楊斯棋鄒親玲金 明

(延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院,吉林 延吉 133000)

在消化系統(tǒng)中腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率較高,雖然可以通過手術(shù)切除進(jìn)行治療,但是僅有不到15%的患者達(dá)到可以治療的要求。 本文對miRNA 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述,以期為消化系統(tǒng)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究及治療提供幫助。

1 概述

1.1 miRNA

廣泛存在真核生物中微小RNA(miRNAs)在遺傳過程高度保守,miRNA 在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄生成miRNA 前體(pri-miRNA),后在細(xì)胞質(zhì)中加工成熟[1]。 miRNA 是基因表達(dá)過程關(guān)鍵調(diào)控因子,通過靶向mRNA 3’端的非翻譯區(qū)并抑制其表達(dá)影響下游信號通路激活進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)來調(diào)控表觀遺傳[2-3]。 mRNA 存在不同與miRNA 結(jié)合位點,不同miRNA 也可靶向同一mRNA,并抑制mRNA 翻譯生成目的蛋白[4]。 miRNA 編碼在物種的基因組中是重要細(xì)胞功能調(diào)節(jié)器,調(diào)節(jié)人類30% 基因,miRNA 之間可以相互配合形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò),通過直接或間接的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、血管生成和細(xì)胞凋亡等過程[5]。 miRNA 在染色體與腫瘤相關(guān)基因區(qū)域或在染色體的脆性區(qū)域易受到基因擴(kuò)增、缺失或易位的影響[6],導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡、分化或轉(zhuǎn)移[7]。

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中有些miRNA 可以促進(jìn)腫瘤發(fā)展,有些miRNA 抑制腫瘤發(fā)展,在不同腫瘤組織中,同一miRNA 可能發(fā)揮不同作用。 例如,miR-146a[8]既通過靶向腫瘤抑制因子NUMB,抑制其表達(dá)促進(jìn)黑色素瘤的發(fā)展,也靶向ITGAV 促進(jìn)黑色素瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[9-10]。 外周血中外泌體miRNA 進(jìn)入體液循環(huán),成為腫瘤篩查早期的標(biāo)志物,腫瘤細(xì)胞中miRNA 有其特異性表達(dá)譜在新鮮組織中具有更高穩(wěn)定性。 miRNA 發(fā)生異常分布代表疾病的發(fā)生,miRNA 在腫瘤組織中發(fā)揮的作用取決于其在癌組織中上調(diào)或者下調(diào),以及其靶基因功能。

1.2 腫瘤肝轉(zhuǎn)移

腫瘤是如何產(chǎn)生和發(fā)展的? 從20 世紀(jì)30 年代開始不同學(xué)者給予了不同的解釋,其中被人們廣泛接受的注釋是:腫瘤作為一個獨立的器官、其所處的環(huán)境——腫瘤微環(huán)境屬于復(fù)雜的動態(tài)網(wǎng)絡(luò),其內(nèi)的血管、免疫細(xì)胞加上腫瘤細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)相互作用而共同促進(jìn)腫瘤的形成[11]。 同一種腫瘤細(xì)胞具有不同的亞群,其轉(zhuǎn)移的潛能是不盡相同的;而對于不同類別的腫瘤細(xì)胞而言,其轉(zhuǎn)移的器官具有特異性,因此不同類別的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力也不相同[12]。

侵襲進(jìn)入外周血循環(huán)在繼發(fā)腫瘤部位開始增殖發(fā)展成實體瘤。 在原來腫瘤發(fā)生部位所處的腫瘤微環(huán)境下細(xì)胞可以分泌出許多不同種類的趨化因子促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[13-14]。 肝因其血流可以提供雙重血供,而成為許多惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的靶器官,腫瘤轉(zhuǎn)移過程中通過血液循環(huán)到達(dá)肝并與肝竇血的微環(huán)境相互作用而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生成[15],腫瘤肝轉(zhuǎn)移會加重全身腫瘤負(fù)荷導(dǎo)致患者的體力、狀態(tài)相應(yīng)變差[16]。

