吳瓏芝，任慧瓊，魯進(jìn)宇

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是常見(jiàn)的心力衰竭類型之一［1］。據(jù)報(bào)道，HFpEF 占心力衰竭總數(shù)的50% 以上；在活動(dòng)后氣急的老年人中，HFpEF 的發(fā)病率超過(guò)了15%［2］。研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)加重心臟代謝障礙，延長(zhǎng)老年心力衰竭患者住院時(shí)間，已成為導(dǎo)致我國(guó)心血管疾病死亡的重要危險(xiǎn)因素之一［3］。老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（geriatric nutritional risk index，GNRI）是針對(duì)老年患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，可客觀地反映心力衰竭等老年?duì)I養(yǎng)不良相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)后［4］。降鈣素原（PCT）是全身細(xì)菌感染的早期診斷指標(biāo)，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其也可以反映機(jī)體的非細(xì)菌感染導(dǎo)致的炎癥應(yīng)激狀態(tài)，心力衰竭患者常合并器官功能受損，PCT 水平也會(huì)明顯升高［5］。目前國(guó)內(nèi)鮮有針對(duì)HFpEF 患者的營(yíng)養(yǎng)狀況及非感染期HFpEF 患者PCT 水平的研究，及時(shí)、準(zhǔn)確地判斷患者的營(yíng)養(yǎng)狀況及PCT 水平，盡早處理可干預(yù)因素，對(duì)改善高齡HFpEF 患者的生存質(zhì)量、降低住院率及病死率都有重要的臨床意義。本研究旨在運(yùn)用GNRI 及PCT 對(duì)非感染期高齡HFpEF 患者進(jìn)行評(píng)估，分析GNRI 及PCT 與HFpEF 嚴(yán)重程度的關(guān)系，探討GNRI 與PCT 的關(guān)聯(lián)性，以及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)高齡HFpEF 患者預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2017 年1 月至2020 年1 月于海軍第九〇五醫(yī)院接受治療的高齡HFpEF 患者132 例作為研究對(duì)象。其中男性83 例，女性49 例，男女比例1.69∶1，年齡81～99 歲［（91.05 ± 4.87）歲］。出院后對(duì)所有患者隨訪1 年，主要形式為門診或電話隨訪。研究的主要終點(diǎn)是全因死亡，包括因心力衰竭死亡（12 例）和非心源性死亡（11 例），次要終點(diǎn)是因心力衰竭再入院（35 例），將以上2類共58 例患者作為預(yù)后不良組；未發(fā)生上述不良事件的74 例患者作為對(duì)照組（預(yù)后良好組）。預(yù)后不良組男性38 例，女性20 例，年齡86～99 歲［（92.52 ± 3.29）歲］；預(yù)后良好組男性45 例，女性29 例，年齡81～99 歲［（89.91 ± 5.58）歲］。本研究經(jīng)患者及家屬知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥80 歲；（2）HFpEF 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］；（3）根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New Yopk Heart Association，NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心功能≥Ⅱ級(jí)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠脈綜合征患者；（2）處于細(xì)菌活動(dòng)性感染期；（3）惡性腫瘤，預(yù)期壽命小于2 年者；（4）合并肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；（5）近2 周靜脈輸注過(guò)白蛋白。

1.3 臨床資料收集

收集患者的性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（GNRI）、NYHA 心功能分級(jí)、超聲心動(dòng)圖［左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末內(nèi)徑（LVDS）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）］、合并癥情況［糖尿病、陳舊性心梗、高血壓、慢性阻塞性肺?。–OPD）、惡性腫瘤、心房纖顫、冠心病］、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、血紅蛋白（Hb）、降鈣素原（PCT）、D 二聚體（D-D）、血清白蛋白（Alb）、白細(xì)胞（WBC）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血肌酐（Scr）］及用藥情況［血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、β 受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體阻滯劑（MRA）、阿司匹林、他汀類藥物］。其中實(shí)驗(yàn)室檢查完成于入院24 h 內(nèi)；超聲心動(dòng)圖以入院后第1 次檢查數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

1.4 GNRI 計(jì)算方法［4］

GNRI=1.489×白蛋白（g/L）+41.7×（實(shí)際體重/理想體重），如果體重＞理想體重，體重/理想體重按1 計(jì)算。男性理想體重=0.75×身高（cm）-62.5；女性理想體重=0.60×身高（cm）-40。按評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，GNRI≥98 分為營(yíng)養(yǎng)正常，92 分≤GNRI＜98 分為輕度營(yíng)養(yǎng)不良，82 分≤GNRI＜92 分為中度營(yíng)養(yǎng)不良，GNRI＜82 分為重度營(yíng)養(yǎng)不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1～Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析影響高齡HFpEF 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。采用Spearman 相關(guān)分析分析GNRI 及PCT 分別與NT-proBNP 的相關(guān)性以及GNRI 與PCT的相關(guān)性。采用Pearson 相關(guān)分析以受試者操作特征（ROC）曲線分析GNRI 與PCT 及二者聯(lián)合檢測(cè)的評(píng)估效能。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響高齡HFpEF 患者預(yù)后的單因素分析

