉fALFF異常對視覺空間具有病理性作用[21]。腦干內(nèi)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與大腦皮質(zhì)、丘腦、下丘腦、邊緣系統(tǒng)、小腦有密切聯(lián)系,參與調(diào)節(jié)呼吸、注意力、肌肉張力及覺醒與睡眠、儲尿等。PD患者小腦后葉fALFF值下降,可能與腦干的激活有關(guān),從而導(dǎo)致PD患者的睡眠、肌張力及排尿障礙等癥狀[22]。通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),PD患者在未治療時就存在相關(guān)認(rèn)知記憶網(wǎng)絡(luò)的代償,PD患者通過增強其他神經(jīng)環(huán)路神經(jīng)元的活動,與相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)一起對已損害的功能進行代償,隨著PD病情進展,fALFF值降低,可能與左側(cè)扣帶回功能失代償有關(guān),也可能是因為扣帶回所在的海馬邊緣環(huán)路(海馬-穹隆-乳頭體-丘腦前核-扣帶回-海馬旁回-海馬)是一種閉環(huán),神經(jīng)信息傳導(dǎo)可以雙向傳導(dǎo),延緩了病理狀態(tài)的出現(xiàn)。Slow-5頻段左側(cè)舌回fALFF值的Z值范圍-1.267～3.228,Z值越大,Hoehn-Yahr(修正)分期越高,患者病情也越重,說明左側(cè)舌回是PD早期階段就累及的腦區(qū),這與PD患者早期階段即可出現(xiàn)視力減退、眼球活動障礙等癥狀相符合。隨著PD進入中晚期階段,功能連接重構(gòu)及視覺信息整合能力顯著下降,出現(xiàn)視覺處理、空間定位及運動感知等視覺障礙。

3.3本研究的局限性 PD患者的受教育程度、疾病持續(xù)時間、不同亞型等因素未納入研究。因此,在今后的研究中就不同的疾病亞型fALFF改變,及其與其他臨床變量之間的關(guān)系,需要更深入的研究。

綜上所述,本研究未治療的PD患者存在視覺網(wǎng)絡(luò)和后部默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為主的fALFF減低,以及局部代償性增高。亞頻段的更多發(fā)現(xiàn)為進一步探討PD患者內(nèi)源性腦活動改變的病理生理機制提供了新的證據(jù)。