余倩倩, 劉高平, 許 強(qiáng), 張其銳, 盧光明, 張志強(qiáng)

兒童失神性癲癇(childhood absence epilepsy,CAE)是最常見(jiàn)的兒童癲癇綜合征之一,典型表現(xiàn)為無(wú)抽搐發(fā)作的意識(shí)喪失以及腦電圖(electroencephalogram,EEG)上頻繁的3～5 Hz全面性棘慢波發(fā)放(generalized spike-and-wave discharges,GSWD),一般認(rèn)為具有遺傳因素[1]。應(yīng)用血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)的靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術(shù)飛速發(fā)展,衍生出的眾多指標(biāo)能從不同側(cè)面反映正常或病理狀態(tài)下的自發(fā)腦功能活動(dòng)[2]。例如,低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)及分?jǐn)?shù)低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation,fALFF)反映了大腦自發(fā)活動(dòng)的局部活動(dòng)強(qiáng)度。局域一致性(regional homogeneity,ReHo)衡量局域神經(jīng)活動(dòng)的一致性[3-4];功能連接密度(functional connectivity density,FCD)描述了給定體素與整個(gè)大腦之間的關(guān)系來(lái)反映其中心性或功能重要性[5]。格蘭杰因果關(guān)系密度(Granger causality density,GCD)是反映每個(gè)體素與整個(gè)大腦其余體素之間的平均有效連接強(qiáng)度的一種新方法[6]。靜息態(tài)fMRI滯后分析(resting-state fMRI lag analysis,RSLA)能反映自發(fā)腦活動(dòng)的動(dòng)態(tài)改變[7]。Hurst指數(shù)則反映腦活動(dòng)復(fù)雜度的改變[8]。這些指標(biāo)被廣泛用于正常腦認(rèn)知、發(fā)育及精神、神經(jīng)疾病的研究中[9-11]。以往CAE研究多采用單一靜息態(tài)指標(biāo),Yan等[12]發(fā)現(xiàn)治療后的CAE患兒的ALFF在雙側(cè)丘腦、額頂葉及殼核有所升高。Yang等[13]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的CAE患兒相比正常對(duì)照組默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)相關(guān)腦區(qū)的ReHo下降。然而,Wang等[14]發(fā)現(xiàn)CAE患兒表現(xiàn)為丘腦、中央后回和中央前回度中心性增加,內(nèi)側(cè)額葉、額上回、顳中回、角回和楔前葉度中心性減少。以上研究顯示不同靜息態(tài)fMRI指標(biāo)

觀察到的CAE患兒異常腦活動(dòng)區(qū)存在一致性及差異性。因此,為了解決CAE研究中不同靜息態(tài)fMRI指標(biāo)的不一致性,本研究旨在CAE患兒中同時(shí)觀察11個(gè)靜息態(tài)fMRI指標(biāo)[ALFF、fALFF、ReHo、FCD、短程功能連接密度(local functional connectivity density,Local FCD)、長(zhǎng)程功能連接密度(long functional connectivity density,Long FCD)、流入格蘭杰因果連接密度(Granger causality density-inflow,GCD_in)、流出格蘭杰因果連接密度(Granger causality density-outflow,GCD_out)、凈流入格蘭杰因果連接密度(Granger causality density-inflow,GCD_int)、RSLA、Hurst],并直接觀察不同靜息態(tài)fMRI指標(biāo)間關(guān)系是如何受疾病狀態(tài)影響,進(jìn)而加強(qiáng)對(duì)CAE的病理生理機(jī)制的理解。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性收集2010年2月至2021年9月于金陵醫(yī)院明確診斷為CAE的20例患兒,共收集了47段包含棘慢波發(fā)放的fMRI數(shù)據(jù),排除2段頭動(dòng)較大及一段圖像質(zhì)量較差的數(shù)據(jù)后,共有18例患兒(CAE患兒組)的包含棘慢波發(fā)放的44段fMRI數(shù)據(jù)被納入研究。其中男10例,女8例,年齡(10.78±4.14)歲。另選性別、年齡匹配的94名正常兒童為正常對(duì)照組,其中男52名,女42名,年齡(9.77±2.29)歲。兩組年齡(t=1.479,P=0.142)及性別(χ2=0.0003,P=0.985)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CAE患兒的納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床表現(xiàn)根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15],由2位高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同診斷;(2)常規(guī)或長(zhǎng)程EEG上表現(xiàn)為典型的正常背景下雙側(cè)全面3～5 Hz棘慢波發(fā)放。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有其他癲癇發(fā)放類型,如全面強(qiáng)直-陣攣、肌陣攣或部分性發(fā)作;(2)患有其他神經(jīng)和精神類疾病。所有受試者為右利手,常規(guī)MRI檢查未見(jiàn)異常。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2018NZKY-020-02),所有被試者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2數(shù)據(jù)采集

