尹絮，宋雨，吳東彬

高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為病理特征的心血管疾病，也是引起不良心腦血管事件的危險因素。多數(shù)高血壓患者改善生活方式、經(jīng)合理降壓治療后血壓控制良好，但部分患者使用包括利尿劑在內(nèi)的3種或以上降壓藥物治療3個月后血壓仍不達(dá)標(biāo)，或服用4種及以上降壓藥物治療后血壓才達(dá)標(biāo)，稱為難治性高血壓［1］。研究表明，難治性高血壓患者靶器官損傷、不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險及死亡風(fēng)險更高［2］。

目前，臨床上針對難治性高血壓患者尚無特效療法，一般采用糾正不良生活方式、合理使用ACEI、ARB、利尿劑等綜合治療方法［3］。厄貝沙坦屬于ARB，苯磺酸左旋氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑，二者常單獨或聯(lián)合治療高血壓［4］。本研究旨在觀察厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平對難治性高血壓降壓效果、動脈粥樣硬化及負(fù)性情緒的影響，以期為難治性高血壓患者的藥物治療方案制定提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集阜陽市腫瘤醫(yī)院2020年3月至2022年8月收治的110例難治性高血壓患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》［5］中難治性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥40歲且＜80歲；（3）高血壓分級為1～2級；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（2）伴有腦出血、心肌梗死、心力衰竭、風(fēng)濕性心瓣膜??；（3）存在精神異?；?qū)Ρ狙芯克兴幬镞^敏；（4）繼發(fā)性頑固性高血壓。根據(jù)治療方法不同將所有患者分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組55例。常規(guī)組中男28例（50.9%），女27例（49.1%）；年齡45～75歲，平均（64.0±9.6）歲；病程1～8年，平均（4.2±1.2）年。聯(lián)合組中男30例（54.6%），女25例（45.4%）；年齡45～75歲，平均（63.3±10.4）歲；病程1～8年，平均（4.1±1.3）年。兩組性別（χ2=0.146，P=0.702）、年齡（t=0.392，P=0.696）、病程（t=0.339，P=0.735）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理批號：2020FYSZLYYIRB-倫審第10號），且患者對本研究知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均建立健康的生活方式，包括清淡飲食、戒煙限酒、適度運動、控制體質(zhì)量、保持情緒穩(wěn)定。常規(guī)組患者給予氫氯噻嗪片（山西利豐華瑞制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)）25～100 mg/d，晨起頓服；厄貝沙坦片（揚子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）150～300 mg/d，頓服；硝苯地平緩釋片（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)）10 mg/次，2次/d，口服。聯(lián)合組患者在氫氯噻嗪片治療基礎(chǔ)上，給予厄貝沙坦片聯(lián)合苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）治療，其中氫氯噻嗪片、厄貝沙坦片的用法用量同常規(guī)組，苯磺酸氨氯地平片用法用量為：2.5～5.0 mg/d，頓服。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）血壓：采用魚躍水銀血壓計分別檢測兩組患者治療前后24 h收縮壓、24 h舒張壓、日間收縮壓、日間舒張壓、夜間收縮壓、夜間舒張壓。（2）實驗室檢查指標(biāo)：分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒（南京建成生物工程研究所生產(chǎn)）檢測血清血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、TNF-α、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），所用儀器為美國寶特ELx 800型多功能酶標(biāo)儀。（3）頸動脈中層內(nèi)膜厚度（intima-media thickness，IMT）：采用邁瑞DC-N3S彩色多普勒超聲系統(tǒng)分別檢測兩組患者治療前后頸動脈IMT，于頸總動脈分叉處近段遠(yuǎn)側(cè)壁1.0～1.5 cm處，采用高頻B型超聲探頭掃查，頻率為7.5～10 MHz。（4）漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分。采用HAMA評估兩組患者治療前后焦慮程度，該量表共14項條目，評分越低表明患者焦慮程度越輕［6］。采用HAMD評估兩組患者治療前后抑郁程度，該量表共24項條目，評分越低表明患者抑郁程度越輕［6］。（5）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、心悸、失眠。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓 治療前，兩組24 h收縮壓、24 h舒張壓、日間收縮壓、日間舒張壓、夜間收縮壓、夜間舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組24 h收縮壓、24 h舒張壓、日間收縮壓、日間舒張壓、夜間收縮壓、夜間舒張壓分別低于本組治療前，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血壓比較（±s，mm Hg）Table 1 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

