杜仲,努爾尼沙·阿力甫,王蕾,馬蓉,衡友強(qiáng),朱麗君,張學(xué)良,馬彩玲*

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤,傳統(tǒng)的治療方法有手術(shù)治療、放射療法、化學(xué)療法以及靶向治療等。然而傳統(tǒng)治療方法仍存在一定的不良作用,是目前需要攻克的難題之一。作為新型抗宮頸癌的方法,光熱療法(photothermal therapy,PTT)憑借其較少的不良作用和較高的治療效率備受關(guān)注。本文對目前基于PTT的宮頸癌治療方式在臨床前的典型基礎(chǔ)研究進(jìn)行了總結(jié)探討和展望。

1 宮頸癌治療方式與光熱療法

在全球范圍內(nèi),宮頸癌是女性癌癥中僅排在乳腺癌之后的常見癌癥[1]。2011年至2020年,宮頸癌的世界標(biāo)準(zhǔn)化年齡發(fā)病率和死亡率每年分別為(26.3～27.4)/100萬和(16.6～18.0)/100萬[2]。宮頸癌的傳統(tǒng)治療方式主要根據(jù)宮頸癌的分期、分型,以及患者的個人情況和妊娠需求來決定[3]。宮頸癌的臨床分期按照國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(International Federation Gynecology and Obstetrics,FIGO)可以分為早期疾病、局部晚期疾病和晚期疾病[4]。早期疾病主要以手術(shù)治療為主,必要時以化療放療結(jié)合輔助[5]。宮頸癌晚期的治療方式主要是放療為主,必要時結(jié)合化療[6]。針對早期及局部晚期疾病宮頸癌,通過手術(shù)治療或者放化療,治療效果較理想。但是針對晚期疾病,宮頸癌的預(yù)后較差,因此探索一種新型的宮頸癌治療方式是目前研究的熱點(diǎn)[7]。隨著科技的進(jìn)步與發(fā)展,PTT作為一種新型的抗腫瘤治療方式引起了國內(nèi)外關(guān)注[8]。

2 光熱療法的原理和影響因素

PTT是通過局部注射、血液循環(huán)、主動或者被動靶向的方式將光熱材料遞送至腫瘤部位富集,這種靶向腫瘤的聚集使得PTT能選擇性地破壞腫瘤細(xì)胞而降低對正常細(xì)胞的毒性[9]。用激光輻照腫瘤部位,光熱材料吸收光能轉(zhuǎn)化為熱能,通過熱消融使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)損傷,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。因此,光源和光熱材料是影響PTT效果的主要因素。

光源的波長可按照波段分為可見光和近紅外光。常用的可見光(包含450 nm～750 nm)波段內(nèi)的光,因其波長比較短,散射比較大,并受到來自生物樣品的自發(fā)熒光影響[11]。而近紅外光,由于波長更長,其在生物組織內(nèi)傳播時的散射及自熒光影響比較小,能夠?qū)崿F(xiàn)生物體內(nèi)更深部位的有效探測[12],因此近紅外區(qū)的光源在PTT中備受關(guān)注[13]。光源主要依靠半導(dǎo)體激光器產(chǎn)生,激光器可重復(fù)使用,壽命較長。在未來,多個患者可以使用同一激光器,成本較低?；颊呒膊∝?fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力較小。

另一重要的因素,光熱材料對高效PTT也起著關(guān)鍵的影響作用,篩選具有高光熱轉(zhuǎn)化效率和生物安全性的光熱材料是目前國內(nèi)外PTT研究的重要挑戰(zhàn)[14]。在探索宮頸癌PTT的研究中,許多光熱材料被開發(fā)和使用以達(dá)到更好的PTT效果,如表1中無機(jī)材料類的金納米顆粒[15]和三氧化二鐵納米顆粒[16]等,它們在宮頸癌PTT中展現(xiàn)了出色的光熱穩(wěn)定性和較高光熱轉(zhuǎn)化效率。隨著納米技術(shù)的發(fā)展,光熱材料實(shí)現(xiàn)了從無機(jī)到有機(jī)的轉(zhuǎn)變[17]。有機(jī)光熱材料中的吲哚菁綠作為光熱材料被廣泛應(yīng)用[18]。吲哚菁綠是美國食品與藥物監(jiān)督局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)的用于血管造影的臨床顯影劑,其生物安全性得到了臨床認(rèn)證[19]。但吲哚菁綠光熱穩(wěn)定性較差和體內(nèi)循環(huán)時間較短限制了其在生物醫(yī)學(xué)中的進(jìn)一步應(yīng)用,各種納米載體被用于封裝吲哚菁綠來提高它的光熱性能或穩(wěn)定性[20]。

