尹婧婧，張巍，張茗，嚴(yán)之紅，王昱

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種不可逆的，以氣道持續(xù)性氣流受限為主要特點的呼吸系統(tǒng)疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是COPD患者肺功能急劇惡化的一種表現(xiàn)，多見于老年人群，極易誘發(fā)呼吸衰竭，是患者死亡的獨立危險因素［1］。有研究認(rèn)為，以中性粒細(xì)胞浸潤為主的氣道炎癥是導(dǎo)致AECOPD發(fā)生的重要機(jī)制，而高達(dá)40%的患者氣道炎癥表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）浸潤［2］。研究表明，以EOS浸潤為表型的AECOPD患者發(fā)病主要與病毒感染有關(guān)，而以非EOS浸潤為表型的AECOPD患者發(fā)病則主要與細(xì)菌感染有關(guān)，但前者激素治療后的全身炎癥反應(yīng)癥狀更輕，預(yù)后更佳［3］，這進(jìn)一步驗證了EOS浸潤誘發(fā)AECOPD的假說。目前關(guān)于外周血EOS水平與AECOPD發(fā)生風(fēng)險及患者預(yù)后的關(guān)系仍存在一定爭議。國內(nèi)一項真實世界研究發(fā)現(xiàn)，外周血EOS升高與COPD患者發(fā)生急性加重及其短期預(yù)后并無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性［4］。本研究旨在探討外周血EOS與AECOPD患者臨床特征及短期預(yù)后的關(guān)系，以期為探索EOS在AECOPD患者早期診斷和個體化治療方面的價值提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019—2020年航天中心醫(yī)院收治的AECOPD患者143例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AECOPD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，即COPD患者呼吸困難、咳嗽和/或咳痰等癥狀或體征超過了日常變異范圍，同時排除心力衰竭、胸腔積液、肺栓塞及因藥物治療依從性差而導(dǎo)致原有COPD癥狀加重等［5］；（2）年齡≥65歲；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并影響肺功能的其他疾病，如支氣管哮喘、肺結(jié)核、間質(zhì)性肺炎及肺惡性腫瘤等；（2）合并影響血EOS水平的其他疾病，如寄生蟲感染、過敏性疾病、血液病及嗜酸粒細(xì)胞增多癥等；（3）近1年內(nèi)接受過肺部手術(shù)治療者。本研究經(jīng)航天中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意〔編號HT（倫）20181245〕，所有患者簽訂知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) （1）一般資料。包括性別、年齡、BMI、吸煙指數(shù)（每天吸煙支數(shù)與吸煙年數(shù)乘積）、COPD病程、近12個月內(nèi)急性加重次數(shù)、合并高血壓情況、合并糖尿病情況、住院時間和住院期間全身性糖皮質(zhì)激素使用天數(shù)。（2）實驗室檢查指標(biāo)。所有患者入院24 h內(nèi)完成外周靜脈血采樣。采用核酸熒光染色技術(shù)，使用F560型全自動血細(xì)胞分析儀（邁克生物股份有限公司）測定患者外周血EOS百分比。采用免疫法檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、肌酐（creatinine，Cr）、ALT和AST，檢測儀器和檢測試劑盒均由上海羅氏制藥有限公司提供。參考WANG等［6］研究方法，將EOS百分比≥2%的患者作為陽性組（n=62），＜2%的患者作為陰性組（n=81）。（3）肺功能指標(biāo)。使用HI-801型肺功能測試儀（日本捷斯特公司）測定患者肺功能，記錄患者第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced volume capacity，F(xiàn)VC），并計算FEV1/FVC。（4）慢性阻塞性肺疾病自我評估（Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test，CAT）評分［7］。由1名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員于患者入院24 h內(nèi)評估其CAT評分。該評分量表由咳嗽、咳痰、胸悶、情緒、睡眠和精力6個主觀指標(biāo)及運動耐力和日常運動2個客觀指標(biāo)組成，共計8個指標(biāo)，每個指標(biāo)評分范圍為0～5分，總分范圍為0～40分，分值越高代表COPD病情越嚴(yán)重。（5）呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）。采用化學(xué)發(fā)光法，使用FeNO檢測系統(tǒng)（廣州瑞普醫(yī)療科技有限公司）測定患者入院24 h內(nèi)氣道FeNO?；颊邫z查前2 h內(nèi)禁食含咖啡因或含氮量高的食物，檢查時囑患者取坐位，使用鼻夾夾住鼻翼，囑其緩慢做呼氣和吸氣動作數(shù)次，測定時囑患者對準(zhǔn)口器吸氣至肺總量位，再緩慢呼氣，時間控制在10 s以內(nèi)，并將氣道流速控制在（50±5）ml/s。測定結(jié)束后記錄FeNO。（6）記錄患者出院后30 d內(nèi)因急性加重再次入院情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 28.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討老年AECOPD患者出院后30 d內(nèi)因急性加重再次入院的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 陽性組和陰性組一般資料比較 陽性組與陰性組性別、年齡、BMI、吸煙指數(shù)、COPD病程、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；陽性組近12個月內(nèi)急性加重次數(shù)≥2次者占比高于陰性組，住院時間及住院期間全身性糖皮質(zhì)激素使用天數(shù)短于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 陽性組和陰性組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between positive group and negative group