1.2.1 EEG數(shù)據(jù)采集 采用德國(guó)Brain Products公司32通道與MR兼容EEG記錄儀,電極為非磁材料的Ag/AgCl電極,每個(gè)電極的保護(hù)阻抗為5 kΩ,參考電極為FCz,另外有一個(gè)電極接在患者的背部記錄心電圖(electrocardiogram,ECG),所有電極與皮膚的接觸阻抗皆在10 kΩ以下。EEG的采樣頻率為5 kHz,高輸入阻抗采集頭皮EEG信號(hào),放大的信號(hào)通過(guò)光纖傳輸?shù)酱殴舱袷彝獾碾娔X上,該系統(tǒng)的分辨率為100 nV,電壓動(dòng)態(tài)范圍為±3.2 mV。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)采集 采用Siemens TIM Trio 3.0T磁共振掃描儀和8通道頭顱線圈。所有受試者經(jīng)掃描訓(xùn)練后取仰臥位,囑放松平靜,閉目保持清醒,不做意向性思考,同時(shí)以醫(yī)用海綿墊固定頭部、耳塞降低噪聲來(lái)使受試者盡量保持不動(dòng)。首先采用3D高分辨T1-磁化準(zhǔn)備快速梯度回波(T1 magnetization prepared rapid gradient echo,T1-MPRAGE)序列掃描,重復(fù)時(shí)間(repetition time,TR)2 300 ms,回波時(shí)間(echo time,TE)2.98 ms,反轉(zhuǎn)時(shí)間(inversion time,TI)400 ms,翻轉(zhuǎn)角(flip angle,FA)9°,掃描視野256 mm×256 mm,矩陣256×256,激勵(lì)次數(shù)(number of excitation,NEX)1次,層厚1 mm,層間距0 mm,掃描時(shí)間590 s,矢狀位掃描,共176層。然后采用梯度回波-平面回波成像(gradient-recalled echo-planar imaging,GRE-EPI)序列采集靜息態(tài)fMRI圖像,TR 2 000 ms,TE 30 ms,FA 90°,掃描視野240 mm×240 mm,體素大小3.75 mm×3.75 mm×4 mm,掃描層數(shù)30層。為了觀察結(jié)果的穩(wěn)定性,功能像每次采集500個(gè)時(shí)間點(diǎn),每例患兒均采集2次。正常對(duì)照組僅進(jìn)行MRI數(shù)據(jù)采集,除進(jìn)行一次250個(gè)時(shí)間點(diǎn)的BOLD信號(hào)采集外,其他采集參數(shù)同CAE患兒。為了保持CAE患兒組與正常對(duì)照組之間fMRI數(shù)據(jù)的一致性,本研究將所有fMRI數(shù)據(jù)長(zhǎng)度統(tǒng)一截取為250個(gè)時(shí)間點(diǎn),并進(jìn)行后續(xù)分析。