表1 幾種典型的光熱劑輔助的PTT在宮頸癌治療臨床前研究中的應(yīng)用舉例

PTT能夠特異性修飾納米載體,將靶標(biāo)與光熱材料進(jìn)行生物化學(xué)方式結(jié)合,將光熱材料特異性靶向到腫瘤部位,并在腫瘤部位聚集,有效減少對正常細(xì)胞的損傷,減少不良作用,有助于中長期消除腫瘤和控制腫瘤繼續(xù)生長[21]。另外PTT實(shí)施方便,短期內(nèi)可以重復(fù)實(shí)施并不會產(chǎn)生耐藥性,間隔時間可以很短[22]。除此之外,根據(jù)臨床前腫瘤動物模型研究顯示,PTT對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤也有較好的抑制效果[23]。與傳統(tǒng)治療方式相比,PTT精準(zhǔn)而有效的癌癥治療方法有望突破包括化療、放療和手術(shù)等傳統(tǒng)癌癥療法的局限[24]。

3 光熱療法在宮頸癌治療臨床前研究中的應(yīng)用

在聚苯乙烯-馬來酸酐修飾吲哚菁綠的宮頸癌PTT研究中,通過對宮頸癌細(xì)胞(HeLa細(xì)胞)的干預(yù),證實(shí)能通過熱誘導(dǎo)使HeLa細(xì)胞出現(xiàn)凋亡,在宮頸癌PTT的細(xì)胞水平層面取得了較理想的結(jié)果[25]。在聚多巴胺修飾吲哚菁綠的研究中,在細(xì)胞水平以及動物模型展現(xiàn)了宮頸癌PTT的出色效果[26]。另外利用白蛋白修飾吲哚菁綠結(jié)合化療藥物阿霉素的PTT聯(lián)合化學(xué)療法的研究,在宮頸癌荷瘤小鼠模型中展現(xiàn)出了出色的靶向腫瘤能力和抗腫瘤能力,為宮頸癌PTT聯(lián)合化學(xué)療法的臨床前研究打下了堅實(shí)的基礎(chǔ)[27]。除此之外,基于同為近紅外花菁染料類型中的新吲哚菁綠的宮頸癌細(xì)胞顯微成像和宮頸癌細(xì)胞PTT研究,在細(xì)胞水平展示了出色的抗腫瘤效果[28]。在宮頸癌臨床前動物模型的PTT研究中,同樣展現(xiàn)了良好的抗腫瘤能力[29]。

盡管目前PTT在宮頸癌治療方式上提供了新的方法,但是應(yīng)用于臨床還需要較長時間。其中,光熱材料的選擇是一個非常重要的因素,目前許多光熱材料仍處于研究階段,生物安全性尚未得到證實(shí)。在保證生物安全性的同時,還需要保證PTT的治療效果。另外光熱材料如何靶向到達(dá)腫瘤部位也是需要探索的一個難題。這些是未來PTT走向?qū)m頸癌臨床治療的諸多挑戰(zhàn)。目前許多研究應(yīng)用于臨床前動物模型,但是人體內(nèi)微環(huán)境與動物之間相差較大,不能充分代表人體的真實(shí)反應(yīng),在動物層面實(shí)現(xiàn)的治療效果可能無法在人體實(shí)現(xiàn)。

