韋懿宸, 梁玲艷, 黎曉程, 張清萍, 段高雄, 劉 穎, 鄧德茂

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是最常見(jiàn)的癡呆類型,約占癡呆患者的60%～80%[1],在美國(guó)已成為第六大死因[2],而截至2022年其已成為我國(guó)的第五大死因[3],臨床上以認(rèn)知功能的漸進(jìn)性、不可逆性損害為主要特征[4]。部分AD患者會(huì)先后經(jīng)歷主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline,SCD)和輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)兩個(gè)階段,最終演變?yōu)榘V呆。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)是AD最早發(fā)生損害的腦網(wǎng)絡(luò),其中以后扣帶回(posterior cingulate cortex,PCC)最先受累[5],甚至在可檢測(cè)到淀粉樣斑塊之前就已出現(xiàn)了損傷,進(jìn)而引起級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)故障,最終導(dǎo)致廣泛的腦網(wǎng)絡(luò)異常[6]。本研究應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)數(shù)據(jù),探索SCD和MCI的DMN功能連接變化,揭示AD疾病進(jìn)程中DMN功能連接的演變規(guī)律,以期為AD的早期診斷提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2016年4月至2017年12月共155例研究對(duì)象,其中SCD患者35例,MCI患者88例,健康對(duì)照(healthy controls,HC)者32名。MCI患者來(lái)自廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仁愛(ài)醫(yī)院,HC者及SCD患者來(lái)自南寧市多個(gè)社區(qū)、老年活動(dòng)中心的中老年人群。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)[批號(hào):2016(009)],所有受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估方法 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、臨床癡呆量表(Clinical Dementia Rating,CDR)、總體衰退量表評(píng)估總體認(rèn)知功能。采用聽(tīng)覺(jué)詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(auditory verbal learning test,AVLT)的延遲回憶以及再認(rèn)、動(dòng)物詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(animal fluency test,AFT)、波士頓命名測(cè)試-30條(30-item Boston naming test,BNT)、連線測(cè)試(shape trails test,STT)分別評(píng)估記憶、語(yǔ)言、注意/執(zhí)行三大認(rèn)知域。采用老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale,GDS)評(píng)估抑郁情況。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 MCI組納入標(biāo)準(zhǔn) 參照Albert等[7]及2006年《中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)》[8]:(1)年齡55～75歲;(2)以記憶障礙為主訴,且有知情者證實(shí);(3)其他認(rèn)知功能相對(duì)完好或輕度受損;(4)日常生活能力不受影響;(5)沒(méi)有達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn);(6)排除其他可引起腦功能衰退的系統(tǒng)疾病;(7)總體衰退量表評(píng)分為2～3分,CDR評(píng)分為0.5分,記憶測(cè)查分值在年齡和教育匹配對(duì)照組1.5標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)以下且MMSE 24～27分,MoCA≤22分,GDS<10分。

1.3.2 SCD組納入標(biāo)準(zhǔn) 基于Jessen等[9]和Edmonds等[10]對(duì)SCD的定義選擇了以下標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡55～75歲;(2)認(rèn)知下降的主訴,或由知情者報(bào)告的認(rèn)知下降;(3)總體認(rèn)知檢查正常,MoCA>22分,MMSE>27分,CDR=0分;(4)3個(gè)認(rèn)知閾均正?；騼H有1個(gè)認(rèn)知閾的1項(xiàng)測(cè)試異常(>1 SD),或者其中2個(gè)不同的認(rèn)知閾各有1項(xiàng)測(cè)試異常(>1 SD);(5)排除了MCI患者。

1.3.3 HC組納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡55～75歲;(2)無(wú)記憶下降主訴;(3)標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果正常。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有晚期、嚴(yán)重或不穩(wěn)定的其他疾病,如肝臟、腎臟等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;(2)嚴(yán)重的聽(tīng)力、視力障礙者,不能配合評(píng)估;(3)腦器質(zhì)性疾病及精神病病史;(4)其他可以導(dǎo)致腦功能紊亂的疾病;(5)納入前應(yīng)用過(guò)其他可能引起認(rèn)知功能變化或者心、腦、腎等重要器官衰竭藥物的患者;(6)磁共振檢查禁忌證;(7)左利手與雙利手。