2.2 陽性組和陰性組實驗室檢查指標(biāo)比較 陽性組與陰性組Cr、ALT、AST比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；陽性組CRP、PCT高于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 陽性組和陰性組實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indexes between positive group and negative group

表2 陽性組和陰性組實驗室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indexes between positive group and negative group

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，PCT=降鈣素原，Cr=肌酐

組別 例數(shù)CRP（mg/L） PCT（μg/L） Cr（μmol/L） ALT（U/L） AST（U/L）陰性組 81 15.5±4.2 0.62±0.29 90±29 45±10 40±11陽性組 62 18.2±4.7 0.86±0.31 89±28 43±11 39±10 t值 3.579 4.760 0.254 1.027 0.723 P值 0.001 ＜0.001 0.800 0.306 0.471

2.3 陽性組和陰性組肺功能指標(biāo)、CAT評分及FeNO比較 陽性組與陰性組FEV1、FEV1/FVC、CAT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；陽性組FeNO高于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 陽性組和陰性組肺功能指標(biāo)、CAT評分及FeNO比較（±s）Table 3 Comparison of pulmonary function indexes, CAT score and FeNO between positive group and negative group

表3 陽性組和陰性組肺功能指標(biāo)、CAT評分及FeNO比較（±s）Table 3 Comparison of pulmonary function indexes, CAT score and FeNO between positive group and negative group

注：FEV1=第一秒用力呼氣容積，F(xiàn)VC=用力肺活量，CAT=慢性阻塞性肺疾病自我評估，F(xiàn)eNO=呼出氣一氧化氮

組別 例數(shù) FEV1（%） FEV1/FVC（%） CAT評分（分） FeNO（ppb）陰性組 81 48.4±16.5 49.2±12.1 15.0±5.1 18.6±10.0陽性組 62 45.7±18.2 47.3±11.3 14.6±4.8 24.0±9.9 t值 0.921 0.958 0.470 3.156 P值 0.359 0.340 0.639 0.002

2.4 老年AECOPD患者出院后30 d內(nèi)因急性加重再入院情況及單因素分析 143例患者中31例出院后30 d內(nèi)因急性加重再次入院，將其作為再入院組，其余患者作為非再入院組。再入院組與非再入院組性別、年齡、BMI、吸煙指數(shù)、COPD病程、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、住院時間、住院期間全身性糖皮質(zhì)激素使用天數(shù)、CRP、PCT、Cr、ALT、AST、FEV1、FEV1/FVC、CAT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；再入院組近12個月內(nèi)急性加重次數(shù)≥2次者占比、外周血EOS陽性者占比、FeNO高于非再入院組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 再入院組與非再入院組一般資料、實驗室檢查指標(biāo)、肺功能指標(biāo)、CAT評分及FeNO比較Table 4 Comparison of general data, laboratory examination indexes,pulmonary function indexes, CAT score and FeNO between readmission group and non-readmission group

2.5 老年AECOPD患者出院后30 d因內(nèi)急性加重再次入院影響因素的多因素Logistic回歸分析 以表4中P＜0.05的指標(biāo)為自變量，以患者出院后30 d內(nèi)是否因急性加重再次入院為因變量（賦值：是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，近12個月內(nèi)急性加重次數(shù)≥2次、外周血EOS陽性及FeNO升高是老年AECOPD患者出院后30 d內(nèi)因急性加重再次入院的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

表5 老年AECOPD患者出院后30 d內(nèi)因急性加重再次入院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of readmission due to acute aggravation in elderly patients with AECOPD within 30 days after discharge