1.3數(shù)據(jù)處理

1.3.1 同步EEG數(shù)據(jù)處理 采用德國(guó)Brainproducts公司的Analyzer 2.0軟件離線去除MR梯度和心電偽跡。由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的專家閱讀去除偽跡后的EEG信號(hào),標(biāo)出棘慢波的起始與終止時(shí)間。

1.3.2 fMRI數(shù)據(jù)處理 采用DPARSF 5.1(http://rfmri.org/DPARSF)對(duì)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理,處理步驟包括層時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、歸一化等。具體步驟:(1)格式轉(zhuǎn)換(DICOM-NFITI);(2)剔除每段時(shí)間序列的前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)信號(hào);(3)時(shí)間層間校正;(4)頭動(dòng)校正,剔除每段頭動(dòng)平動(dòng)>3 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)>3°的受試者,5段BOLD信號(hào)被排除;(5)使用多元線性回歸分析方法去除協(xié)變量,包括6個(gè)頭動(dòng)參數(shù);(6)空間標(biāo)準(zhǔn)化,將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換到標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)空間,并重采樣為3 mm×3 mm×3 mm。基于以上預(yù)處理數(shù)據(jù),分別計(jì)算ALFF、fALFF、ReHo、FCD、Long FCD、Local FCD、GCD_in、GCD_out、GCD_int、Hurst及RSLA值,具體步驟如下:(1)ALFF及fALFF值:ALFF及fALFF

的計(jì)算數(shù)據(jù)首先采用全寬半高(full width and half max,FWHM)為8 mm的高斯核進(jìn)行空間平滑處理。對(duì)每個(gè)體素的時(shí)間序列進(jìn)行傅里葉變化后,ALFF值是0.01～0.1 Hz頻段上BOLD信號(hào)振幅的平方根。最后,將每個(gè)體素的ALFF值除以全腦平均ALFF值,得到標(biāo)準(zhǔn)化ALFF值。標(biāo)準(zhǔn)化的ALFF值除以整個(gè)頻段上的ALFF值,從而得到每個(gè)體素標(biāo)準(zhǔn)化的fALFF值。(2)ReHo值:計(jì)算給定體素的時(shí)間序列與其最近26個(gè)體素的時(shí)間序列之間的肯德爾一致性系數(shù)。(3)FCD、Long FCD及Local FCD值:首先計(jì)算某兩個(gè)體素的BOLD信號(hào)時(shí)間序列間的Pearson相關(guān)系數(shù),體素之間相關(guān)系數(shù)>0.25則視為存在功能連接,FCD值是任意一個(gè)給定體素存在功能連接的體素?cái)?shù)。最后將每個(gè)體素的FCD值除以全腦平均FCD值來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù),并采用8 mm×8 mm×8 mm FWHM進(jìn)行高斯平滑處理,得到平滑后的標(biāo)準(zhǔn)FCD值。Local FCD是由每個(gè)體素和它周圍12 mm的距離內(nèi)體素之間的BOLD時(shí)間序列的相關(guān)性分析測(cè)得的。Long FCD由全局FCD減去Local FCD得到。(4)GCD_in、GCD_out及GCD_int值:GCD分析使用加權(quán)連接密度圖的方法,反映每個(gè)體素與全腦其余體素之間的平均效應(yīng)連接強(qiáng)度,能從全腦體素水平觀察癲癇相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的信息流流向。GCD_in代表的是從過(guò)閾值(P<0.05)的全腦其余體素流向目標(biāo)體素的流入信息流總量。GCD_out代表的是從目標(biāo)體素輸出信息流向過(guò)閾值的全腦其余體素的流出信息流總量。GCD_in和GCD_out兩者之差定義GCD_int,代表凈流入信息流總量。(5)RSLA值[7]:RSLA能反映大腦依次活躍的順序。首先將大腦灰質(zhì)細(xì)分為6 mm3大小的體素,然后提取任意兩個(gè)體素的時(shí)間序列計(jì)算滯后交叉協(xié)方差矩陣。利用拋物線估計(jì)每個(gè)體素與其他體素之間的RSLA值,然后投射到標(biāo)準(zhǔn)圖譜空間中。(6)Hurst值[16]:Hurst指數(shù)能揭示腦區(qū)或腦網(wǎng)絡(luò)的有序性。腦內(nèi)每個(gè)體素的Hurst指數(shù)是采用在小波域的極大似然估計(jì)得到。