而在腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程中,腫瘤微環(huán)境的變化是非常顯著的,如結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時,腫瘤微環(huán)境中整合素、趨化因子及其受體、轉(zhuǎn)化生長因子等發(fā)生改變,進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移[17]在腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生過程中,相較于正常腫瘤細(xì)胞惡性程度較高的腫瘤細(xì)胞在原發(fā)灶的部位發(fā)生了上皮- 間質(zhì)轉(zhuǎn)化( epithelial-mesenchymal transition,EMT),進(jìn)而脫離原發(fā)灶進(jìn)入體液循環(huán)從而通過靜脈流入肝,在肝中增殖、形成轉(zhuǎn)移灶,而腫瘤細(xì)胞的生長轉(zhuǎn)移時刻被免疫細(xì)胞所監(jiān)視,因此腫瘤通過改造肝微環(huán)境使其適合腫瘤本身生長來躲避免疫細(xì)胞的追蹤[18]。

1.3 miRNA 與腫瘤肝轉(zhuǎn)移

腫瘤發(fā)展過程miRNA 既可以充當(dāng)原癌基因,又可以充當(dāng)抑癌基因,王江波等[7]miR-218-5p 可靶向EGLN3 抑制肺腺癌遷移能力,田莉等[19]發(fā)現(xiàn)下調(diào)miR-330 表達(dá)抑制前列腺癌細(xì)胞增殖遷移和侵襲能力。 肖磊等[20]發(fā)現(xiàn)miR-573 結(jié)合NTN4 促進(jìn)肺癌EMT。 腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移因為肝中血流豐富,miRNA影響腫瘤肝轉(zhuǎn)移是因為某些miRNA 可以促進(jìn)血管生成,血管形成對腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。Umezu 等[21]研究表明,培養(yǎng)多發(fā)性漿細(xì)胞瘤在不同氧環(huán)境下所分泌miR-135a 可以抑制腫瘤抑制因子表達(dá)水平促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),誘導(dǎo)人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞形成類似于血管的結(jié)構(gòu)。

2 miRNAs 與消化系統(tǒng)腫瘤肝轉(zhuǎn)移

2.1 miRNA 與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

中國新發(fā)惡性腫瘤中結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)新發(fā)人數(shù)占10%,結(jié)直腸癌早期常伴有腹瀉便秘,由于缺乏特異性,隨病情發(fā)展逐漸出現(xiàn)便血、大便性狀改變等。 CRC 患者高死亡率和預(yù)后不良的主要原因是發(fā)生CRC 向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[22],肝在可能發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的靶器官中至關(guān)重要,常以CRC 為模型探究腫瘤的肝轉(zhuǎn)移[23]。 腫瘤轉(zhuǎn)移過程miRNA 通過調(diào)節(jié)基因和遺傳途徑作為關(guān)鍵介質(zhì)對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastasis,CRLM)起雙重作用[24]。