3 討論

COPD是老年人群常見的呼吸系統(tǒng)疾病，而環(huán)境污染、吸煙及細(xì)菌或病毒感染均可導(dǎo)致COPD急性發(fā)作［8］。EOS是白細(xì)胞的一種，雖然在外周血白細(xì)胞中占比不足5%，但其是人體重要的炎癥細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞，具有殺傷細(xì)菌和寄生蟲的作用，在機(jī)體的炎癥反應(yīng)過程中和免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要作用。正常情況下，人體肺部組織并不存在EOS，但既往研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道中通常伴有高水平EOS［9-10］，提示COPD患者在肺部炎癥等病理情況下可大量募集EOS，從而促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步誘發(fā)AECOPD。國外有研究發(fā)現(xiàn)，COPD穩(wěn)定期和急性發(fā)作期患者氣道EOS均呈高水平，但急性發(fā)作期升高更為明顯［11］。由此可見，由EOS浸潤引起的氣道炎癥不僅可能導(dǎo)致COPD的發(fā)生，同時還是COPD患者急性加重的重要誘因。然而，肺組織中EOS水平相較于外周血常更難檢測，目前多數(shù)研究主要探討外周血EOS與COPD患者表型的關(guān)系。因此，本研究采用外周血EOS反映患者肺組織中EOS浸潤程度。但外周血EOS預(yù)測氣道EOS浸潤程度的最佳診斷界值仍然存在一定爭議，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)外周血EOS百分比臨界值為2%時，其預(yù)測氣道內(nèi)EOS浸潤的靈敏度和特異度分別為90%和60%［12］。因此，本研究采用2%作為COPD患者EOS陽性和陰性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

已有研究表明，EOS水平升高不僅是COPD患者急性發(fā)作的獨立危險因素，還與AECOPD的嚴(yán)重程度分級和預(yù)后密切相關(guān)［13］。本研究結(jié)果顯示，陽性組近12個月內(nèi)急性加重次數(shù)≥2次者占比、CRP、PCT、FeNO高于陰性組，提示EOS水平升高可能增加了COPD患者急性發(fā)作風(fēng)險，導(dǎo)致COPD患者病情加重，進(jìn)而使全身性炎性指標(biāo)CRP和PCT及氣道炎性指標(biāo)FeNO升高，進(jìn)而增加患者臨床治療難度。EOS水平與AECOPD患者嚴(yán)重程度密切相關(guān)，分析原因可能與EOS加重局部肺組織和全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究采用常用的肺通氣功能指標(biāo)FEV1和FEV1/FVC評價患者病情嚴(yán)重程度，但陽性組和陰性組上述指標(biāo)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，說明AECOPD患者肺功能與氣道炎癥反應(yīng)可能無關(guān)，這與既往的多數(shù)研究結(jié)果［14-16］一致，提示AECOPD患者肺功能并不能客觀地反映其氣道炎癥情況。

糖皮質(zhì)激素是治療AECOPD的重要藥物之一，可明顯抑制氣道炎癥反應(yīng)，從而降低氣道高反應(yīng)性，有效控制患者癥狀，達(dá)到治療AECOPD的效果。高水平EOS雖然促進(jìn)了AECOPD的發(fā)生，但本研究結(jié)果顯示，陽性組住院天數(shù)及住院期間全身性糖皮質(zhì)激素使用天數(shù)短于陰性組，提示伴有高水平EOS的AECOPD患者對激素治療的反應(yīng)更好。多數(shù)研究表明，檢測外周血EOS有助于預(yù)測糖皮質(zhì)激素治療AECOPD的臨床效果［17-19］。鄭凡等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在外周血EOS百分比≥2%的AECOPD患者中，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療的總有效率為96.67%，明顯高于外周血EOS百分比＜2%的患者。目前，《2022年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療、管理及預(yù)防全球策略》已經(jīng)建議將外周血EOS作為指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素治療AECOPD的生物標(biāo)志物［21］。由此可見，EOS檢測在AECOPD患者糖皮質(zhì)激素治療中發(fā)揮了重要的指導(dǎo)作用，對于優(yōu)化糖皮質(zhì)激素給藥方案具有指導(dǎo)意義。目前，已有研究表明，外周血EOS與COPD患者長期預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，但可能影響患者短期內(nèi)急性加重次數(shù)［22-23］。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，外周血EOS百分比≥2%是老年AECOPD患者出院后30 d內(nèi)因急性加重再次入院的獨立危險因素，提示外周血EOS升高可能是老年AECOPD患者出院后再次急性加重的重要誘因。

綜上所述，外周血EOS百分比≥2%的老年AECOPD患者急性加重次數(shù)更多，CRP、PCT、FeNO更高，但住院時間及住院期間全身性糖皮質(zhì)激素使用時間較短，且外周血EOS百分比≥2%是老年AECOPD患者出院后30 d內(nèi)因急性加重再次入院的獨立危險因素。但本研究為小樣本量、單中心研究，未來需要大樣本量、多中心研究進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：尹婧婧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、資料整理、論文撰寫/修訂、統(tǒng)計學(xué)處理；嚴(yán)之紅進(jìn)行研究的實施與可行性分析；尹婧婧、張巍、張茗進(jìn)行資料收集；王昱負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。