表1 兩組治療前后血壓比較（±s，mm Hg）Table 1 Comparison of blood pressure between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 24 h收縮壓 24 h舒張壓 日間收縮壓 日間舒張壓 夜間收縮壓 夜間舒張壓治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 55 149±7 133±5a 76±5 70±4a 154±7 135±9a 85±5 79±5a 147±8 131±6a 74±4 69±3a聯(lián)合組 55 150±5 127±5a 76±6 68±4a 152±8 126±10a 85±5 71±4a 145±8 125±5a 74±4 65±3a t值 0.744 5.370 0.232 2.334 1.529 5.261 0.185 9.220 1.326 6.362 0.487 6.379 P值 0.459 ＜0.001 0.817 0.021 0.129 ＜0.001 0.854 ＜0.001 0.188 ＜0.001 0.628 ＜0.001

2.2 實驗室檢查指標(biāo) 治療前，兩組血清vWF、CGRP、TNF-α、Hcy比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清CGRP分別高于本組治療前，血清vWF、TNF-α、Hcy分別低于本組治療前，且聯(lián)合組血清CGRP高于常規(guī)組，血清vWF、TNF-α、Hcy低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indicators between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indicators between the two groups before and after treatment

注：vWF=血管性血友病因子，CGRP=降鈣素基因相關(guān)肽，Hcy=同型半胱氨酸；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) vWF（U/L） CGRP（ng/L） TNF-α（mg/L） Hcy（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 55 172±26 150±20a 32±7 41±8a 52.6±5.9 21.5±4.6a 20.1±3.7 16.0±2.1a聯(lián)合組 55 168±30 136±16a 32±8 52±9a 51.5±6.0 15.6±3.8a 20.2±4.0 12.2±2.1a t值 0.787 3.924 0.138 6.980 1.038 7.293 0.122 9.341 P值 0.433 ＜0.001 0.890 ＜0.001 0.302 ＜0.001 0.903 ＜0.001

2.3 頸動脈IMT 常規(guī)組治療前頸動脈IMT為（2.85±0.87）mm，治療后為（2.10±0.56）mm；聯(lián)合組治療前頸動脈IMT為（2.91±0.82）mm，治療后為（1.34±0.38）mm。治療前，兩組頸動脈IMT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.372，P=0.710）；治療后，兩組頸動脈IMT分別小于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t值分別為5.376、12.883，P值均＜0.001）；治療后，聯(lián)合組頸動脈IMT小于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.328，P＜0.001）。

2.4 HAMA評分和HAMD評分 治療前，兩組HAMA評分、HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組HAMA評分、HAMD評分分別低于本組治療前，且聯(lián)合組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后HAMA評分和HAMD評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of HAMA score and HAMD score between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后HAMA評分和HAMD評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of HAMA score and HAMD score between the two groups before and after treatment

注：HAMA=漢密爾頓焦慮量表，HAMD=漢密爾頓抑郁量表；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) HAMA評分 HAMD評分治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組 55 26.0±2.5 22.1±2.0a 23.0±3.0 19.2±2.1a聯(lián)合組 55 26.0±2.4 18.2±1.7a 22.9±2.9 15.2±2.0a t值 0.085 10.920 0.143 10.085 P值 0.933 ＜0.001 0.887 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.1%（5/55），與常規(guī)組的5.5%（3/55）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.539，P=0.463），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Adverse reactions of the two groups