miRNAs 對CRLM 起促進(jìn)作用,WIF-1 是miR-181a 下游靶基因,Zhang 等[25]過表達(dá)miR-181a 發(fā)現(xiàn)抑制Wnt 信號通路中的WIF-1 結(jié)合相應(yīng)的蛋白導(dǎo)致β-catenin 促進(jìn)CRC 組織中血管生成促進(jìn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移。 Ji 等[26]抑制miR-181a 表達(dá)對CRC 轉(zhuǎn)移和侵襲起抑制作用。 兩位學(xué)者在探究miR-181a 對CRLM 影響時采用過表達(dá)miR-181a 或si-miR-181a方法來探究miR-181a 對CRLM 促進(jìn)作用。 Zhao等[27]發(fā)現(xiàn)CRC 來源miR-181a-5p 促進(jìn)CRC 細(xì)胞向肝發(fā)生轉(zhuǎn)移,miR-181a-5p 可以靶向LX3 下調(diào)SOCS3 表達(dá),SOCS3 表達(dá)受到抑制時通過IL-6/STAT3 信號通路激活肝星狀細(xì)胞的表達(dá)促進(jìn)CRLM。 研究表明巨噬細(xì)胞M2 型極化會促進(jìn)新生血管生成,導(dǎo)致CRC 細(xì)胞向肝發(fā)生轉(zhuǎn)移。 黎文華等[28]上調(diào)miR-454-3p 會促進(jìn)CRC 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力提高,通過構(gòu)建小鼠肝轉(zhuǎn)移模型過表達(dá)miR-454-3p 促進(jìn)CRLM 發(fā)生。 Takano 等[29]在探究miR-203 對CRLM 作用時發(fā)現(xiàn)miR-203 促進(jìn)單核細(xì)胞發(fā)生與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞M2 型極化促進(jìn)CRLM。 Zhao 等[30]探究miR-934 在促進(jìn)CRLM 機(jī)制時發(fā)現(xiàn),miR-934 激活PI3K/Akt 信號通路通過靶向下調(diào)PTEN 表達(dá),PI3K/Akt 信號通路激活會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2 型極化,導(dǎo)致CRC 組織中CXCL12/CXCR5 軸激活,提高CRC 向肝轉(zhuǎn)移能力,在NFκB/P65 信號通路中上調(diào)P65 轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)miR-934 表達(dá),miR-934 促進(jìn)CRLM 發(fā)生通過CXCL13/CXCR5/NF-κB/p65/miR-934 正 反 饋 環(huán)。 Wang等[31]發(fā)現(xiàn)CXCL12/CXCR4 軸激活后CRC 細(xì)胞來源外泌體miR-25-3p、miR-130b-3p 和miR-425-5p 靶向下調(diào)PTEN 激活PI3K/Akt 信號通路,促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化增加CRLM 發(fā)生概率。 Shao 等[32]研究CRC 外泌體miR-21 促進(jìn)CRLM 通過靶向腫瘤巨噬細(xì)胞中TLR7 蛋白上調(diào)炎癥因子IL-6 表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化促進(jìn)CRLM。 周斯寧[33]探究miRNA 對CRC 的影響時,利用TCGA 數(shù)據(jù)庫分析mRNA 與miRNA 相關(guān)性發(fā)現(xiàn)CRC 中miR-17/92簇表達(dá)量較高,構(gòu)建小鼠腫瘤肝轉(zhuǎn)移模型觀察CRC細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況,高表達(dá)miR-17/92 簇會抑制PTEN的表達(dá),促進(jìn)CRLM 通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin、激活PI3K/Akt 信號通路發(fā)揮作用。 符芳芳[34]探究CRC細(xì)胞外泌體miR-17 對CRLM 影響時發(fā)現(xiàn)miR-17 靶向TLR8 激活NF-κB 信號通路使巨噬細(xì)胞M2 型極化促進(jìn)CRLM 的發(fā)生。 Tian 等[35]對比原發(fā)性肝癌細(xì)胞和CRLM 組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)CRC 外泌體miR-221/222 高表達(dá)促進(jìn)CRLM,miR-221/222 靶向下調(diào)SPINT1 表達(dá),促進(jìn)CRLM。 分析觀察CRC 組織樣本,Hur 等[36]過表達(dá)miR-200c 介導(dǎo)結(jié)腸細(xì)胞發(fā)生EMT 降低靶基因ZEB1、ETS1 和FLT1 表達(dá),促進(jìn)CRC 向肝發(fā)生轉(zhuǎn)移。 Chen 等[37]通過miRNA 微陣列分析在有肝轉(zhuǎn)移的原發(fā)性CRC 和無肝轉(zhuǎn)移的CRC 組織中發(fā)現(xiàn)miR-214 在有肝轉(zhuǎn)移的CRC 中顯著下調(diào),敲除或過表達(dá)miR-214 發(fā)現(xiàn)miR-214 促進(jìn)CRC 細(xì)胞系增殖、遷移和侵襲。 李佩等[38]發(fā)現(xiàn)miR-122 對CRLM 促進(jìn)作用,通過分析CRC 患者在手術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的時間隨miR-122 過表達(dá)縮短。與前者不同,李杰等[39]選取了發(fā)生CRLM 的患者檢測miR-106-3p、miR-654-5p 表達(dá)水平,Logistic 回歸分析顯示術(shù)后miR-106-3p、miR-654-5p 表達(dá)上調(diào)促進(jìn)CRLM。 Sun 等[40]研究外泌體來源miR-135-5p通過上調(diào)MMP7 表達(dá)促進(jìn)CRLM。 Ding 等[41]比較有無肝轉(zhuǎn)移的CRC 患者血清中miRNAs,miR-200和miR-141 過表達(dá)時會通過抑制E-鈣粘蛋白(ECadherin)表達(dá)促進(jìn)CRC 患者肝轉(zhuǎn)移。 PTEN 是腫瘤抑制因子,Arabsorkhi 等[42]過表達(dá)miR-298 抑制抑癌基因PTEN 表達(dá)通過Akt/ERK 和Akt/mTOR/P70 S6K 通路促進(jìn)CRLM。