1.5設(shè)備與方法 采用西門子Magnetom Verio 3.0T MR成像儀和西門子標(biāo)準(zhǔn)EPI功能頭線圈進(jìn)行數(shù)據(jù)采集,行全腦常規(guī)序列掃描,除外腦器質(zhì)性病變,后行3D-T1WI序列及T2加權(quán)血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)脈沖序列掃描。采集過(guò)程中,受試者閉眼,取仰臥位,佩戴耳塞以減少設(shè)備噪聲的影響,使用海綿固定頭部,避免頭動(dòng)造成偽影。3D-T1WI序列掃描參數(shù):重復(fù)時(shí)間(repetition time,TR)/回波時(shí)間(echo time,TE)=1 900 ms/2.22 ms,視野范圍(field of view,FOV)250 mm×250 mm,層厚1 mm,分辨率256×256×168,翻轉(zhuǎn)角度9°,層數(shù)176。T2加權(quán)BOLD脈沖序列掃描參數(shù):軸位掃描,TR/TE=2 000 ms/30 ms,FOV 240 mm×240 mm,層厚5 mm,分辨率64×64,翻轉(zhuǎn)角度90°,層數(shù)31。

1.6數(shù)據(jù)預(yù)處理及DMN構(gòu)建方法 在Matlab平臺(tái)上應(yīng)用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(SPM8)和靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理助手(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI,DPARSF)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理:(1)圖像格式轉(zhuǎn)換成NIFTI格式;(2)去除前5個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn);(3)時(shí)間校正和頭動(dòng)校正;(4)圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間中;(5)對(duì)fMRI數(shù)據(jù)作去線性漂移和濾波處理。選擇PCC作為種子點(diǎn),對(duì)其進(jìn)行功能連接分析。首先提取種子點(diǎn)的平均響應(yīng)時(shí)間序列,將其與大腦其他體素的時(shí)間序列進(jìn)行相關(guān)分析,計(jì)算出每一個(gè)配對(duì)子的Pearson相關(guān)系數(shù),采用Fisher′Z變換將得到的相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)化為近似高斯分布,得到種子點(diǎn)與全腦體素的功能連接網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果

2.1三組臨床資料比較 三組性別、年齡、GDS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組教育年限、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MCI組教育年限少于SCD組,MCI組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分低于HC組和SCD組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HC組和SCD組AVLT再認(rèn)、AFT、BNT、STT-A比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),AVLT延遲回憶、STT-B比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組臨床資料比較

2.2SCD、MCI患者DMN功能連接變化情況

2.2.1 SCD組DMN功能連接變化情況 與HC組比較,SCD組DMN功能連接出現(xiàn)異常(見(jiàn)表2):雙側(cè)前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)的功能連接降低(見(jiàn)圖1),右側(cè)額下回的功能連接增強(qiáng)(見(jiàn)圖2)。

表2 與HC相比SCD功能連接異常的腦區(qū)

雙側(cè)ACC(亮色)與PCC功能連接下降

右側(cè)額下回(亮色)與PCC功能連接增強(qiáng)

2.2.2 MCI組DMN功能連接變化情況 與HC組比較,MCI組DMN出現(xiàn)廣泛的功能連接異常(見(jiàn)表3):雙側(cè)海馬(hippocampus,HIP)及海馬旁回(parahippocampal,PHIP)、右側(cè)額上回/左側(cè)ACC、部分右側(cè)顳中回(middle temporal gyrus,MTG)/角回的功能連接降低(見(jiàn)圖3);右側(cè)中央前回、雙側(cè)島葉/雙側(cè)額下回、右側(cè)中扣帶回/右腹側(cè)ACC、右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、左側(cè)小腦的功能連接增強(qiáng)(見(jiàn)圖4)。

表3 與HC相比MCI功能連接異常的腦區(qū)

雙側(cè)HIP、PHIP、右側(cè)額上回/左側(cè)ACC、部分右側(cè)顳中回/角回(亮色)與PCC功能連接下降

右側(cè)中央前回、雙側(cè)島葉/雙側(cè)額下回、右側(cè)中扣帶回/右腹側(cè)ACC、左側(cè)小腦、右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)(亮色)與PCC功能連接增強(qiáng)