2 結(jié)果

2.1兩組各靜息態(tài)fMRI指標(biāo)的組間比較 結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組相比,CAE患兒組ALFF主要在雙側(cè)丘腦、右側(cè)舌回、雙側(cè)尾狀核及右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉升高,在左側(cè)頂下小葉和左側(cè)額下回降低;fALFF主要在右側(cè)丘腦和右側(cè)舌回升高,在內(nèi)側(cè)前額葉、左側(cè)額下回、楔前葉和左側(cè)頂下小葉降低;ReHo主要在雙側(cè)丘腦、右側(cè)舌回、雙側(cè)尾狀核及右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉升高,在左側(cè)頂下小葉、楔前葉及左側(cè)額下回降低;FCD主要在楔前葉、雙側(cè)角回、雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉及后扣帶回升高,而在雙側(cè)丘腦降低,Long FCD與FCD類似;Local FCD主要在雙側(cè)丘腦、尾狀核、左側(cè)顳下回及右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉升高,在楔前葉及左側(cè)額下回降低;GCD_in主要在右側(cè)丘腦和雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉升高,在雙側(cè)額下回降低;GCD_out主要在雙側(cè)丘腦升高,在右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉下降;GCD_int主要在雙側(cè)前額葉升高,在雙側(cè)島葉和丘腦降低;RSLA主要在雙側(cè)前額葉升高,在雙側(cè)丘腦和楔前葉降低;Hurst主要在雙側(cè)丘腦升高,在雙側(cè)額下回降低。各靜息態(tài)fMRI指標(biāo)差異腦圖的空間分布頻次熱圖顯示,各指標(biāo)組間差異結(jié)果在部分腦區(qū)存在重合,主要位于雙側(cè)丘腦及右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉。見(jiàn)圖1。

在11個(gè)靜息態(tài)fMRI指標(biāo)的組間比較腦圖中,紅色代表CAE患兒組較正常對(duì)照組顯著升高腦區(qū)。藍(lán)色代表CAE患兒組較正常對(duì)照組顯著降低腦區(qū)。白色輪廓線內(nèi)代表校正后結(jié)果(GRF校正,體素水平P<0.01,團(tuán)塊水平P<0.05)。在頻次圖中,紅色代表超過(guò)75%指標(biāo)重疊的區(qū)域。

2.2兩組感興趣區(qū)水平疾病狀態(tài)與各靜息態(tài)fMRI指標(biāo)間耦合的交互效應(yīng)分析結(jié)果 根據(jù)之前的空間分布頻次熱圖分界結(jié)果,選取雙側(cè)丘腦及右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉作為感興趣區(qū),感興趣區(qū)內(nèi)正常對(duì)照組及CAE患兒組的各靜息態(tài)fMRI指標(biāo)間關(guān)系熱度圖見(jiàn)圖2。由于FCD與Long FCD,ReHo與Local FCD在正常對(duì)照組及CAE患兒組中的相似性過(guò)高(r>0.95),因此后續(xù)分析僅納入其中之一,納入了FCD和ReHo。雙側(cè)丘腦感興趣區(qū)顯示,相比正常對(duì)照組,CAE患兒組耦合度增加的指標(biāo)包括ALFF-fALFF、ReHo-ALFF、RSLA-GCD_int、GCD_int-ALFF、GCD_int-ReHo、GCD_in-FCD、Hurst-fALFF和GCD_int-FCD;耦合度下降的指標(biāo)包括FCD-fALFF及GCD_in-GCD_out(見(jiàn)圖3)。右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉感興趣區(qū)顯示耦合度增加的指標(biāo)包括GCD_in-GCD_int、RSLA-GCD_in和GCD_int-RSLA;耦合度下降的指標(biāo)包括FCD-ALFF、fALFF-GCD_in、fALFF-GCD_out和GCD_in-GCD_out(見(jiàn)圖4)。