4 光熱療法與聯(lián)合療法在宮頸癌治療中的應(yīng)用

隨著宮頸癌治療的不斷進(jìn)展,PTT聯(lián)合其他不同的治療方法成為了目前的新型治療方式,協(xié)同治療可以發(fā)揮每種治療方式的優(yōu)點(diǎn),從而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[30]。PTT聯(lián)合光動力療法(photodynamic therapy,PDT)在宮頸癌臨床前基礎(chǔ)研究中,半導(dǎo)體聚合物在經(jīng)過親水性聚乙二醇修飾后,表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗宮頸癌細(xì)胞能力,在動物模型中也展示了出色的抗腫瘤能力[31]。另外PTT聯(lián)合化學(xué)療法在宮頸癌臨床前基礎(chǔ)研究中,一種新型的生物相容性和可生物降解的金屬有機(jī)框架(metallic organic framework,MOF),通過在金納米道路上生長結(jié)晶沸石咪唑鹽框架而構(gòu)建,將化療藥物多柔比星加載到這個納米材料上。在近紅外激光或弱酸性環(huán)境下,在腫瘤部位按需釋放藥物。更重要的是,在近紅外激光照射下,由于PTT和化療的協(xié)同效應(yīng),在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)荷瘤裸鼠模型中都實(shí)現(xiàn)了高效的癌癥治療[32]。

PTT聯(lián)合免疫療法可以激活全身免疫,借助PTT過程中產(chǎn)生的熱量改善腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能,可激活免疫細(xì)胞發(fā)生腫瘤免疫反應(yīng),從而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。光熱免疫治療殺死殘留或轉(zhuǎn)移性腫瘤,通過免疫記憶細(xì)胞的產(chǎn)生來預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。這種基于納米材料的PTT可以直接消除腫瘤并誘導(dǎo)持續(xù)免疫反應(yīng)的抗腫瘤治療方式,稱為光熱免疫療法[33]。其中包含PTT聯(lián)合免疫佐劑的使用。免疫佐劑是一類在免疫反應(yīng)中起輔助或增強(qiáng)作用的物質(zhì)。當(dāng)基于納米材料的PTT與免疫佐劑結(jié)合時,它可以觸發(fā)免疫反應(yīng),促進(jìn)免疫細(xì)胞在腫瘤部位的富集和浸潤。這種作用不僅可以抑制原發(fā)性腫瘤的復(fù)發(fā),而且可以抑制或根除轉(zhuǎn)移性腫瘤[34]。在PTT聯(lián)合免疫佐劑應(yīng)用于宮頸癌臨床前基礎(chǔ)研究中,納米復(fù)合材料聯(lián)合免疫佐劑胞嘧啶鳥嘌呤寡脫氧核苷酸的協(xié)同作用下,在體內(nèi)荷瘤裸鼠模型實(shí)現(xiàn)了高效的治療[35]。另外PTT聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制(immune checkpoint blockade,ICB)也是PTT聯(lián)合免疫療法的一種重要措施,免疫反應(yīng)由檢查點(diǎn)來維持免疫穩(wěn)態(tài)并防止其不當(dāng)激活,ICB是指使用抗體抑制T細(xì)胞上的負(fù)調(diào)節(jié)受體來增強(qiáng)內(nèi)源性自然免疫反應(yīng)。阻斷這些負(fù)面信號是用PTT引發(fā)免疫反應(yīng)的另一種策略[36]。

5 總結(jié)與展望

PTT在宮頸癌治療方面具有非侵入性和高選擇性等諸多優(yōu)勢,可能適用于抗腫瘤治療的各個時期,不管是前期原位腫瘤的消融,還是后期控制轉(zhuǎn)移腫瘤的大小,都有較好的效果[23],在抗腫瘤方面展現(xiàn)了巨大的優(yōu)勢,具有未來應(yīng)用于臨床的潛力[37]。根據(jù)患者本身的情況,PTT可以與手術(shù)治療、放療、化療等傳統(tǒng)治療方式結(jié)合來控制腫瘤生長,以取得更好的治療效果[30]。與傳統(tǒng)手術(shù)治療相比,PTT可以短期內(nèi)多次實(shí)施而不會影響患者預(yù)后[38]。與傳統(tǒng)放化療相比,PTT不良作用較少,能減少因不良作用產(chǎn)生的組織或者器官損傷[39]。另外PTT操作簡單,患者疼痛等不適感較少,耐受性相比傳統(tǒng)方式更好[40],且治療時間較短,未來可以應(yīng)用于門診。宮頸癌患者可能從PTT中獲益會較大,諸多優(yōu)點(diǎn)的PTT為未來宮頸癌治療方式的選擇提供了一個新方向,前期的臨床前實(shí)驗(yàn)也為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化奠定了大量基礎(chǔ)。相信隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展,會不斷推進(jìn)PTT應(yīng)用于宮頸癌治療的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)度。