彭雁,常淑芳

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion,SIL)是一組與宮頸癌密切相關的宮頸病變,包括低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL),常發(fā)生于25～35歲婦女[1]。主要是通過行宮頸癌篩查或婦科檢查發(fā)現(xiàn)病變,經(jīng)過宮頸癌篩查的三階梯程序,最后經(jīng)組織病理學診斷為宮頸SIL,而根據(jù)組織病理學又分為LSIL和HSIL,LSIL包括子宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)1級,HSIL包括CIN2級和CIN3級[2]。宮頸SIL的自然轉(zhuǎn)歸有消退、持續(xù)和進展三個方向,根據(jù)宮頸SIL患者的組織病理學結(jié)果、細胞學結(jié)果、轉(zhuǎn)化區(qū)類型、年齡和有無生育要求等進行綜合評估,以采取不同的處理方式[3-4],常見的治療方法分為兩大類:消融治療和切除治療[5]。隨著三孩政策的全面開放,宮頸SIL患者保留宮頸的完整性成為一種趨勢。而聚焦超聲(focused ultrasound,FUS)作為一種治療宮頸SIL的新型消融方法,因其有效性及安全性成為大家關注的焦點,本文就FUS治療宮頸SIL的研究進展進行綜述。

1 FUS治療宮頸LSIL的動物實驗研究

關于FUS 治療宮頸SIL的動物實驗鮮有報道。2016年,付貞花等[6]采用原位埋線法建立昆明小鼠子宮頸LSIL模型,隨機分為FUS治療組及對照組(各20只),對照組采用假照處理。治療2周后對小鼠宮頸組織進行蘇木素伊紅染色(hematoxylin-eosin staining,HE染色)和免疫組織化學檢測,并計算FUS治療的有效率,發(fā)現(xiàn)FUS治療組的治療有效率為75%,小鼠宮頸組織中的p16和Ki-67的表達顯著低于對照組,且對照組的病變消退率為0%,提示FUS可有效治療宮頸LSIL,防止病變進一步進展,促進宮頸組織恢復正常,目前暫未見FUS治療宮頸HSIL的動物實驗研究報道。

2 FUS治療宮頸SIL的臨床研究

2.1 FUS治療宮頸SIL的納入標準、治療過程和療效指標

近年來,FUS在宮頸SIL治療上嶄露頭角,取得了較好的臨床療效。FUS作為一種治療宮頸SIL的新型消融方法,其治療的納入標準同其余幾種消融方法一樣,包括:① 轉(zhuǎn)化區(qū)為1型或2型;② 病變位于宮頸表面,全部可見,未延伸至宮頸管;③ 行宮頸管搔刮術組織病理學無異常;④ 無腺上皮病變及早期浸潤癌;⑤ 細胞學結(jié)果與組織病理學結(jié)果無明顯差異[3]。當宮頸治療區(qū)域出現(xiàn)白色或紅白相間,宮頸外口輕微內(nèi)陷時則停止FUS治療,FUS常用的治療功率為3.5～4.5 W,治療時間為3～5 min[7-8]。FUS治療宮頸SIL的臨床療效指標主要有:組織病理學結(jié)果、細胞學結(jié)果、陰道鏡結(jié)果及人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染的轉(zhuǎn)陰率。當治療3～6個月后組織病理學結(jié)果提示宮頸無SIL病變或細胞學結(jié)果提示正常,伴陰道鏡結(jié)果提示宮頸無病變時,考慮為治愈;當治療3～6個月后組織病理學結(jié)果提示宮頸SIL級別較前降低或細胞學結(jié)果提示正?；虿∽兗墑e較前降低,伴陰道鏡結(jié)果提示宮頸SIL級別較前降低或無病變時,考慮為治療有效[7]。

2.2 FUS治療宮頸SIL的有效性

自2009年首次報道至今,在所有FUS治療宮頸SIL相關的文獻報道中,中文文獻共25篇,英文文獻共 7篇。已有超2 500例宮頸SIL女性接受了FUS治療,主要集中在重慶、四川,湖北、湖南、江西、新疆等地醫(yī)院也有零星的相關研究報告。