HC為正常對(duì)照組;CAE為患兒組。黃色虛線框內(nèi)的為所選擇的感興趣腦區(qū),框內(nèi)數(shù)字為相關(guān)系數(shù)r值,黑色框線加粗的指標(biāo)間相關(guān)系數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

?顯示的是CAE患兒組較正常對(duì)照組在丘腦上耦合度增加的指標(biāo)(P<0.05);?顯示的則是耦合度下降的指標(biāo)(P<0.05)

?顯示的是CAE患兒組較正常對(duì)照組在右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉上耦合度增加的指標(biāo)(P<0.05);?顯示的則是耦合度下降的指標(biāo)(P<0.05)

3 討論

本研究全面觀察多個(gè)不同靜息態(tài)fMRI指標(biāo)在CAE患兒中一致性的變化。結(jié)果表明:(1)與正常對(duì)照組相比,各靜息態(tài)fMRI指標(biāo)在CAE患兒中有著廣泛和區(qū)域的腦活動(dòng)異常,其差異腦圖的空間分布頻次熱圖顯示,各指標(biāo)組間差異結(jié)果在雙側(cè)丘腦及右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉重合度最大。(2)通過(guò)研究疾病狀態(tài)對(duì)區(qū)域內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)、區(qū)域間FCD、信息動(dòng)態(tài)流向及復(fù)雜度之間耦合關(guān)系的交互作用,發(fā)現(xiàn)反映了區(qū)域內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)、FCD的指標(biāo)受到疾病狀態(tài)的影響較大。

3.1各靜息態(tài)fMRI指標(biāo)組間比較結(jié)果 以往的研究分別采用fALFF、ReHo、FCD來(lái)描述CAE患兒自發(fā)腦活動(dòng)的特征。Yan等[12]利用fALFF方法發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的CAE患兒較正常對(duì)照組表現(xiàn)為殼核和丘腦fALFF升高,前扣帶回皮質(zhì)、頂下小葉、額下回、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的fALFF降低。與其研究發(fā)現(xiàn)一致的是,本研究發(fā)現(xiàn)CAE患兒fALFF在右側(cè)丘腦升高,在內(nèi)側(cè)前額葉、左側(cè)額下回、楔前葉和左側(cè)頂下小葉降低。Yang等[13]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的CAE患兒大范圍腦區(qū),包括楔前葉、后扣帶皮層、雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)丘腦、尾狀核及小腦后葉的ReHo降低,而雙側(cè)島葉及左側(cè)枕葉ReHo升高。與其研究結(jié)果相似的是,本研究發(fā)現(xiàn)CAE患兒的ReHo左側(cè)頂下小葉、楔前葉及左側(cè)額下回降低。大腦的連接可以通過(guò)FCD來(lái)測(cè)量,FCD是一種基于圖論的功能連接算法,FCD值較高的腦區(qū)被認(rèn)為有著較強(qiáng)的整合能力[17]。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比,CAE患兒在基線時(shí)的內(nèi)側(cè)前額葉、顳中回、楔前葉和角回FCD降低,丘腦的FCD升高,但在服用抗癲癇藥物后這些異常趨于正常。但本研究結(jié)果與其相反,可能是由于本研究納入的CAE患兒組內(nèi)有接受藥物治療的患兒。FCD不能反映不同腦區(qū)間功能連接方向,使用加權(quán)連接密度圖的方法,根據(jù)群落組織計(jì)算狀態(tài)信息集的總和GCD分析方法可很好地描述相關(guān)腦活動(dòng)的信息流流向。Dai等[6,18]研究發(fā)現(xiàn)在伴中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes,BECTS)中,GCD有潛力作為癲癇灶發(fā)現(xiàn)及不同亞組分類的一個(gè)可靠、有效的影像學(xué)標(biāo)志物。本研究GCD_in在丘腦和內(nèi)側(cè)前額葉升高;GCD_out在丘腦升高,在內(nèi)側(cè)前額葉下降;GCD_int在雙側(cè)前額葉升高,在雙側(cè)丘腦降低,提示在CAE患兒中丘腦信息流出大于流入,更多起著一個(gè)驅(qū)動(dòng)的作用,而內(nèi)側(cè)前額葉則被動(dòng)接受更多信息。反映腦活動(dòng)時(shí)間順序的RSLA在CAE患兒中顯示在雙側(cè)前額葉升高,在雙側(cè)丘腦降低,提示丘腦的腦活動(dòng)先于內(nèi)側(cè)前額葉的,這與本課題組之前的研究采用動(dòng)態(tài)fMRI技術(shù)在CAE發(fā)生過(guò)程中發(fā)現(xiàn)丘腦在發(fā)作前就有BOLD信號(hào)的改變保持一致[19]。本研究還用Hurst指數(shù)觀察了CAE的腦活動(dòng),發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦Hurst升高,雙側(cè)額下回Hurst降低,提示GSWD存在時(shí),丘腦的活動(dòng)活躍紊亂,而負(fù)責(zé)認(rèn)知意識(shí)的前額葉處于“沉默”狀態(tài)。丘腦和大部分DMN相關(guān)腦區(qū)在多個(gè)靜息態(tài)fMRI中都顯示腦活動(dòng)異常,這表明這些區(qū)域的多個(gè)功能屬性異常,也可能是不同的指標(biāo)存在一定的理論共性。另一方面,某些異常腦活動(dòng)區(qū)被特定的靜息態(tài)fMRI指標(biāo)檢測(cè)到。本研究中ALFF、ReHo及Local FCD還發(fā)現(xiàn)了尾狀核的異常,表明靜息態(tài)fMRI指標(biāo)在CAE患兒中具有不同的敏感性和特異性。

