徐俊利，代寶春，閆永杰，王雅坤，張鐸瀟，張娟，柳敏

社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是老年人群住院、死亡的重要因素之一，多數(shù)CAP患者起病較急，早期無(wú)明顯癥狀，給臨床診斷與病情評(píng)估帶來(lái)一定挑戰(zhàn)。近年來(lái)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)估CAP病情是研究熱點(diǎn)之一［1］。維生素D（vitamin D，VD）是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其異常表達(dá)可引發(fā)呼吸道、消化道以及自身免疫性疾病，且其缺乏程度與下呼吸道感染程度存在一定聯(lián)系［2］。人體內(nèi)VD多以25羥維生素D（25-dihydroxy vitamin D，25-OH-VD）和1，25-雙羥維生素D兩種形式存在，且前者穩(wěn)定性更佳。IL-6是由單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化、增殖，臨床多將IL-6用于慢性病的診斷與評(píng)估，其在CAP病情評(píng)估中也發(fā)揮了一定作用［3］。正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新型急性期炎癥蛋白，其在感染后數(shù)小時(shí)即可被檢測(cè)到［4］。N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的合成、降解同感染相關(guān)的內(nèi)毒素以及炎癥因子有密切聯(lián)系［5］。因此，血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP表達(dá)與感染性疾病以及機(jī)體免疫均有一定聯(lián)系，而監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)水平變化或可從免疫角度評(píng)估與診斷CAP。本研究旨在探究血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP水平與CAP患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為后續(xù)臨床工作提供相關(guān)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法選取2019年6月至2021年6月邯鄲市第二醫(yī)院收治的CAP患者120例作為觀察組，另選取同時(shí)間段來(lái)院的體檢健康者35例作為對(duì)照組。觀察組中男68例，女52例；年齡29～68歲，平均（48.2±10.8）歲；平均BMI（22.1±2.1）kg/m2。對(duì)照組中男20例，女15例；年齡31～67歲，平均（48.6±10.1）歲；平均BMI（22.3±2.0）kg/m2。兩組患者性別（χ2=0.003，P=0.960）、年齡（t=0.196，P=0.845）、BMI（t=0.501，P=0.617）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用CURB-65評(píng)分評(píng)估觀察組患者CAP病情嚴(yán)重程度，CURB-65包括5項(xiàng)指標(biāo)，分別為意識(shí)障礙、血尿素氮＞7 mmol/L、呼吸頻率≥30次/min、收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓＞60 mm Hg、年齡≥65歲，每滿(mǎn)足一項(xiàng)指標(biāo)計(jì)1分，總分5分。CURB-65評(píng)分＜3分為輕癥，≥3分為重癥，將觀察組中輕癥患者作為輕癥亞組（n=88），重癥患者作為重癥亞組（n=32）［6］。本研究經(jīng)邯鄲市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20220601），所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［7］為參考擬定CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在咳嗽、胸悶以及氣促等胸部癥狀，或可見(jiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身癥狀；（2）聽(tīng)診存在呼吸音異常與啰音；（3）X線檢查可見(jiàn)斑片狀浸潤(rùn)、實(shí)變以及磨玻璃樣影；（4）實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞30×109/L、血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L、C反應(yīng)蛋白＞100 mg/L、血尿素氮＞7.14 mmol/L；（5）非住院期間罹患肺炎。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡＞18周歲；（3）無(wú)相關(guān)抗生素使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并非感染性肺間質(zhì)疾病、肺結(jié)核、惡性腫瘤、其他感染性肺部疾病或肺栓塞者；（2）合并心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎等其他臟器功能異常、凝血功能障礙者；（3）入組前30 d內(nèi)有激素、免疫抑制劑使用史，有開(kāi)放性手術(shù)史；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 觀察指標(biāo) （1）一般資料。收集所有受試者一般資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、雙肺感染情況。（2）血清25-OHVD、IL-6、PTX3、NT-proBNP。觀察組患者入院24 h內(nèi)清晨抽取空腹靜脈血5 ml，對(duì)照組受試者體檢當(dāng)日抽取靜脈血5 ml。采用TG16G全自動(dòng)離心機(jī)（青島精誠(chéng)儀器儀表有限公司）離心靜脈血10 min（3 000 r/min，離心半徑10 cm），取上層血清置于-70 ℃環(huán)境下待測(cè)。采用6470B聯(lián)用儀（美國(guó)安捷倫科技公司）檢測(cè)25-OHVD；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)IL-6、PTX3、NTproBNP，儀器選用HBS-ScanX酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀（南京德鐵實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司），IL-6試劑盒購(gòu)自北京科美東雅生物技術(shù)有限公司，PTX3試劑盒購(gòu)自R&D公司，NTproBNP試劑盒購(gòu)自上海威奧生物科技有限公司。（3）記錄觀察組患者入院30 d內(nèi)死亡情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)分析探討CAP患者血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NTproBNP與CURB-65評(píng)分的相關(guān)性；采用多因素Logistic回歸分析探討CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的影響因素；繪制ROC曲線以評(píng)估血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP對(duì)CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組、輕癥亞組、重癥亞組血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP比較 對(duì)照組、輕癥亞組、重癥亞組血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輕癥亞組血清25-OH-VD低于對(duì)照組，血清IL-6、PTX3、NT-proBNP高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重癥亞組血清25-OH-VD低于對(duì)照組、輕癥亞組，血清IL-6、PTX3、NT-proBNP高于對(duì)照組、輕癥亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組、輕癥亞組、重癥亞組血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP比較（±s）Table 1 Comparison of serum 25-OH-VD, IL-6, PTX3, and NT-proBNP in the control group, mild subgroup and severe subgroup