3 討論

難治性高血壓是一種特殊類型的高血壓，與普通高血壓患者相比，其病情更難控制，靶器官損傷更嚴(yán)重［7］。難治性高血壓的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，現(xiàn)有研究表明，高鹽高脂飲食、肥胖、頸動脈彈性降低等均是影響高血壓控制效果的重要因素；此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)功能亢進(jìn)可啟動血管炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)，并引起動脈粥樣硬化、血管重構(gòu)，進(jìn)一步增加血壓控制難度［8］。《中國心血管病報告2018》［9］顯示，難治性高血壓發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，尤其在老年人群中的遞增趨勢更明顯。目前，臨床上針對難治性高血壓多采用降低交感神經(jīng)興奮性、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常激活、減少腎性水鈉潴留、維持細(xì)胞膜離子通道正常運轉(zhuǎn)等治療方法。

厄貝沙坦屬于ARB，其可通過拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1受體而阻斷與AngⅡ的結(jié)合，進(jìn)而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，并能抵消利尿劑誘發(fā)的代償機(jī)制，具有良好的降壓效果［10-11］。苯磺酸左旋氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑，其可通過阻止鈣內(nèi)流而舒張血管，進(jìn)而降低外周阻力［12］。厄貝沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平均是臨床治療高血壓的常用藥物，常單獨或聯(lián)合使用。本研究采用厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平治療難治性高血壓，結(jié)果顯示，治療后，兩組24 h收縮壓、24 h舒張壓、日間收縮壓、日間舒張壓、夜間收縮壓、夜間舒張壓分別低于本組治療前，且聯(lián)合組低于對照組，提示與厄貝沙坦聯(lián)合硝苯地平方案相比，厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平能更有效地降低難治性高血壓患者的24 h血壓、日間血壓及夜間血壓，分析其機(jī)制為厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平通過不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同降壓作用；且觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)組，提示厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療難治性高血壓的安全性較高。

vWF是一種由內(nèi)皮細(xì)胞合成的細(xì)胞因子，可介導(dǎo)血栓形成，一定程度上可反映血小板活化和血管壁損傷程度，而血管內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化的始動因子［13］。CGRP是一種具有血管舒張功能的重要肽類神經(jīng)遞質(zhì)，其與受體結(jié)合后可激活腺苷酸環(huán)化酶，引起血管重塑和動脈粥樣硬化［14］。TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞分泌的前炎癥因子，可參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，與血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)［15］。Hcy在心腦血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用，可參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)過氧化物、超氧化物的合成，引起血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化［16］。頸動脈IMT可反映機(jī)體動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清CGRP分別高于本組治療前，血清vWF、TNF-α、Hcy分別低于本組治療前，頸動脈IMT分別小于本組治療前，且聯(lián)合組血清CGRP高于常規(guī)組，血清vWF、TNF-α、Hcy低于常規(guī)組，頸動脈IMT小于常規(guī)組，提示厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平可有效減輕難治性高血壓患者動脈粥樣硬化程度，其機(jī)制與苯磺酸氨氯地平能更好地保護(hù)血管內(nèi)皮有關(guān)。

研究表明，長期焦慮、抑郁是導(dǎo)致血壓控制不良的重要原因，高血壓與負(fù)性情緒常相互影響、相互促進(jìn)，進(jìn)而增加血壓控制難度［18］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組HAMA評分、HAMD評分分別低于本組治療前，且聯(lián)合組低于常規(guī)組，提示厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平可有效減輕難治性高血壓患者焦慮、抑郁程度。但相關(guān)藥理學(xué)研究并未發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦、苯磺酸氨氯地平具有減輕負(fù)性情緒的作用，推測厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平減輕難治性高血壓患者焦慮、抑郁程度的原因主要與患者降壓效果好且未增加不良反應(yīng)有關(guān)，但其確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入探究。

綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平能有效降低難治性高血壓患者的24 h血壓、日間血壓及夜間血壓，減輕患者動脈粥樣硬化程度及焦慮、抑郁程度，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性及外推性，所得結(jié)論仍有待多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：尹絮、宋雨、吳東彬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；尹絮、宋雨進(jìn)行研究的實施與可行性分析；尹絮進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；尹絮、吳東彬進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；宋雨負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。