3.2CAE疾病狀態(tài)與各靜息態(tài)fMRI指標(biāo)間關(guān)系的交互效應(yīng) 丘腦和DMN相關(guān)腦區(qū)在CAE發(fā)病機(jī)制中的重要性在之前的研究中被多次強(qiáng)調(diào)[20-22]。本研究第一部分在多個(gè)靜息態(tài)fMRI指標(biāo)組間比較結(jié)果的頻次圖中也發(fā)現(xiàn)了在丘腦和右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉有著最大的重疊。以這2個(gè)重要中樞作為感興趣區(qū),發(fā)現(xiàn)CAE不僅影響了單個(gè)指標(biāo)的變化,還改變了不同指標(biāo)間的耦合。血流動(dòng)力學(xué)變化與腦神經(jīng)活動(dòng)之間關(guān)系密切,神經(jīng)元興奮時(shí)局部血管舒張會(huì)使引起抗磁性的氧合血紅蛋白含量增加,而帶去順磁性的去氧血紅蛋白,這也是fMRI的基本原理[23]。癲癇發(fā)作是由大腦神經(jīng)元異常同步化引起的。癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)元代謝需求增加,腦血流量若不能及時(shí)調(diào)整,則會(huì)使得癲癇患兒的神經(jīng)血管解耦合[24]?；A(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí),癲癇發(fā)作的哺乳動(dòng)物的血腦屏障受損[25]。興奮性和抑制性神經(jīng)元的激活都可以誘導(dǎo)神經(jīng)血管耦合異常[26]。既往的靜息態(tài)fMRI研究為特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsy,IGE)患兒提供了神經(jīng)元損傷和腦灌注變化的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)[27-28]。本研究中多個(gè)fMRI指標(biāo)之間的耦合度改變可能是由于GSWD帶來(lái)的神經(jīng)血管耦合異常引起的,腦血流的變化受神經(jīng)元活動(dòng)的控制,神經(jīng)活性較高的區(qū)域會(huì)增加其血液供應(yīng),反之亦然。以往CAE患兒GSWD的EEG-fMRI研究主要發(fā)現(xiàn)是雙側(cè)丘腦BOLD信號(hào)增加,而DMN相關(guān)腦區(qū)BOLD信號(hào)減少[29-30]。BOLD信號(hào)的增加意味著更強(qiáng)烈的神經(jīng)元激活,而BOLD信號(hào)減少被認(rèn)為是神經(jīng)元受抑制的表現(xiàn)[31]。