某些miRNAs 對CRLM 起抑制作用,Lou 等[43]發(fā)現(xiàn)miR-625 在CRC 組織和細(xì)胞系中顯著下調(diào),多因素分析確定miR-625 表達(dá)降低與肝轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。 Zhang 等[44]過表達(dá) miR-216a 抑制KIAA1199表達(dá)抑制CRC 細(xì)胞遷移侵襲。 Zhang 等[45]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性CRC 組織中和已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸組織中,肝轉(zhuǎn)移組中miR-320a 表達(dá)水平顯著降低,即miR-320a 抑制了CRLM。 鄭璇[46]發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-10a會抑制肝星狀細(xì)胞的活化抑制CRLM。 Li 等[47]發(fā)現(xiàn)miR-99b-5p 在CRLM 表達(dá)圖譜中比在原發(fā)性腫瘤中表達(dá)量更高,si-miR-99b-5p 促進(jìn)CRC 細(xì)胞遷移和mTOR 上調(diào),miR-99b-5p 靶向mTOR 發(fā)揮腫瘤抑制作用,表明miR-99b-5p 在原發(fā)性CRC 和肝轉(zhuǎn)移中表達(dá)方式不同,轉(zhuǎn)移性CRC 中具有腫瘤抑制性miRNA 功能。 Geng 等[48]過表達(dá)miR-192 對CRLM定植潛力起抑制作用,miR-192 下調(diào)BCL-2 表達(dá)會增強(qiáng)細(xì)胞的凋亡、下調(diào)Zeb2 表達(dá),增強(qiáng)E-Cadherin表達(dá)、下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子-A 抑制體內(nèi)血管生成,miR-192 通過減少體內(nèi)血管生成而抑制CRLM。Liu 等[49]用miR-140-3p 靶向BCL-9/2 抑制CRLM,si-BCL-9/2 降低CRC 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力,miR-140-3p 過表達(dá)抑制移植模型中腫瘤生長,減少裸鼠肝的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié),miR-140-3p-BCL-9/2 軸應(yīng)用于miRNA 的治療和CRC 預(yù)后。 曹丹[50]沉默轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β,TGF-β1)抑制結(jié)腸細(xì)胞成瘤,基因芯片分析TGF-β 利用生物信息技術(shù)測定miR-493-5p 通過調(diào)控靶基因Srpk2 和Pumilio2 抑制CRLM。 Chen 等[51]探究CRLM 的機(jī)制,導(dǎo)入外源miR-199b-5p 靶向PIK3CD 激活A(yù)KT/β-catenin 信號通路促進(jìn)CRC 細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力。范夢靜[52]過表達(dá)miR-30b-5p 在結(jié)直腸癌細(xì)胞系靶向Rap1b 抑制CRC 遷移、侵襲、黏附能力,通過小鼠肝轉(zhuǎn)移模型發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染miR-30b-5p 抑制CRLM 發(fā)生。