2.2.3 SCD組與MCI組DMN功能連接的差異 SCD組與MCI組DMN功能連接未能得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果。

3 討論

3.1研究表明AD患者靜息態(tài)下DMN的活性與淀粉樣蛋白沉積相關(guān)[11],DMN也容易受到tau蛋白的影響,其所含腦區(qū)與tau病理聚集的腦區(qū)相重疊[12]。PCC作為DMN的重要節(jié)點(diǎn)之一,是AD疾病進(jìn)展中較早出現(xiàn)病理改變的腦區(qū)之一[5],隨后將影響到PCC的功能。PCC與工作記憶密切相關(guān),PCC功能的改變可能導(dǎo)致工作記憶障礙[13]。本研究發(fā)現(xiàn),SCD及MCI患者DMN亞區(qū)與PCC之間存在功能連接異常,神經(jīng)心理量表評(píng)分發(fā)現(xiàn)SCD、MCI患者的記憶測(cè)試得分低于HC組,這一結(jié)果表明,在DMN中,PCC與其他腦區(qū)的連接異?？赡茉斐闪嘶颊哂洃浟Φ南陆?。

3.2本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),兩組患者ACC與PCC的功能連接下降。這與Ibrahim等[14]研究結(jié)果相似。PCC與ACC之間的功能連接似乎在高級(jí)皮層(有意識(shí)的)和基礎(chǔ)皮層(潛意識(shí)的)形成了一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),用于感情調(diào)節(jié)和自主狀態(tài)維持[15]。在自閉癥患者中也發(fā)現(xiàn)了PCC-ACC的功能連接降低,這種異常連接被認(rèn)為是影響了自閉癥患者的自我參照過(guò)程和情感調(diào)節(jié)過(guò)程[16]。這或許可以解釋存在“擔(dān)憂”的SCD患者更容易發(fā)展為MCI或AD,因?yàn)樵谄淇陀^記憶受損之前,其腦部PCC-ACC的功能連接已經(jīng)出現(xiàn)了異常,即記憶異常之前,可能已經(jīng)出現(xiàn)了焦慮的情緒改變[17]。因此,SCD患者“擔(dān)憂”感的出現(xiàn),可能是由于PCC-ACC功能連接減弱導(dǎo)致的。

3.3除了ACC,MCI組還出現(xiàn)雙側(cè)HIP及PHIP、部分右側(cè)MTG/角回的功能連接減弱。HIP及PHIP是內(nèi)側(cè)顳葉(medial temporal lobe,MTL)的一部分,被認(rèn)為是情景記憶的關(guān)鍵部位之一。Sorg等[18]的研究認(rèn)為MCI患者PCC、左側(cè)HIP的活動(dòng)減少與PCC-HIP的功能連接的下降有關(guān)。本研究結(jié)果與Yan等[19]在對(duì)遺忘型MCI的研究中發(fā)現(xiàn)DMN腦區(qū)活動(dòng)減低的腦區(qū)大部分重疊,其研究還發(fā)現(xiàn)HIP-PCC的功能連接下降與患者AVLT評(píng)分降低相關(guān),而MTL-PCC直接的功能連接降低是源于MTL的功能改變。雖然病理改變與功能連接的因果關(guān)系在這兩項(xiàng)研究中是相反的,但Sorg等[18]認(rèn)為腦區(qū)間的功能連接減弱是導(dǎo)致局部腦區(qū)功能異常的原因,而Yan等[19]則認(rèn)為是局部腦區(qū)功能異常繼而導(dǎo)致的相關(guān)腦區(qū)間功能連接的降低。局部腦區(qū)功能下降和腦區(qū)間功能連接下降的因果關(guān)系是一個(gè)有待深入研究的問(wèn)題。但是,仍然可以看出PCC、HIP的功能連接或是局部的功能異常,可能可以作為診斷MCI的影像學(xué)標(biāo)志之一。角回是參與情景記憶檢索和回憶的重要腦區(qū),Yang等[20]發(fā)現(xiàn)AD及遺忘型MCI患者左側(cè)HIP-角回的功能連接下降,經(jīng)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)角回進(jìn)行刺激后,患者的認(rèn)知功能得到改善。與此同時(shí),Wang等[21]基于多參數(shù)靜息態(tài)fMRI的研究表明,角回的靜息態(tài)功能連接的變化在受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析中表現(xiàn)最佳,能有效預(yù)測(cè)AD。因此,DMN功能連接的下降與患者認(rèn)知功能的下降密切相關(guān)。