不同地區(qū)之間療效存在差異,湖北和新疆報道的FUS治療LSIL術后3～6個月的治愈率為50.0%～52.4%,有效率為91.7%～95.8%[9-10],而四川、重慶和江西報道的FUS治療LSIL術后3～6個月的治愈率為88.1%～95.2%,有效率為88.9%～96.8%[7,11-12]。雖然各地區(qū)之間有效率相差不大,但治愈率卻有著顯著差異,這可能與操作者經(jīng)驗及FUS治療所采用的功率及輻照時間不同有關。因各患者之間存在異質(zhì)性,為了確保FUS治療的有效性及安全性,嚴格把控FUS治療的納入人群,掌握穩(wěn)定、規(guī)范的FUS消融技術是保證療效的關鍵。至于FUS治療HSIL的臨床療效,相關文獻報道較少,只有大約300例左右的宮頸HSIL患者接受了FUS治療,重慶、湖北、江西報道的FUS治療HSIL術后3～6個月的治愈率為48.8%～89.7%,有效率為94.7%～100.0%[7,9,12]。各地之間的研究結(jié)果存在差異,可能與納入的宮頸HSIL研究對象過少有關。因此,FUS治療宮頸HSIL的療效還有待進一步研究。

對于FUS治療與傳統(tǒng)消融治療(冷凍治療)宮頸LSIL術后3～6個月的治愈率相比,FUS治療明顯優(yōu)于冷凍治療(92.3% vs 80.2%,P<0.05),但在治療宮頸HSIL方面,兩種治療方法在術后3～6個月的治愈率差異無統(tǒng)計學意義(88.9% vs 75.0%,P>0.05)[13]。同時FUS治療與子宮頸環(huán)形電切除術(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)治療宮頸LSIL術后3～6個月的治愈率相比,差異亦無統(tǒng)計學意義(88.9% vs 91.2%,P>0.05)[11]。但現(xiàn)暫無FUS治療與LEEP治療宮頸HSIL療效的對比研究。雖然FUS治療與LEEP治療宮頸LSIL相比,療效差異無統(tǒng)計學意義,但由于兩種治療方法的納入對象不同,其對比有一定的局限性。LEEP在治療宮頸LSIL時,主要針對:① 細胞學≥非典型鱗狀上皮細胞不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion,ASC-H)者,包括ASC-H、HSIL、非典型腺細胞傾向瘤變和原位腺癌;② 行宮頸管搔刮術組織病理學有異常者;③ 轉(zhuǎn)化區(qū)為3型者。而FUS在治療宮頸LSIL時,主要針對:① 細胞學≤LSIL者,包括無上皮內(nèi)病變、非典型鱗狀上皮細胞和LSIL;② 行宮頸管搔刮術組織病理學檢查無異常者;③ 轉(zhuǎn)化區(qū)為1型或2型者[4]。所以宮頸LSIL患者在進行對比選擇這兩種治療方式時還需謹慎。

同時FUS治療宮頸SIL的復發(fā)率也是值得關注的重點,術后3～6個月以內(nèi)宮頸SIL消退,考慮為治愈,但術后6個月再次發(fā)現(xiàn)宮頸SIL,考慮為復發(fā)[7]。相關文獻報道FUS治療宮頸LSIL術后6～12個月的復發(fā)率為2.5%～4.7%,HSIL為0%～12.0%[7,9,11]。Tan R等[13]將FUS治療和冷凍治療宮頸LSIL術后6～12月的復發(fā)率進行對比,發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義(1.0% vs 6.0%,P>0.05),同時兩種消融方法治療宮頸HSIL術后6～12個月的復發(fā)率均為0%。鑒于FUS治療和LEEP治療的納入對象不同,其復發(fā)率不具有可比性。

以上結(jié)果表明,FUS治療宮頸LSIL其療效不亞于冷凍治療和LEEP治療,且FUS治療與冷凍治療宮頸HSIL相比療效相當,但其遠期療效還需要進一步觀察研究。治療方法各有優(yōu)勢和不足,與切除治療(LEEP治療)相比,消融治療(冷凍治療、FUS治療)均有無創(chuàng)、術后恢復快等優(yōu)勢,但術后無病理標本。LEEP治療術后有病理標本,但治療需要麻醉,且標本邊緣的熱損失可能會影響組織學診斷,其與FUS治療相比,FUS治療相對安全,且綠色環(huán)保,無煙霧污染[3]。而冷凍治療價格相對便宜,更易于在各級醫(yī)院推廣,但其治療時間相對較長,且需要穩(wěn)定的制冷劑供應,與FUS治療相比,FUS治療操作更簡單、方便[7,13]。