2.2 miRNAs 與胃癌肝轉(zhuǎn)移

消化系統(tǒng)惡性腫瘤中胃癌(gastric cancer,GC)發(fā)生具有較高的死亡率和發(fā)病率,相較其他惡性腫瘤的發(fā)生GC 的發(fā)病很隱匿,GC 初期無顯著的特征,導(dǎo)致大多數(shù)患者發(fā)病時癌性病變已經(jīng)傷及肌層,甚至向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,常見發(fā)生轉(zhuǎn)移的臟器是肝,發(fā)生率為5%～14%[53],GC 細(xì)胞不斷地生長過程也在不斷地侵犯周圍組織,GC 肝轉(zhuǎn)移通過血管回流到靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝[54]。 胃癌患者中miRNA 表達(dá)譜與正常人不同[55],所以miRNA 被選擇作為診斷胃癌的標(biāo)記物。

Xie 等[56]發(fā)現(xiàn)miR-582 在胃癌組織中高表達(dá)與胃癌肝轉(zhuǎn)移息息相關(guān),miR-582 通過激活PI3K/Akt/Snail 信號通路促進(jìn)GC 細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。 Qiu 等[57]發(fā)現(xiàn)GC 肝轉(zhuǎn)移患者的血清外泌體miR-519a-3p 比沒有發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的GC 組織表達(dá)水平高,GC 細(xì)胞中外泌體miR-519a-3p 靶向DUSP2 激活MAPK/ERK信號通路促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)血管生成促進(jìn)GC 肝轉(zhuǎn)移。 張海洋[58]發(fā)現(xiàn)表皮生長因子靶向miR-26,下調(diào)miR-26 表達(dá)激活肝細(xì)胞生長因子促進(jìn)GC 肝轉(zhuǎn)移。 Xie 等[59]提取GC 癌細(xì)胞外泌體來源miR-151-3p 與腫瘤巨噬細(xì)胞共培養(yǎng),miR-151-3p 通過影響腫瘤微環(huán)境促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 型極化促進(jìn)腫瘤生長、促進(jìn)GC 肝轉(zhuǎn)移。 而Li 等[60]將miR-151a-3p 包裹在小細(xì)胞外囊泡中,miR-151a-3p 靶向YTHDF3 激活TGF-β/Smad 信號通路促進(jìn)GC 肝轉(zhuǎn)移。 Zhang 等[61]探究GC 肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞生長因子在GC 肝轉(zhuǎn)移組織中表達(dá),通過生物信息學(xué)鎖定miR-26a/b 靶向肝細(xì)胞生長因子,當(dāng)miR-26a/b 表達(dá)受到抑制上調(diào)肝細(xì)胞生長因子表達(dá)會促進(jìn)GC 肝轉(zhuǎn)移。 侯花屏等[62]轉(zhuǎn)染miR-213 到GC 細(xì)胞,miR-213 在GC 組織中表達(dá)含量較低,miR-213 靶向SRC抑制GC 細(xì)胞增殖、遷移。 Liu 等[63]發(fā)現(xiàn)miR-27b、miR-101 和miR-128 對GC 遷移侵襲能力的抑制是通過靶向下調(diào)VEGF-C 表達(dá),VEGF-C 表達(dá)抑制進(jìn)一步抑制靜脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖活性,降低GC 肝轉(zhuǎn)移發(fā)生概率。 miR-123 既可以促進(jìn)機(jī)體血管的生成也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化,許曉飛等[64]發(fā)現(xiàn)在GC組織中miR-123 過表達(dá)會促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制GC細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移。 李堅[65]研究miRNAs 對GC 增殖影響利用生物信息學(xué)分析miR-330-3p 靶向下調(diào)CDC42

