羅 屹, 陳麗梅, 孫繼飛, 郭春蕾, 李小嬌, 馬 躍, 高山山, 陳慶燕, 劉 勇, 方繼良

抑郁癥是一種常見的精神障礙類疾病,發(fā)病率高,嚴(yán)重影響了民眾心理健康,在2008年就已被世界衛(wèi)生組織列為世界三大疾病負(fù)擔(dān)之一,并預(yù)計(jì)將在2030年居于首位[1]。目前,藥物治療在抑郁癥中的應(yīng)用較為普遍,越來越多的新型抗抑郁藥物成為了抑郁癥治療的一線藥物[2]。但臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn),仍有約1/3的抑郁癥患者在經(jīng)過2種不同的抗抑郁藥物規(guī)范治療后癥狀仍無明顯緩解,被定義為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)[3]。近年來,新興的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)被越來越多地應(yīng)用于抑郁癥的臨床研究或治療中,如經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱超聲刺激以及經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,taVNS)等[4]。本課題組的前期研究發(fā)現(xiàn),taVNS能有效緩解TRD患者抑郁、焦慮癥狀,對(duì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)等腦區(qū)功能產(chǎn)生了調(diào)節(jié)作用[5-6]。除此以外,視覺網(wǎng)絡(luò)的功能異常也被認(rèn)為與抑郁癥的病理機(jī)制密切相關(guān),涉及無關(guān)視覺信息的處理、面部情緒的識(shí)別感知等,從而對(duì)情緒、注意力、認(rèn)知產(chǎn)生影響[7-8]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),相比于非難治性抑郁癥(non-treatment-resistant depression,nTRD),TRD在視覺加工網(wǎng)絡(luò)及體感運(yùn)動(dòng)區(qū)的腦功能異常更為明顯[9]。本研究將在既往研究基礎(chǔ)上,利用獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ICA)方法,探索taVNS治療即刻對(duì)TRD的視覺網(wǎng)絡(luò)腦功能調(diào)制作用,為taVNS治療抑郁癥的臨床機(jī)制深入研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年1月至2021年10月就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科,經(jīng)高年資醫(yī)師確診為TRD的40例患者作為TRD組。本研究依據(jù)Gaynes等[3]提出的關(guān)于TRD的診斷標(biāo)準(zhǔn),將經(jīng)過2種或以上的不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥物足量、足療程的規(guī)范治療后,仍然無效者,定義為TRD。TRD組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)18歲<年齡<70歲;(2)17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(17-Item Hamilton Depression Scale,HAMD-17)評(píng)分>17分;(3)符合Gaynes等[3]提出的TRD診斷標(biāo)準(zhǔn);(4)右利手;(5)實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床檢查無異常。經(jīng)廣告招募年齡、性別匹配的40名健康者作為健康組。健康組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)18歲<年齡<70歲;(2)HAMD-17評(píng)分<7分;(3)實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床檢查無異常。兩組排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)或者其他系統(tǒng)疾病者;(2)有自殺風(fēng)險(xiǎn)者;(3)具有核磁禁忌證者;(4)哺乳及妊娠期婦女。研究對(duì)象在納入本研究前均簽署知情同意書,本臨床試驗(yàn)已通過中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào):2017-021-SQ)。

1.2taVNS治療方法 對(duì)TRD組進(jìn)行治療,用75%酒精對(duì)耳部皮膚進(jìn)行常規(guī)消毒后,將耳夾夾在雙側(cè)耳甲腔、耳甲艇處,連接華佗牌SDZ-ⅡB型電子針療儀(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司)進(jìn)行治療。治療頻率為4 Hz/20 Hz疏密波,電流強(qiáng)度調(diào)節(jié)至受試者能感受到輕微電流而不引起明顯不適感,電流強(qiáng)度5～15 mA,治療30 min。

1.3臨床量表評(píng)估 所有研究對(duì)象在入組時(shí)進(jìn)行HAMD-17、抑郁自評(píng)量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)評(píng)分。

1.4圖像數(shù)據(jù)采集參數(shù) 所有研究對(duì)象于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院放射科行Magneton Skyra 3.0 T磁共振掃描儀數(shù)據(jù)采集。TRD患者在taVNS治療即刻前后采集2次靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)數(shù)據(jù),健康組僅在納入后采集1次數(shù)據(jù)。掃描前囑受試者于掃描過程中閉眼,保持清醒,避免主觀思維活動(dòng)。給予受試者耳塞降低噪聲,并用頭罩固定頭部以減少頭動(dòng)。血?dú)馑揭蕾嚦上?blood oxygen level-dependent,BOLD)參數(shù):重復(fù)時(shí)間2 000 ms,回波時(shí)間30 ms,層厚3.5 mm,層間隔0.6 mm,32層,視野224 mm×224 mm,翻轉(zhuǎn)角90°,矩陣64×64,掃描時(shí)間406 s。高清結(jié)構(gòu)像:回波時(shí)間2.98 ms,重復(fù)時(shí)間2 530 ms,層間距/層厚1.0 mm/1.0 mm,128層,視野256 mm×256 mm,翻轉(zhuǎn)角7°,矩陣64×64,掃描時(shí)間363 s。