表1 對(duì)照組、輕癥亞組、重癥亞組血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP比較（±s）Table 1 Comparison of serum 25-OH-VD, IL-6, PTX3, and NT-proBNP in the control group, mild subgroup and severe subgroup

注：a表示與對(duì)照組比較，P ＜0.05；b表示與輕癥亞組比較，P＜0.05；25-OH-VD=25羥維生素D，PTX3=正五聚蛋白3，NTproBNP=N末端腦鈉肽前體

組別 例數(shù)25-OH-VD（μg/L）IL-6（ng/L）PTX3（μg/L）NT-proBNP（ng/L）對(duì)照組 35 32.2±8.9 118.4±10.6 1.8±0.7 40.3±14.6輕癥亞組 88 25.1±6.4a 132.5±10.0a 27.1±8.7a 64.8±19.2a重癥亞組 32 18.2±5.0ab 162.4±9.8ab 48.4±10.7ab 116.1±30.8ab F值 35.381 167.701 275.238 112.068 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 CAP患者血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NTproBNP與CURB-65評(píng)分的相關(guān)性分析 CAP患者血清25-OH-VD與CURB-65評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.559），血清IL-6（r=0.827）、PTX3（r=0.699）、NT-proBNP（r=0.685）與CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。

2.3 CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的影響因素分析 120例CAP患者入院30 d內(nèi)死亡16例，將其作為死亡亞組，其余患者作為存活亞組。死亡亞組與存活亞組性別、BMI、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、有高血壓史者占比、有糖尿病史者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡亞組患者年齡大于存活亞組，雙肺感染者占比及血清IL-6、PTX3、NT-proBNP高于存活亞組，血清25-OH-VD低于存活亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2；以表2中P＜0.05的變量為自變量，以CAP患者入院30 d內(nèi)是否死亡為因變量（賦值：死亡=1，存活=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、雙肺感染及血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP是CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 CAP患者入院30 d內(nèi)死亡影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of influencing factors death in patients with CAP within 30 days after admission

表3 CAP患者30 d內(nèi)死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of death within 30 days in patients with CAP

2.4 血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP對(duì)CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP預(yù)測(cè)CAP患者30 d內(nèi)死亡的AUC分別為0.925〔95%CI（0.859，0.992）〕、0.942〔95%CI（0.896，0.989）〕、0.886〔95%CI（0.805，0.967）〕、0.913〔95%CI（0.834，0.992）〕，最佳截?cái)嘀捣謩e為16.2 μg/L、155.8 ng/L、36.1 μg/L、90.0 ng/L，靈敏度分別為0.875、0.938、0.938、0.875，特異度分別為0.933、0.875、0.750、0.894，見(jiàn)圖1。

圖1 血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP預(yù)測(cè)CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum 25-OH-VD, IL-6, PTX3 and NT-proBNP in predicting death in patients with CAP within 30 days of admission

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，CAP在全球各地均有較高的發(fā)病率，且其被列為全球第六大死亡原因［8］。據(jù)估計(jì)，我國(guó)每年約新增250萬(wàn)例CAP患者，其中12萬(wàn)例患者因CAP死亡［9］。由于CAP癥狀不具備特異性，與其他呼吸系統(tǒng)疾病相似，且CAP影像學(xué)檢查結(jié)果復(fù)雜多變，有同病異影等情況，導(dǎo)致根據(jù)表征與影像學(xué)檢查結(jié)果診斷CAP存在一定局限性。因此，尋找一種或多種檢測(cè)指標(biāo)用于CAP診斷與病情評(píng)估對(duì)提高患者治療效果意義重大。