3.4本研究還發(fā)現(xiàn)了與PCC功能連接增強(qiáng)的腦區(qū),SCD組位于右側(cè)額下回,MCI組位于右側(cè)中央前回、雙側(cè)島葉/雙側(cè)額下回、右側(cè)中扣帶回/右腹側(cè)ACC、右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、左側(cè)小腦,這些區(qū)域主要集中在前額葉腦區(qū)及島葉。前額葉對(duì)處理工作記憶非常重要,還對(duì)記憶的維持、注意力的控制發(fā)揮重要作用[4]。多數(shù)研究將這種變化歸結(jié)于腦功能代償?shù)囊环N表現(xiàn)。Min等[22]基于腦功能局部一致性(regional homogeneity,ReHo)分析,同樣發(fā)現(xiàn)遺忘型MCI患者中央前回、額下回等區(qū)域的ReHo增強(qiáng)。Behfar等[23]基于腦區(qū)體積變化及圖論分析表明,MCI患者中央前回、額中回等腦區(qū)雖然局部萎縮,但其與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)功能連接增加,提示該現(xiàn)象可能是代償機(jī)制作用的結(jié)果。在本研究中,這種連接增強(qiáng)的表現(xiàn)在SCD患者中僅出現(xiàn)在右側(cè)額下回,而MCI患者出現(xiàn)在雙側(cè)額下回,可能是因?yàn)镸CI患者的記憶功能低于SCD患者,所以需要更多前額葉的功能連接增強(qiáng),代償記憶力的下降。另外,MCI還表現(xiàn)出雙側(cè)島葉與PCC的功能連接增強(qiáng)。有研究表明島葉與情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)密切相關(guān)[24],其在DMN和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)[24]的激活之間的切換中起著關(guān)鍵作用。Byun等[25]對(duì)孤立性快速眼動(dòng)睡眠行為障礙患者的腦功能連接研究發(fā)現(xiàn),此類患者島葉-楔前葉功能連接下降與MoCA評(píng)分,尤其是延遲回憶的評(píng)分相關(guān),并提示這種變化可能是早期認(rèn)知能力下降的生物標(biāo)志物。因此,筆者猜測(cè)雙側(cè)島葉-PCC的功能連接增強(qiáng)可能是對(duì)MCI患者記憶下降作出的代償。相似的,Lin等[26]研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)島葉、左額下回的激活增加,可能可以對(duì)抗AD病理機(jī)制對(duì)老年人的記憶功能的損害,對(duì)老年人的記憶功能起到保護(hù)作用,即代償AD病理機(jī)制對(duì)記憶造成的損害,以彌補(bǔ)患者記憶力功能的下降。

3.5最后,在對(duì)比SCD與MCI的組間差異時(shí),本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在功能連接差異的腦區(qū),與以往研究[27]結(jié)果相悖,或許是因?yàn)楸窘MSCD患者所處疾病階段比較接近于MCI,但并未達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。提示在今后的研究中,可以對(duì)SCD進(jìn)行分層研究,以得到更準(zhǔn)確的診斷。結(jié)合MCI組DMN功能連接異常的腦區(qū)在SCD基礎(chǔ)之上更為廣泛,間接提示SCD出現(xiàn)了廣泛的DMN功能連接異常,且具有與MCI相同的變化趨勢(shì),表明SCD是介于MCI和正常老年人之間的中間階段。

綜上所述,基于種子點(diǎn)的功能連接分析方法,本研究發(fā)現(xiàn)SCD及MCI患者的DMN功能連接出現(xiàn)了異常,且不論是功能連接降低或者是增強(qiáng),MCI的異常腦區(qū)范圍均在SCD的基礎(chǔ)上更加廣泛。DMN功能連接的下降為解釋患者認(rèn)知功能的下降提供了影像學(xué)證據(jù),而功能連接的增強(qiáng)可能是對(duì)認(rèn)知功能下降的代償,且這種代償隨著SCD向MCI進(jìn)展在一定范圍內(nèi)逐漸增多,從影像學(xué)角度證明了SCD是處于MCI和正常老年人之間的中間階段。