1.5圖像數(shù)據(jù)處理

1.5.1 預(yù)處理 使用基于matlab2021的工具包dpabi 7.0進(jìn)行預(yù)處理:(1)將DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI格式;(2)為保證數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性,去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn);(3)時(shí)間層校正,以中間層作為參考層;(4)對(duì)被試頭動(dòng)進(jìn)行校正,剔除在任意方向上移動(dòng)超過2 mm以及轉(zhuǎn)動(dòng)超過2°的數(shù)據(jù);(5)用EPI的方法,將所有被試的功能像轉(zhuǎn)換到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)空間中(重采樣體素為3 mm×3 mm×3 mm);(6)采用全寬半高為6 mm的體素對(duì)圖像進(jìn)行平滑,使之更符合高斯分布。

1.5.2 ICA 利用基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的成分分析軟件GIFT進(jìn)行ICA,先對(duì)每個(gè)受試者的數(shù)據(jù)采用主成分分析(principle component analysis,PCA)進(jìn)行降維,再采用informax算法對(duì)PCA降維后的數(shù)據(jù)進(jìn)行成分估計(jì),為提高成分計(jì)算的穩(wěn)定性,運(yùn)行100次,最后得出43個(gè)獨(dú)立成分(independent components,ICs),包括空間圖譜(spacial map,SM)及時(shí)間序列(time courses,TC)。SM反映了體素的TC與該體素所在網(wǎng)絡(luò)的平均TC之間的相關(guān)性,代表了局部的功能連接(functional connectivity,FC)。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料及臨床量表評(píng)分比較 本試驗(yàn)共納入40例TRD患者,有3例TRD患者因頭動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)不符合而排除。TRD組病程為(42.43±17.62)個(gè)月。兩組年齡、性別、受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TRD組HAMD-17、SDS評(píng)分均顯著高于健康組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組一般資料及臨床量表評(píng)分比較

2.2腦影像結(jié)果 通過ICA方法,共得到43個(gè)獨(dú)立成分,剔除11個(gè)與頭動(dòng)、腦脊液有關(guān)的信號(hào),在剩下的獨(dú)立成分中選取出2個(gè)視覺網(wǎng)絡(luò)的RSN,包括IC07、IC25。見圖1?。

2.2.1 兩組治療前RSN比較 以年齡、性別、受教育程度作為協(xié)變量,對(duì)治療前2個(gè)視覺網(wǎng)絡(luò)的RSN進(jìn)行組間比較發(fā)現(xiàn),相比于健康組,TRD組在IC07(高級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò))內(nèi)的左側(cè)梭狀回、IC25(初級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò))內(nèi)的左側(cè)舌回FC值顯著高于健康組(t=4.005,P<0.005;t=4.465,P<0.005)。見表2,圖1?。

2.2.2 TRD組治療前后RSN比較 通過對(duì)TRD組治療前后的2個(gè)視覺網(wǎng)絡(luò)的RSN比較顯示,經(jīng)過taVNS即刻治療后,TRD組在IC07(高級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò))內(nèi)左側(cè)梭狀回FC值顯著降低(t=-4.828,P<0.005)。見表3,圖1?。

表2 兩組治療前RSN比較

表3 TRD組治療前后RSN比較

?為ICA分析后得到的視覺網(wǎng)絡(luò)成分圖(IC07、IC25),從上至下分別對(duì)應(yīng)健康組、TRD組治療前、TRD組治療后;?為治療前TRD組與健康組視覺網(wǎng)絡(luò)的RSN比較,紅色區(qū)域?yàn)門RD組比健康組FC更高的區(qū)域;?為TRD組治療前后視覺網(wǎng)絡(luò)的RSN比較,藍(lán)色區(qū)域?yàn)橹委熀驠C降低的區(qū)域

2.3兩組治療前RSN差異腦區(qū)與臨床量表相關(guān)性分析結(jié)果 以年齡、性別、受教育程度作為協(xié)變量,對(duì)治療前TRD組與健康組之間差異腦區(qū)與臨床量表得分進(jìn)行偏相關(guān)分析。結(jié)果顯示,高級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò)(IC07)中左側(cè)梭狀回的FC值與SDS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.424,P<0.05),初級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò)(IC25)中左側(cè)舌回的FC值與HAMD-17評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.348,P<0.05)。見圖2。

?表示IC07內(nèi)左側(cè)梭狀回的FC值與SDS評(píng)分的相關(guān)性;?表示IC25內(nèi)左側(cè)舌回的FC值與HAMD-17評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