2.3 FUS治療宮頸SIL合并HPV感染的轉(zhuǎn)陰率

對于患者來說,更關注于FUS能否使HPV感染有效轉(zhuǎn)陰,相關文獻報道FUS治療宮頸LSIL合并HPV感染,術后3～6個月HPV的轉(zhuǎn)陰率為70.5%～75.6%,宮頸HSIL合并HPV感染FUS治療3～6個月后HPV的轉(zhuǎn)陰率為78.6%～88.9%[7,13-14]。同時Wang WP等[8]報道了592例合并HPV感染的宮頸LSIL患者和慢性宮頸炎患者分別接受FUS治療(治療組)和干擾素藥物治療(對照組),根據(jù)Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn),任何時候FUS治療組的HPV轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對照組,這為患者選擇FUS治療提供了有力的證據(jù)。Tan R等[13]對接受了FUS治療或冷凍治療同時合并HPV感染的宮頸LSIL和宮頸HSIL患者分別進行隨訪,發(fā)現(xiàn)兩種治療的宮頸LSIL患者術后3～6個月HPV轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學意義(73.2% vs 62.3%,P>0.05),同時在宮頸HSIL患者中兩種治療方法在術后3～6個月也產(chǎn)生了相似的HPV轉(zhuǎn)陰率(88.9% vs 73.7%,P>0.05)。Qin Y等[15]為了比較FUS治療和LEEP治療12個月后HSIL患者的HPV轉(zhuǎn)陰率,對321例小于30歲接受了FUS治療或LEEP治療且合并HPV感染的HSIL患者進行研究,發(fā)現(xiàn)FUS治療和LEEP治療是影響HPV感染轉(zhuǎn)陰的獨立因素,對于30歲以下的HPV陽性的HSIL患者來說,FUS治療12個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率顯著高于LEEP治療(94.1% vs 79.2%,P<0.05)。這表明FUS治療不僅可以使宮頸病變有效逆轉(zhuǎn),還能使HPV有效轉(zhuǎn)陰,對于隨訪依從性較差的宮頸SIL患者來說可能是一個比較好的選擇。

3 FUS治療宮頸SIL的安全性

3.1 并發(fā)癥

FUS治療宮頸SIL的安全性也值得關注,文獻報道的并發(fā)癥主要包括:下腹部輕微墜脹感和隱痛感、陰道分泌物增多等,大部分患者能夠自愈,沒有嚴重的不良反應或并發(fā)癥發(fā)生[9,13,16-17]。Zeng HM等[7]報道了接受FUS治療的125例LSIL患者和29例HSIL患者,88.31%的患者在治療過程中出現(xiàn)下腹部不適,大多數(shù)無需止痛藥,治療后癥狀緩解。多數(shù)患者會持續(xù)大約2～3周的陰道流液,少許陰道流血。宮頸脫痂期大出血的發(fā)生率為3.2%,經(jīng)紗布壓迫后成功止血,無貧血、感染或失血性休克發(fā)生。FUS治療與冷凍治療、LEEP治療相比,不良反應的發(fā)生率明顯較低,且目前暫未發(fā)現(xiàn)宮頸粘連、宮頸瘢痕、宮頸狹窄等不良反應發(fā)生[11,13]。

3.2 對生育的影響

FUS作為一種治療宮頸SIL的新型消融手段,其對生育的影響一直是臨床關注的重點問題。段潔等[18]報道了254例有生育計劃的CIN 1～2級患者行FUS治療,術后對其生育及妊娠結(jié)局進行隨訪,有1.18%發(fā)生異位妊娠,3.15%發(fā)生流產(chǎn),95.67%成功分娩,胎膜早破發(fā)生率、非社會因素剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率和足月低體重兒發(fā)生率與同期相比,無顯著差別。Liu MY等[17]報道了1例HSIL合并不孕的育齡期女性,在FUS治療8個月后成功妊娠雙胎,并足月分娩,無任何不良妊娠結(jié)局。目前暫未發(fā)現(xiàn)FUS治療宮頸SIL引起妊娠并發(fā)癥和宮頸機能不全的發(fā)生率增加,但FUS治療對卵巢功能、子宮內(nèi)膜和宮頸機能是否有影響尚不清楚,是否會引起月經(jīng)的改變目前也缺乏相關研究。FUS對生育的遠期影響仍缺少大樣本的長期研究,還需進一步的臨床研究驗證。

4 FUS治療宮頸SIL的難點

4.1 治療的作用機制不詳

FUS作為一種新型的消融方法,在治療宮頸SIL和HPV轉(zhuǎn)陰中都取得了良好的治療效果[7-8,14]。然而,鮮有研究報道其具體的作用機制。

從物理效應來看,FUS通過熱效應、機械效應、空化效應等“由里向外”進行消融,治療在陰道鏡的指導下進行,從宮頸組織的深面向淺面進行治療,治療區(qū)域超出病變邊緣的3～5 mm,產(chǎn)生的熱效應可以使治療區(qū)域發(fā)生凝固性壞死,而周圍的未治療區(qū)域不會受到影響[7]。

