徐如濤，崔明哲，梁 凱，符曉陽，張克偉，李衛(wèi)校，張 萍，翟水亭

1 河南省人民醫(yī)院（鄭州大學人民醫(yī)院）血管外科，河南 鄭州 450000

2 河南省人民醫(yī)院（鄭州大學人民醫(yī)院）血液科二病區(qū)，河南 鄭州 450000

造成門靜脈血流梗阻的常見原因包括門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）、腹部腫瘤侵犯或壓迫門靜脈，臨床上以PVT 最為常見[1]。PVT的發(fā)病因素包括血管壁損傷、血流瘀滯和血液高凝狀態(tài)，其發(fā)生、發(fā)展是一個多因素參與的過程，涉及局部因素和全身血栓前狀態(tài)的協(xié)同作用[1]，診治具有一定的復雜性，若未及時診治，可導致腸系膜缺血、門靜脈海綿樣變性（cavernous transformation of portal vein，CTPV）和門靜脈高壓癥等。PVT 合并非肝硬化性疾病與PVT 合并肝硬化性疾病患者的臨床表現(xiàn)不同。急性PVT經(jīng)治療后，若門靜脈未能完全再通，將出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)代償，當代償不足時，可能出現(xiàn)消化道出血、腹腔積液等臨床表現(xiàn)[2]。臨床上對于此類患者僅治療消化道出血和腹腔積液，將病因誤診為肝硬化或漏診骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）的情況時有發(fā)生。有研究顯示，PVT合并肝硬化性疾病常見的潛在相關危險因素依次是MPN、凝血酶原基因G20210A突變和抗磷脂綜合征[3-4]。因而，有相當一部分急性或慢性門靜脈高壓癥患者的疾病本質(zhì)是MPN。MPN 是一種慢性血液病，包括慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）、真性紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）、原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）、原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）、慢性嗜酸性粒細胞白血?。╟hronic eosinophilic leukemia，CEL）、慢性中性粒細胞白血?。╟hronic neutrophil leukemia，CNL）和肥大細胞增多癥[5]。骨髓細胞酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）相關位點V617F發(fā)生基因突變具有100%的特異性。對于不能進行基因測序的患者，骨髓活檢發(fā)現(xiàn)多簇發(fā)育異常的巨核細胞聚集，或在骨髓培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性紅細胞系統(tǒng)集落形成，在外周血中發(fā)現(xiàn)紅細胞系統(tǒng)的原始細胞（對于脾大合并外周血中血小板計數(shù)超過200×109/L的患者，應高度懷疑合并骨髓增生性疾?。5-6]。本文分析了6例首發(fā)癥狀為消化道出血或腹腔積液而最終診斷為MPN合并PVT或CTPV患者的臨床資料，總結了其相關治療及預后，并進行了文獻回顧，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年3月于河南省人民醫(yī)院（鄭州大學人民醫(yī)院）接受治療的6例MPN合并PVT或CTPV患者的臨床資料，其中，3例患者首診于河南省人民醫(yī)院（鄭州大學人民醫(yī)院），另外3例患者經(jīng)外院轉(zhuǎn)入河南省人民醫(yī)院（鄭州大學人民醫(yī)院），所有患者均經(jīng)門靜脈增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查確診。6例患者中，女性5例，男性1例；年齡48～73歲，平均（62.33±10.39）歲；隨訪時間3～31個月，中位14.8個月。所有患者均以急性或慢性門靜脈高壓癥入院，臨床表現(xiàn)為消化道出血或腹腔積液。6例患者中，真性紅細胞增多癥（JAK2V617F基因突變陽性）2例，原發(fā)性血小板增多癥3例（JAK2V617F基因突變陽性2例，CALR基因突變陽性1例），慢性中性粒細胞白血?。↗AK2V617F基因突變陽性）1例。6例患者的增強CT及實驗室檢查結果特點如下：（1）PVT或CTPV；（2）Ⅱ～Ⅲ度脾大；（3）合并腹腔積液或食管胃底靜脈曲張；（4）血常規(guī)顯示血紅蛋白水平、中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)中的1項或多項指標升高；（5）肝功能Child-Pugh 分級為A級。

1.2 檢查及治療方法

所有患者在確診為MPN 之前均接受過抗凝或抗血小板治療，且所有患者首診時均按肝硬化門靜脈高壓癥或特發(fā)性門靜脈高壓癥合并PVT或CTPV給予治療，其中，2例患者行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）+食管胃底靜脈曲張栓塞術；1例患者曾于外院行經(jīng)皮肝穿刺門靜脈支架植入術；1例患者急性期行經(jīng)皮肝穿刺門靜脈血栓抽吸術，10個月后行脾切除術；2例患者采取藥物治療。除合并消化道出血的患者外，所有患者住院期間均皮下注射低分子肝素（100 mg/kg，每12小時給藥1次）、抑酸藥物、降低門靜脈壓力的藥物。結合患者的血象、骨髓穿刺結果、基因檢測結果等確診為MPN后，除進行規(guī)范的MPN治療外，還給予抗凝或抗血小板治療，以預防血栓復發(fā)；對于合并食管胃底靜脈曲張的患者，第1年內(nèi)每3個月進行1次內(nèi)鏡下檢查，并給予內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g或組織膠栓塞術，之后每半年進行1次內(nèi)鏡下檢查。