預(yù)后不良組的年齡、GNRI、BMI、合并糖尿病比例、應(yīng)用利尿劑比例及血清NT-proBNP、Hb、PCT、Alb 指標(biāo)同預(yù)后良好組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 老年HFpEF 患者預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料比較

2.2 Logistic 回歸分析影響高齡HFpEF 患者預(yù)后不良的影響因素

將以上單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示GNRI 及PCT是老年HFpEF 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 Logistic 回歸分析高齡HFpEF 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

2.3 GNRI 及PCT 與NT-proBNP 的相關(guān)性

Spearman 相關(guān)分析顯示，GNRI 與NT-proBNP 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.438，P＜0.05），PCT 與NT-proBNP 呈正相關(guān)（r=0.587，P＜0.05）。見(jiàn)圖1～2。

圖1 GNRI 與NT-proBNP 相關(guān)性分析

2.4 GNRI 與PCT 相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，高齡HFpEF 患者GNRI 與PCT 呈 負(fù) 相 關(guān)（r=-0.384，P＜0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 GNRI 與PCT 相關(guān)性分析

2.5 GNRI、PCT 及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)高齡HFpEF 患者預(yù)后的ROC 曲線分析

對(duì)以上2 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行ROC 曲線分析，GNRI 預(yù)測(cè)高齡HFpEF 患者預(yù)后不良的曲線下面積（AUC）為0.927，cutoff 值為81.300，敏感度和特異度分別為0.793 和0.743；PCT 預(yù)測(cè)老年HFpEF患者預(yù)后不良的AUC 為0.851，cutoff 值為0.095，敏感度和特異度分別為0.776 和0.887；GNRI 聯(lián)合PCT 預(yù)測(cè)老年HFpEF 患者預(yù)后不良的AUC 為0.961，敏感度和特異度分別為0.828 和0.946。見(jiàn)表3、圖4。

圖4 GNRI、PCT 及GNRI 聯(lián)合PCT 預(yù)測(cè)高齡HFpEF 患者預(yù)后的受試者操作特征曲線

表3 各指標(biāo)ROC 曲線相關(guān)參數(shù)

3 討論

心衰及營(yíng)養(yǎng)不良都是老年患者常見(jiàn)的綜合征。HFpEF 患者外周循環(huán)阻力增加，可致使胃腸道淤血和腸道功能障礙，影響營(yíng)養(yǎng)的攝入和吸收，且老年患者基礎(chǔ)疾病多，常合并高代謝狀態(tài)、胰島素抵抗等情況，其過(guò)低的營(yíng)養(yǎng)攝取加之異常增加的營(yíng)養(yǎng)消耗，可激活體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌因子，引起患者體液潴留及炎癥反應(yīng)，反過(guò)來(lái)加重心衰，并導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良情況的進(jìn)一步惡化，以上各因素之間互相影響，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［6］。HFpEF 患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高，老年患者營(yíng)養(yǎng)不良情況更為普遍和嚴(yán)重，美國(guó)營(yíng)養(yǎng)與飲食學(xué)會(huì)針對(duì)心力衰竭患者發(fā)布的2018 版《成年人心力衰竭管理的循證實(shí)踐指南》［7］明確指出，營(yíng)養(yǎng)管理是治療心力衰竭的重要干預(yù)方式，可有效地改善患者預(yù)后，大幅度提高患者生存率，臨床上選擇適合的營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)工具，對(duì)老年人的營(yíng)養(yǎng)管理有重要的意義。GNRI 是在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（NRI）的基礎(chǔ)上，結(jié)合老年自身特點(diǎn)改良而來(lái)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)工具。營(yíng)養(yǎng)不良患者血漿滲透壓下降及HFpEF 患者心功能減退導(dǎo)致的體循環(huán)淤血都可以引起水腫的出現(xiàn)，增加患者BMI 的同時(shí)降低了Alb 水平。GNRI 使用理想體重（EMI）代替體重，同時(shí)基于患者的血清白蛋白、理想體重等客觀因素，有效地降低了體液因素的影響，較之既往常用的Alb 水平及體重指標(biāo)能更客觀地評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。多項(xiàng)研究報(bào)道，GNRI 對(duì)心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和再入院風(fēng)險(xiǎn)均具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，同營(yíng)養(yǎng)預(yù)后指數(shù)（PNI）及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分（CONUT）等其他營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具相比較，GNRI 在評(píng)價(jià)慢性心衰患者營(yíng)養(yǎng)狀況方面，擁有更好的敏感性及特異性［8-9］。本研究依據(jù)高齡HFpEF 患者的預(yù)后進(jìn)行分組，對(duì)可能影響預(yù)后的原因進(jìn)行單因素分析后發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高，GNRI、BMI、Alb、Hb、糖尿病發(fā)病率等營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)與預(yù)后良好組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)回歸分析顯示，GNRI 為高齡HFpEF 患者心衰再次入院及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