表達(dá)抑制GC 細(xì)胞遷移。 趙媛等[66]發(fā)現(xiàn)miR-34c-5p 影響GC 細(xì)胞侵襲和遷移,GC 細(xì)胞中miR-34c-5p靶向調(diào)控MAP2K1 表達(dá),激活ERK/MAPK 信號通路抑制GC 細(xì)胞遷移。 Feng 等[67]通過oncomine 和Kaplan-meier 數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)miR-27b 靶向NR2F2,過表達(dá)miR-27b 會促進(jìn)GC 細(xì)胞遷移和侵襲,抑制向肝轉(zhuǎn)移。 Zhang 等[68]通過比對在GC 組織和GC 細(xì)胞系中miRNA 含量發(fā)現(xiàn)miR-48b-5p 表達(dá)下調(diào),基于此項分析探究miR-48b-5p 對GC 增殖遷移侵襲能力影響,miR-48b-5p 靶向ATPIF1 激活TNFa-IL6-CSF1 軸,抑制GC 細(xì)胞增殖和侵襲能力,在小鼠肝轉(zhuǎn)移模型中進(jìn)行相關(guān)的驗證發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-48b-5p 會抑制GC 肝轉(zhuǎn)移。

2.3 miRNAs 與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移

國家炎癥中心發(fā)布數(shù)據(jù):2022 年中國有13 萬左右的新增胰腺癌(pancreatic cancer,PC)患者,PC的發(fā)病率居總?cè)巳喊┌Y發(fā)病率的第八位,死亡率居第六位[69]。 消化系統(tǒng)中PC 屬于高度惡性的腫瘤導(dǎo)致PC 患者術(shù)后死亡原因是肝轉(zhuǎn)移。 相關(guān)實驗數(shù)據(jù)表明PC 發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)32%～46%[70],肝轉(zhuǎn)移在PC 患者中很常見,但是由于缺少早期診斷胰腺炎的方法許多患者錯失手術(shù)最佳時期,miRNAs 可以作為診斷PC 肝轉(zhuǎn)移的輔助工具,主要是因為miRNA 在PC 的表達(dá)異常導(dǎo)致PC 細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)EMT 和在化學(xué)耐藥性中起重要作用[71]。

Hu 等[72]發(fā)現(xiàn)miR-301a 靶向SOCS5 激活JAK/STAT3 信號通路促進(jìn)PC 肝轉(zhuǎn)移。 Chen 等[73]下調(diào)PC 細(xì)胞來源外泌體miR-30b-5p 表達(dá)進(jìn)而上調(diào)靶基因GJA1 促進(jìn)血管生成,導(dǎo)致胰腺癌向肝發(fā)生轉(zhuǎn)移概率增加。 孫健[74]探究miR-338-5p 對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的抑制作用機(jī)制時過表達(dá)miR-338-5p 磷酸化ERK 抑制EGFR 表達(dá)從而通過EGFR/ERK 信號通路抑制PC 細(xì)胞遷移。 miR-652 抑制PC 肝轉(zhuǎn)移,Deng 等[75]發(fā)現(xiàn)miR-652 過表達(dá)明顯延緩了腫瘤生長和肝轉(zhuǎn)移,酸性微環(huán)境促進(jìn)EMT 是通過解除轉(zhuǎn)錄因子ZEB1 抑制作用同時抑制miR-652 表達(dá), PC 細(xì)胞中miR-652 和ZEB1 表達(dá)呈拮抗作用,PC 中存在miR-652/ZEB1/EMT 軸。 探究miR-29c 對PC 肝轉(zhuǎn)移影響時,鄒永康[76]對miR-29c 在不同胰腺癌細(xì)胞株中表達(dá)、miR-29c 表達(dá)對胰腺癌細(xì)胞增殖能力影響以及檢測miR-29c 表達(dá)對PC 細(xì)胞遷移能力影響,篩選PC 肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞群是通過構(gòu)建小鼠PC 移植瘤模型,過表達(dá)miR-29c 明顯抑制裸鼠原位PC 自發(fā)性肝轉(zhuǎn)移。 胡勇軍[77]構(gòu)建miR-143 表達(dá)載體,體內(nèi)實驗和體外實驗都證明miR-143 表達(dá)抑制PANC-1 遷移能力抑制PC 肝轉(zhuǎn)移。 miR-1271 參與抑制腫瘤EMT、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 李楠[78]探究miR-1271 對PC 細(xì)胞發(fā)生EMT 作用機(jī)制分為兩個部分:通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)和Western blot 檢測PC 細(xì)胞EMT 標(biāo)志蛋白含量;RT-qPCR 檢測mRNA 的水平;構(gòu)建裸鼠PC 肝轉(zhuǎn)移模型驗證,發(fā)現(xiàn)miR-1271 對PC肝轉(zhuǎn)移起抑制作用。 喻超[79]上調(diào)miR-138-5p 通過抑制G0/G1 期影響PC 成瘤能力,miR-138-5p 靶向FOXC1 抑制PC 細(xì)胞增殖,靶向VIM 抑制PC 細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移,肝微轉(zhuǎn)移灶中PANC-1 形成被抑制,miR-138-5p 抑制PC 肝轉(zhuǎn)移。