VD是一種脂溶性維生素，常用于預(yù)防佝僂病以及調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝，人體內(nèi)VD多以25-OH-VD和1，25-雙羥維生素D兩種形式存在，且前者穩(wěn)定性更好。本研究結(jié)果顯示，輕癥亞組血清25-OH-VD低于對(duì)照組，重癥亞組血清25-OH-VD低于對(duì)照組、輕癥亞組；相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CAP患者血清25-OH-VD與CURB-65評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清25-OH-VD是CAP患者入院30 d死亡的影響因素。這與代寶春等［10］研究結(jié)論類(lèi)似，其研究結(jié)果顯示，給予CAP患者適量VD干預(yù)可減輕其炎性反應(yīng)，提高患者免疫功能，從而減輕患者癥狀，且缺乏VD的CAP患者病情更為嚴(yán)重。推測(cè)原因可能為VD與呼吸道黏膜上皮細(xì)胞變性、呼吸道防御能力下降有緊密聯(lián)系，VD缺乏可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)反復(fù)感染，VD水平升高代表患者呼吸道防御能力加強(qiáng)，病情較輕。

IL-6是促炎細(xì)胞因子的一員，可通過(guò)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化、釋放B淋巴細(xì)胞抗體而刺激中性粒細(xì)胞聚集并啟動(dòng)炎性反應(yīng)。PTX3是一種急性期反應(yīng)蛋白，在健康人群中其表達(dá)水平通常較低。本研究結(jié)果顯示，輕癥亞組血清IL-6、PTX3高于對(duì)照組，重癥亞組血清IL-6、PTX3高于對(duì)照組、輕癥亞組；相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CAP患者血清IL-6、PTX3與CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)；且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-6、PTX3是CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的影響因素。這與付慶萍等［11］研究結(jié)論類(lèi)似，提示血清IL-6、PTX3與CAP患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的影響因素。分析原因可能為：IL-6是由活化T淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，可以促使B淋巴細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生抗體的細(xì)胞，還能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的裂解功能，當(dāng)機(jī)體存在感染癥狀時(shí)，可檢測(cè)到IL-6異常升高，且CAP患者感染癥狀越明顯，IL-6水平越高［12］。而PTX3作為急性期反應(yīng)蛋白，主要受到促炎細(xì)胞因子的影響，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染癥狀時(shí)，IL-6等促炎細(xì)胞因子會(huì)刺激血管平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血清PTX3水平明顯升高［13］。

NT-proBNP是診斷心力衰竭的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，輕癥亞組血清NT-proBNP高于對(duì)照組，重癥亞組血清NT-proBNP高于對(duì)照組、輕癥亞組；相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CAP患者血清NT-proBNP與CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清NTproBNP是CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的影響因素。這與劉顏崗等［14］研究結(jié)論一致，其發(fā)現(xiàn)CAP患者NT-proBNP水平異常升高，且其水平隨著病情加重逐漸升高。這是因?yàn)闄C(jī)體感染肺炎后，血管緊張素與內(nèi)皮素會(huì)在炎性因子作用下致使肺部血液循環(huán)出現(xiàn)異常，增加心臟負(fù)荷，CAP患者病情越嚴(yán)重，越容易出現(xiàn)或加重心肌損傷，而心肌損傷會(huì)引發(fā)NT-proBNP異常升高［15］。

此外，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果還顯示，年齡、雙肺感染是CAP患者30 d內(nèi)死亡的影響因素，推測(cè)原因?yàn)槟挲g越大者機(jī)體免疫功能越差，治療后康復(fù)較慢，更易出現(xiàn)預(yù)后不良，而雙肺感染與CAP患者病情有關(guān)，CAP患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后不良的概率越大。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP預(yù)測(cè)CAP患者30 d內(nèi)死亡的AUC分別為0.925、0.942、0.886、0.913，提示血清25-OHVD、IL-6、PTX3、NT-proBNP對(duì)CAP患者預(yù)后均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)可輔助醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，CAP患者血清25-OH-VD與其病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而血清IL-6、PTX3、NT-proBNP與其病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP是CAP患者入院30 d內(nèi)死亡的影響因素，且其對(duì)CAP患者預(yù)后均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究樣本量較小，且死亡亞組患者僅有16例，臨床參考價(jià)值有一定局限性，此外，本研究未對(duì)血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP進(jìn)行聯(lián)合分析，未來(lái)仍有待大樣本量、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：徐俊利、代寶春進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析；王雅坤、張鐸瀟、張娟、柳敏進(jìn)行資料收集整理；徐俊利、代寶春、閆永杰撰寫(xiě)/修訂論文、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；徐俊利進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。