從生物學效應來看,FUS消融腫瘤組織,產(chǎn)生特異性的血管反應和細胞免疫反應,調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境[19]。Zeng HM等[7]對宮頸SIL患者FUS治療前后的宮頸微環(huán)境進行對比,發(fā)現(xiàn)FUS治療后宮頸組織中的ERAP1表達顯著增加,宮頸陰道灌洗液中的IgA和 IL-10的水平明顯下降,這表明FUS可調(diào)節(jié)宮頸免疫微環(huán)境,進一步提高療效。Fu ZH等[16]對FUS治療前后LSIL患者的宮頸組織進行對比,發(fā)現(xiàn)治療后p16和 Ki-67的表達顯著降低,表明FUS可調(diào)控細胞增殖和凋亡相關蛋白,促進宮頸組織恢復正常。

然而,以上證據(jù)有限,FUS治療宮頸SIL的具體作用機制仍需進一步的研究。

4.2 實時監(jiān)控設備的缺乏

磁共振成像及超聲監(jiān)控的FUS技術治療良惡性疾病已廣泛應用于臨床,并取得了良好的治療效果。但在FUS治療宮頸方面,由于磁共振成像及超聲等大型影像監(jiān)控不能滿足治療過程中實時監(jiān)控的需求,FUS治療宮頸病變過程缺乏實時監(jiān)控設備,導致病變殘留和復發(fā)的風險增大,并成為制約其臨床推廣的瓶頸,故研發(fā)FUS治療宮頸SIL的便攜式監(jiān)控設備十分必要。

近年來,有部分研究將宮頸病變的診斷和光譜成像技術相結(jié)合[20]。Canpolat M等[21]利用高光譜成像技術對45例接受陰道鏡檢查和宮頸活檢的患者進行了對比研究,無論醫(yī)生的經(jīng)驗如何,該技術都能夠通過分析宮頸血管圖像的變化來客觀地顯示病變的變化。在對宮頸HSIL的診斷中,高光譜成像技術的準確率為97.8%,敏感性為80.0%,特異性為100.0%。Jing YY等[22]對36例正常宮頸組織、宮頸SIL組織和宮頸癌組織分別進行了無標記成像和熒光光譜研究,通過氧化還原比分析組織的熒光光譜,并與HE染色法進行比較。發(fā)現(xiàn)宮頸正常組織的光學氧化還原比始終高于宮頸SIL組織和宮頸癌組織。

鑒于宮頸組織光譜特征與組織血氧血流有關,而FUS治療宮頸SIL必將引起靶區(qū)組織血氧血流的變化,從而引起靶區(qū)光譜特征變化。因此,術前通過宮頸組織光譜特征確定治療的靶區(qū),在治療過程中利用光譜的變化來實時判斷治療的療效。由此看來,光譜成像技術有望成為FUS治療宮頸SIL的實時監(jiān)控設備。

5 總結(jié)及展望

隨著科技不斷發(fā)展,FUS技術已經(jīng)演變成了集能量可控、定位準確、成像清楚、療效顯著于一體的復雜系統(tǒng),也被稱為一把無形的手術刀,即“海扶刀”,在臨床上被婦科、肝膽外科、神經(jīng)外科等廣泛應用。但在治療宮頸SIL方面,尚無合適的影像學監(jiān)控設備對宮頸病變治療過程進行實時監(jiān)測,目前FUS治療宮頸SIL的即刻療效評估仍依賴于術者經(jīng)驗,故規(guī)范的技術培訓及評估療效的實時便攜式影像設備的研發(fā)是未來的發(fā)展方向。

同時超聲輻照劑量與療效密切相關,但其定量關系仍不清楚,這是FUS技術普遍存在的問題。在治療過程中保證療效的同時,盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生,是臨床醫(yī)生一直追求的目標。

FUS是治療宮頸SIL的一種新型治療手段,現(xiàn)在雖有較多單中心、前瞻性的研究報道,但多中心、大規(guī)模的隨機對照研究仍然缺乏。同時FUS治療宮頸SIL的作用機制鮮有研究報道,FUS治療SIL是否會激發(fā)機體針對HPV的免疫反應尚不清楚,仍需進一步探索與研究以提供更多的數(shù)據(jù)全面系統(tǒng)地評估其療效。