1.3 觀察指標

所有患者均于治療后3個月、半年以及之后每隔1年復查1次門靜脈增強CT，期間不定期檢查血常規(guī)，以明確MPN的控制情況。觀察患者的MPN漏診率以及不同治療措施（介入治療、MPN治療+內(nèi)鏡下治療+抗凝/抗血小板治療）下的癥狀緩解率、支架閉塞率和癥狀復發(fā)率。觀察所有患者MPN控制前后的門靜脈高壓癥控制情況，包括再出血率，腹腔積液復發(fā)率，腹痛、腹脹等癥狀的緩解率。

2 結果

2.1 治療方法及療效分析

6例患者中，5例患者首診時均按肝硬化門靜脈高壓癥或特發(fā)性門靜脈高壓癥合并急性PVT或CTPV予以介入治療（TIPS或門靜脈支架植入術），MPN的漏診率高達83.3%（5/6）；1例患者首診確診為MPN并接受MPN治療+內(nèi)鏡下治療+抗凝或抗血小板治療。接受介入治療的患者的癥狀復發(fā)率為100%（5/5），支架閉塞率為100%（5/5）；接受MPN治療+內(nèi)鏡下治療+抗凝或抗血小板治療的患者的癥狀復發(fā)率為0%。在癥狀復發(fā)之前，接受介入治療的患者與接受MPN治療+內(nèi)鏡下治療+抗凝或抗血小板治療的患者的癥狀緩解率相當。1例脾切除患者的術后癥狀加重。

2.2 不同患者的治療方案及臨床效果

病例1行TIPS治療后17個月再發(fā)消化道出血，增強CT 提示肝內(nèi)支架閉塞，確診MPN后進行內(nèi)鏡下止血，然后口服靶向藥物磷酸蘆可替尼，配合達比加群酯膠囊進行抗凝治療，并定期復查內(nèi)鏡。雖然TIPS在一定時期內(nèi)控制了消化道出血，但患者長期納差、腹脹、嚴重消瘦，同時合并肢體神經(jīng)痛的癥狀，直至MPN（慢性中性粒細胞白血?。┑玫娇刂坪蟾鞣N癥狀才得到明顯改善，體重也得以增加（圖1A、1B）。病例2于TIPS術后13個月再發(fā)腹脹、腹痛，增強CT證實肝內(nèi)支架閉塞，行TIPS肝內(nèi)支架修復術，術后規(guī)范治療MPN，并配合抗血小板治療，支架保持通暢至今（圖1C～F）。病例3曾于外院行經(jīng)皮肝穿刺門靜脈支架植入術，術后1年再發(fā)消化道大出血及腹腔積液，增強CT證實門靜脈支架閉塞、CTPV，給予內(nèi)鏡下止血治療配合定期內(nèi)鏡復查，規(guī)范治療MPN，癥狀控制良好（圖1G～H）。病例4為急性PVT，急性期行經(jīng)皮肝穿刺門靜脈血栓抽吸術，門靜脈再通差，后因脾臟持續(xù)增大及合并消化道出血而在當?shù)蒯t(yī)院行脾切除術，術后出現(xiàn)嚴重胸悶、氣短的癥狀，血小板計數(shù)急劇升高，于本院行骨髓穿刺及基因檢查后診斷為原發(fā)性血小板增多癥，后續(xù)長期口服羥基脲、阿司匹林，并皮下注射干擾素，MPN及門靜脈高壓癥狀控制不佳，并出現(xiàn)嚴重脫發(fā)、乏力和納差的癥狀，生活質(zhì)量較脾切除術前差（圖1I～J）。病例5以急性腹痛、腹脹入院，腹部增強CT 提示門靜脈系統(tǒng)及腹腔干、肝動脈、脾動脈血栓形成，合并脾梗死，后續(xù)給予羥基脲、阿司匹林治療，并定期復查內(nèi)鏡，治療后3個月復查增強CT 提示CTPV，側(cè)支代償良好，患者無明顯的門靜脈高壓癥狀（圖1K）。病例6以慢性腹痛、腹脹入院，既往曾于外院行食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下套扎術，入本院后診斷為原發(fā)性血小板增多癥，給予羥基脲、阿司匹林控制MPN，并預防血栓栓塞，癥狀控制良好（圖1L～O）。