2.4 miRNAs 與膽囊癌肝轉(zhuǎn)移

膽道系統(tǒng)中膽囊癌(gallbladder cancer, GBC)主要通過肝或淋巴發(fā)生轉(zhuǎn)移。 不同miRNA 在膽囊癌組織與癌旁組織中表達(dá)存在差異,Wu 等[80]發(fā)現(xiàn)hsa-miR-146b-5p 具有抑癌作用,Cai 等[81]探究hasmiR-146b-5p 與膽囊癌關(guān)系發(fā)現(xiàn)相比于膽囊癌細(xì)胞系has-miR-146b-5p 表達(dá)抑制細(xì)胞的生長。

Bao 等[82]發(fā)現(xiàn)miR-101 促進(jìn)GBC 肝轉(zhuǎn)移通過降低c-Raf、MEK、ERK1/2 磷酸化,通過MAPK/ERK和Smad 信號通路促進(jìn)GBC 肝轉(zhuǎn)移。 張亦弛[83]探究miR-99a-5p 對GBC 的侵襲轉(zhuǎn)移作用是通過靶向mTOR、SMARCA5 影響PI3K/Akt 通路。 基于脾注射肝轉(zhuǎn)移模型,常顏信[84]探究miR-20a 和膽囊侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系。 miR-20a 促進(jìn)GBC 肝轉(zhuǎn)移分子機(jī)制:Smad7 影響β-catenin 的轉(zhuǎn)錄活性,miR-20a 促進(jìn)GBC 和下游基因的表達(dá)促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。 Chang 等[85]發(fā)現(xiàn)GBC 患者miR-20a 表達(dá)升高因為TGF-β1 水平顯著升高。 miR-20a 靶向Smad7 的3’ UTR 誘導(dǎo)細(xì)胞體發(fā)生EMT,促進(jìn)β-catenin 核易位, TGF-β1 介導(dǎo)miR-20a/Smad7/β-catenin 軸 激 活GBC 轉(zhuǎn) 移。Zhang 等[86]抑制miR-155 表達(dá)導(dǎo)致GBC 細(xì)胞增殖和侵襲能力減弱,高表達(dá)miR-155 影響腫瘤發(fā)展、淋巴結(jié)狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移、分化程度,miR-155 促進(jìn)膽囊癌肝轉(zhuǎn)移。 唐津天等[2]發(fā)現(xiàn)miR-30 對GBC 抑制作用通過靶向調(diào)控蛋白Zeb2,影響EMT 進(jìn)程抑制膽囊癌的增殖遷移和侵襲能力。

3 總結(jié)與展望

miRNA 的深入探究為研究腫瘤發(fā)病機(jī)制提供新的思路。 miRNA 可以用于腫瘤的惡性分級和預(yù)后指標(biāo)。 對不同miRNA 識別,可以更好地了解消化系統(tǒng)惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制。

本文對miRNA 對不同消化腫瘤肝轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了總結(jié)。 miRNA 種類繁多,隨著人們對miRNA 的不斷探索,miRNA 的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)制被一一揭開,通過miRNA 為靶點可以調(diào)控發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的腫瘤相關(guān)下游基因的表達(dá)并以此為引物來設(shè)計不同的藥物來抑制腫瘤的肝轉(zhuǎn)移,進(jìn)而提高腫瘤患者生存時間。