PCT 是降鈣素前肽物質(zhì)，臨床上被廣泛應(yīng)用于診斷及判斷細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度，在無(wú)感染的患者中，PCT 可由炎性細(xì)胞因子和腸充血內(nèi)毒素促進(jìn)從肝臟和外周血單核細(xì)胞釋放［10］。由HFpEF 引起的循環(huán)瘀血可導(dǎo)致器官功能受損，造成機(jī)體釋放特定的分子模塊，該物質(zhì)與細(xì)菌攜帶的分子片段相似，也能被免疫細(xì)胞表面的受體所識(shí)別，激活機(jī)體免疫應(yīng)答系統(tǒng)，分泌大量PCT，并引起類似感染的全身炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)同神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)一樣，對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)及后期的心室重塑都有重要影響［11-12］。有多項(xiàng)研究表明，PCT 可作為潛在的心衰標(biāo)志物，其在非活動(dòng)期感染的HFpEF 患者中也可出現(xiàn)升高，且與心功能分級(jí)呈正相關(guān)［13-14］。本研究排除了活動(dòng)性細(xì)菌感染的病例，在非細(xì)菌感染的2 組HFpEF 患者中，PCT 水平仍有顯著性差異，考慮這與HFpEF 患者多臟器缺血、心肌細(xì)胞受損密切相關(guān)，與既往多項(xiàng)研究結(jié)果一致［15-16］。本研究Logistic回歸分析顯示，PCT 是影響非活動(dòng)性感染期高齡HFpEF 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖2 PCT 與NT-proBNP 相關(guān)性分析

NT-proBNP 是心室肌在壓力及牽拉作用下產(chǎn)生的肽類激素，《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》將其列為診斷心衰的指標(biāo)之一，并指出其可用于病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的判斷［1］。曹娟等［17］進(jìn)行的針對(duì)1 846 例HFpEF 患者的多中心研究表明，NTproBNP 是HFpEF 患者全因死亡的獨(dú)立因素。本研究在此基礎(chǔ)上分析了GNRI 及PCT 與NT-proBNP的相關(guān)性，結(jié)果顯示GNRI 與NT-proBNP 呈負(fù)相關(guān)，PCT 與NT-proBNP 呈正相關(guān)。由此可推斷，GNRI 及PCT 可作為推測(cè)HFpEF 患者預(yù)后的有效依據(jù)。本研究還分析了GNRI 及PCT 的相關(guān)性，結(jié)果顯示兩者之間存在負(fù)相關(guān)（r=-0.189，P=0.030），推測(cè)主要原因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致的高齡HFpEF 患者免疫功能紊亂，使機(jī)體激發(fā)免疫應(yīng)答后釋放炎性介質(zhì)，進(jìn)一步刺激了PCT 的分泌。為進(jìn)一步評(píng)估GNRI、PCT 水平及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)高齡HFpEF 患者的診斷價(jià)值，本研究繪制了ROC 曲線，三者的AUC 分別為0.851、0.927 及0.961。結(jié)果顯示，較之單一檢測(cè)，聯(lián)合檢測(cè)可提高預(yù)測(cè)結(jié)果的敏感性及特異性。GNRI 及PCT 的cutoff 值提示要加強(qiáng)對(duì)GNRI＜81.30 及PCT＞0.1 ng/ml 的高齡HFpEF 患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及觀察隨訪，盡早去除營(yíng)養(yǎng)不良因素及炎性狀態(tài)，提高高齡HFpEF 患者的生存率。

本研究存在以下不足：（1）為單中心研究，缺乏多中心數(shù)據(jù)結(jié)果；（2）本研究未對(duì)臨床結(jié)局進(jìn)一步分析；（3）本研究未對(duì)患者出院后的炎癥水平及營(yíng)養(yǎng)不良干預(yù)情況進(jìn)行隨訪。

綜上所述，GNRI 及PCT 是非活動(dòng)感染期的高齡HFpEF 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者具有顯著的相關(guān)性，聯(lián)合檢測(cè)在高齡HFpEF 患者預(yù)后評(píng)估中具有重要臨床價(jià)值。