圖1 不同患者病變的CT影像圖

2.3 MPN 臨床特點

所有患者確診為MPN后均經(jīng)血液科會診并制定相關治療方案，其中，CNL患者1例，PV患者2例，ET患者3例。JAK2基因V617F位點突變型患者5例，CALR基因突變型患者1例。所有患者均表現(xiàn)出不同程度的脾大，同時合并血小板、紅細胞、白細胞單系或多系增多。

2.4 隨訪結果

在預防門靜脈高壓消化道出血方面，TIPS支架尚通暢患者1例，定期復查彩色多普勒超聲或增強CT；其他患者第一年內(nèi)每3個月復查1次內(nèi)鏡，必要時通過內(nèi)鏡下套扎術或組織膠栓塞術治療食管胃底靜脈曲張，之后每半年復查1次內(nèi)鏡。除1例脾切除患者外，其他患者經(jīng)規(guī)律的內(nèi)鏡復查和MPN治療后，未再次出血，腹脹、腹痛、納差等癥狀逐漸改善。

3 討論

盡管早有相關文獻或指南[5,7]對MPN合并PVT或其他類型血液病予以描述，但患者發(fā)病時可能就診于不同的科室，而不是所有的臨床科室對本病均有著充分的認識，這可能是本病易被漏診漏治、誤診誤治的主要原因。無論MPN患者有無JAK2基因V617F位點突變，均存在著血細胞計數(shù)改變、血小板活化、凝血功能亢進及纖溶激活等止凝血功能異常，但JAK2基因V617F位點突變患者這些方面改變得更加明顯[8]。對于MPN 患者，在控制MPN的同時還應注意預防血栓栓塞及出血事件發(fā)生。MPN合并PVT的臨床治療表現(xiàn)出兩面性：未合并PVT的患者需積極預防血栓栓塞事件；合并門靜脈血栓的患者前期治療以抗凝、促進血栓再通為目標，后期出現(xiàn)CTPV的患者還需預防門靜脈高壓癥導致的消化道出血、腹腔積液、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥。因而，MPN合并PVT的臨床治療具有復雜性。

根據(jù)經(jīng)驗，TIPS或肝內(nèi)支架植入術有較高的支架再閉塞率和癥狀復發(fā)率，而內(nèi)鏡下治療結合規(guī)范的MPN治療顯示出了良好的癥狀控制率。脾切除患者雖然同樣接受了內(nèi)鏡下治療及MPN治療，但其門靜脈高壓癥狀控制不佳，生活質(zhì)量也變得更差，這提示對于PVT或CTPV合并MPN和脾大的患者，不適合進行脾切除術。在MPN的治療中，羥基脲或靶向藥物等的應用本身具有一定縮小脾臟的功能，而脾臟縮小有利于降低門靜脈壓力，從而改善相關癥狀。

關于MPN對患者凝血功能影響的研究表明，經(jīng)過有效治療的MPN患者，其纖維蛋白原和D-二聚體水平均顯著下降，凝血功能得到改善[8]。關于抗凝治療能否促進門靜脈再通，在門靜脈血栓合并MPN的患者中尚不能得出肯定的結論，因為所有患者住院期間均常規(guī)使用抗凝藥物，出院后繼續(xù)給予抗凝或抗血小板藥物進行治療，但大部分患者最終仍然出現(xiàn)了廣泛的CTPV。

總體而言，PVT不合并肝硬化患者顯示出了更低的門靜脈再通率和不同于合并肝硬化患者的代償機制[2]。對于行TIPS 或門靜脈支架植入術的患者，雖然植入支架后繼續(xù)進行抗凝治療，但也均出現(xiàn)血栓復發(fā)，這在一定程度上說明MPN合并PVT患者的門靜脈血栓再通率更低，并且具有較高的復發(fā)傾向，也許這與此類患者的MPN控制不穩(wěn)定及血液呈高凝狀態(tài)有關。本研究發(fā)現(xiàn)6例患者的肝臟左葉均明顯萎縮，然而，由于病例數(shù)量較少，尚不能得出其確切的臨床意義；部分患者確診為MPN后，隨訪時間較短，長期治療效果尚待進一步隨訪證實。

綜上所述，以消化道出血、腹腔積液為首發(fā)癥狀的MPN合并PVT或CTPV在臨床中有較高的漏診漏率和治率。介入干預近期效果可，中遠期支架再閉塞率、癥狀復發(fā)率高。對于脾大患者，脾臟切除后的MPN治療難度增加，治療效果差，患者生存質(zhì)量下降。治療MPN的同時定期行內(nèi)鏡下治療，并結合抗凝或抗血小板治療顯示出良好的癥狀控制率，能明顯改善患者的生活質(zhì)量。