GSWD存在時(shí),丘腦神經(jīng)元興奮性提高,增強(qiáng)了局域腦活動(dòng)和腦血流量,ALFF-fALFF、ReHo-ALFF及RSLA-GCD_int正相關(guān)性進(jìn)一步增強(qiáng),提示可能是指標(biāo)一致性的同步改變,與前部分結(jié)果中CAE有著更大ALFF、更高的ReHo、更多的凈信息流出和更早出現(xiàn)的異?；顒?dòng)相符合。而原本在正常對(duì)照組中無(wú)明顯相關(guān)甚至呈負(fù)相關(guān)的GCD_int-ALFF、GCD_int-ReHo、GCD_in-FCD、Hurst-fALFF和GCD_int-FCD在CAE中都是較正常對(duì)照組升高呈顯著的正相關(guān),這可能更多是增大的ALFF、增強(qiáng)的ReHo及減少的FCD單方面帶來(lái)的,其能預(yù)測(cè)更多的信息流出和更大的混亂程度。FCD-fALFF及GCD_in-GCD_out耦合度下降也與丘腦局域活動(dòng)、FCD及信息流向非同步化改變相符合。與丘腦相比,內(nèi)側(cè)前額葉耦合度增加的GCD_in-GCD_int、RSLA-GCD_in及GCD_int-RSLA,可能提示是更多信息流入帶來(lái)更少的凈信息流出,進(jìn)而引起延遲的異常腦活動(dòng);而耦合度下降FCD-ALFF、fALFF-GCD_in、fALFF-GCD_out及GCD_in-GCD_out則也是內(nèi)側(cè)前額葉ALFF、FCD及信息流向非同步化改變引起。本研究與Yan等[32]在正常人中發(fā)現(xiàn)ALFF、fALFF、ReHo及FCD彼此之間有著較強(qiáng)的相關(guān)性結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)GSWD的存在引起這些指標(biāo)之間關(guān)系的改變以及對(duì)其他指標(biāo)的影響。指標(biāo)及指標(biāo)間不同程度的變化可能是疾病狀態(tài)下調(diào)節(jié)腦血流量以維持神經(jīng)元活動(dòng)平衡的不同反映。然而需要進(jìn)一步的研究來(lái)全面了解這些發(fā)現(xiàn)背后的機(jī)制。

本研究有一定的局限性。第一,樣本量相對(duì)較小。第二,不能完全消除藥物對(duì)CAE的影響。本研究全面觀察多個(gè)不同維度的靜息態(tài)fMRI指標(biāo)在CAE患兒中變化模式的一致性,發(fā)現(xiàn)不同靜息態(tài)fMRI指標(biāo)均能在特定區(qū)域(丘腦及相關(guān)DMN腦區(qū))發(fā)生不同程度的變化。此外,分析指標(biāo)間的相互關(guān)系揭示了反映腦功能分離和整合指標(biāo)之間的緊密聯(lián)系,以及疾病狀態(tài)改變了它們的耦合?？傊?本研究結(jié)果增加了丘腦及DMN是CAE病理生理機(jī)制重要腦區(qū)結(jié)論的證據(jù),并提供了重要腦區(qū)內(nèi)各靜息態(tài)fMRI指標(biāo)變化如何相互關(guān)聯(lián)的新見(jiàn)解。