3.1本研究通過ICA比較發(fā)現(xiàn),TRD患者與健康人視覺網(wǎng)絡(luò)之間的內(nèi)部FC存在差異,視覺網(wǎng)絡(luò)與視覺信息的處理加工有關(guān),包括內(nèi)外側(cè)距狀裂、舌回、楔前葉下區(qū)以及丘腦外側(cè)膝狀核,分為內(nèi)側(cè)的初級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò)以及外側(cè)的高級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò),內(nèi)側(cè)部分包括雙側(cè)距狀裂以及以內(nèi)部分,紋狀體以外的部分,例如舌回;外側(cè)部分包括枕極以及向兩側(cè)延伸至枕顳交界的部分[10]。近年來,大量研究表明抑郁癥患者視覺網(wǎng)絡(luò)的功能、結(jié)構(gòu)存在異常,例如Desseilles等[7]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者對(duì)無關(guān)視覺信息的過濾存在異常,且視覺網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行控制有關(guān)的額頂網(wǎng)絡(luò)FC改變。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者右側(cè)枕中回低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF)升高,在taVNS即刻刺激后左側(cè)枕中回ALFF降低[11]。Schmaal等[12]對(duì)抑郁癥患者采集T1加權(quán)腦磁共振成像的分析研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者視覺網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū),例如梭狀回灰質(zhì)體積降低。Li等[13]通過基于皮層厚度的圖論分析發(fā)現(xiàn),相比于健康人,產(chǎn)后抑郁患者的異常腦網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的子網(wǎng)絡(luò)分布于認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)以及視覺網(wǎng)絡(luò)。視覺網(wǎng)絡(luò)還可能是抑郁癥治療的潛在靶點(diǎn)。Lu等[14]發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮層Va神經(jīng)元(Ent)至次級(jí)視覺皮層(V2M)神經(jīng)傳輸與抑郁、焦慮情緒有關(guān)。Zhang等[15]以視覺皮層作為刺激靶點(diǎn)進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治療,發(fā)現(xiàn)其可以有效降低抑郁癥患者抑郁程度,同時(shí)下調(diào)視覺皮層到前/下扣帶皮層異常增加的FC。

3.2梭狀回是視覺網(wǎng)絡(luò)中與面部情感感知相關(guān)的重要區(qū)域,位于顳葉底部,專門進(jìn)行面部信息的識(shí)別[16]。同樣與面部情緒感知有關(guān)的腦區(qū)是杏仁核,其與梭狀回存在密切的神經(jīng)聯(lián)系,共同調(diào)節(jié)情緒[17]。故而梭狀回也被證明與自閉癥、雙相情感障礙、抑郁癥等精神疾病的面部表情識(shí)別障礙有關(guān)[18]。Surguladze等[19]研究發(fā)現(xiàn),相比于健康人,抑郁癥患者對(duì)快樂的面部表情激活減少,而對(duì)悲傷的面部表情激活增加,且右側(cè)梭狀回對(duì)快樂表情的神經(jīng)反應(yīng)程度與抑郁程度呈負(fù)相關(guān)。除梭狀回以外,舌回也被認(rèn)為與面部情緒的感知有關(guān)[20],并且還涉及社會(huì)認(rèn)知的加工以及情緒的調(diào)節(jié),與人的主觀幸福感相關(guān)[21]。Lan等[22]對(duì)老年人進(jìn)行孤獨(dú)和抑郁程度評(píng)估并結(jié)合功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn),孤獨(dú)與雙側(cè)舌回的FC密度有關(guān)。除了功能異常以外,抑郁個(gè)體通常還存在舌回相關(guān)區(qū)域的結(jié)構(gòu)異常。Couvy-Duchesne等[23]發(fā)現(xiàn)相比于焦慮抑郁程度低的個(gè)體,得分高者的舌回、梭狀回表面積更低。Yang等[24]通過基于體素的形態(tài)測(cè)量法計(jì)算發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者舌回的灰質(zhì)體積顯著降低,并且舌回灰質(zhì)體積大的抑郁癥患者在抗抑郁治療后有著更強(qiáng)的反應(yīng)。

3.3本研究還存在以下不足之處:(1)樣本量偏小,往后應(yīng)在更大的樣本量上進(jìn)行分析以提高結(jié)果的可重復(fù)性;(2)本研究?jī)H為內(nèi)部FC的比較,增加全腦FC的分析將有助于從更大的層面上理解抑郁癥腦功能異常以及taVNS的調(diào)節(jié)機(jī)制;(3)未考慮前期抗抑郁藥物使用的潛在腦功能影像,后期研究應(yīng)對(duì)此做分型研究。

綜上所述,視覺網(wǎng)絡(luò)中的梭狀回、舌回可能與抑郁患者面部情緒感知異常、消極視覺信息處理異常以及認(rèn)知偏倚、情緒調(diào)節(jié)失常有關(guān)。TRD患者梭狀回、舌回在視覺網(wǎng)絡(luò)中的FC異常升高,并且與評(píng)估抑郁嚴(yán)重程度相關(guān),進(jìn)一步證明了視覺網(wǎng)絡(luò)在抑郁癥腦功能異常中的重要作用。taVNS即刻刺激可以下調(diào)TRD患者視覺網(wǎng)絡(luò)中左側(cè)梭狀回異常升高的FC,表明了taVNS可能通過調(diào)制視覺網(wǎng)絡(luò)降低抑郁患者對(duì)無關(guān)視覺信息的過度注意,以及改善負(fù)面情緒刺激的認(rèn)知等。