王玉,劉國星,王宏磊△,吳瑜 （.天津市南開醫(yī)院,天津 30000;.天津醫(yī)科大學(xué),天津 300070）

原發(fā)性闌尾腫瘤臨床少見，通常在急性闌尾炎的闌尾切除標(biāo)本中確定[1]。其主要病理分型包括上皮性腫瘤、間葉性腫瘤和淋巴瘤，其中上皮來源腫瘤約占90%以上[2]。闌尾低級別黏液性腫瘤（low-grade appendiceal mucinous neoplasm，LAMN）是上皮來源腫瘤的主要病理類型，多由于糞石或慢性炎癥導(dǎo)致闌尾的管腔狹窄堵塞，黏液物質(zhì)積存引起管腔擴(kuò)張，黏液推擠進(jìn)入闌尾壁內(nèi)或壁外而形成的[3-5]。其組織學(xué)特征是黏液上皮具有低度細(xì)胞學(xué)異型性，但沒有明顯的侵襲性特征。LAMN在大多數(shù)情況下術(shù)前無法明確診斷，因此，外科手術(shù)切除是目前最佳的治療方法。對于闌尾切除術(shù)后診斷為LAMN的患者，是否需要進(jìn)一步治療，目前國內(nèi)外尚無針對此病的臨床指南及共識，并且暫無大型前瞻性的隨機(jī)對照研究指導(dǎo)臨床實(shí)踐。同時，LAMN尚未形成被廣泛接受的臨床診療策略。因此，本文從LAMN診斷和治療角度進(jìn)行綜述，為指導(dǎo)臨床實(shí)踐、制定臨床診療策略提供理論依據(jù)。

1 LAMN診斷

1.1 病理學(xué)與病理分期 長期以來，由于闌尾黏液性腫瘤（appendiceal mucinous neoplasms，AMNs）及其相關(guān)的腹膜疾病缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致其命名術(shù)語和分類系統(tǒng)較為混亂。例如，與AMN相關(guān)的轉(zhuǎn)移性疾病，當(dāng)病變局限于腹膜并由低級別黏液性上皮組成時，可被稱為低級別腹膜黏液癌、播散性腹膜黏液腺瘤或累及腹膜的LAMN[3,6-8]。2016年國際腹膜表面腫瘤協(xié)作組（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）發(fā)表了規(guī)范AMNs命名術(shù)語和診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識，將AMN分類為闌尾鋸齒狀病變和息肉等前驅(qū)病變、LAMN、闌尾高級別黏液性腫瘤（high-grade appendiceal mucinous neoplasm，HAMN）和黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma，MAC）。其中LAMN被定義為黏液性腫瘤具有低級別的細(xì)胞異型性合并以下任一結(jié)構(gòu)特征：黏膜肌缺失、黏膜下纖維化、“推擠式”浸潤（膨脹或憩室樣生長）、上皮扁平或波浪狀生長、闌尾破裂、闌尾外發(fā)現(xiàn)黏液細(xì)胞和/或黏液組織[9]。

同樣，美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Commission on Cancer，AJCC）也試圖通過更新癌癥分期指南解決LAMN病理報告的混亂局面。以往的LAMN分期標(biāo)準(zhǔn)與傳統(tǒng)的闌尾腺癌相同，即基于腫瘤浸潤闌尾壁的深度進(jìn)行分期[10]，侵入黏膜下層為pT1期，侵入固有肌層為pT2期。然而LAMN存在推擠性生長，導(dǎo)致黏膜肌消失、黏膜下層及固有肌層纖維化，并常伴有黏液外溢的傾向，準(zhǔn)確評估LAMN的浸潤深度難度較高。此外，該分期僅將腹腔內(nèi)黏液含有腫瘤細(xì)胞定義為腹腔轉(zhuǎn)移，并未體現(xiàn)脫細(xì)胞黏蛋白的重要性。因此，AJCC在第八版癌癥分期手冊中提出了專門針對LAMN的腫瘤分期系統(tǒng)（見表1）：當(dāng)腫瘤局限于固有肌層時為pTis期；當(dāng)腫瘤性黏液上皮或脫細(xì)胞黏蛋白侵至漿膜下或闌尾系膜，但在對術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查結(jié)果顯示未累及臟層腹膜軟組織時為pT3期；當(dāng)腫瘤侵入臟層腹膜，包括腫瘤細(xì)胞或無細(xì)胞黏蛋白累及闌尾漿膜或闌尾系膜漿膜時為pT4a期，腫瘤直接侵及其他器官或結(jié)直腸時為pT4b期；pT1和pT2不再用于LAMN的分期。LAMN的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分類標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)直腸腺癌相同。此外，無細(xì)胞黏蛋白播散至腹膜時為pM1a期，含有腫瘤性黏液上皮的腹膜沉積為pM1b期，腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜以外的部位為pM1c期[11]。Yantiss[12]等人通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)黏蛋白局限于闌尾周圍（pT4a）時，含有腫瘤上皮細(xì)胞比無腫瘤細(xì)胞疾病復(fù)發(fā)甚至死亡的風(fēng)險增加，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）。因此，LAMN pT4a期是否需要進(jìn)一步區(qū)分黏液中有無腫瘤細(xì)胞仍需要進(jìn)一步研究。

表1 AJCC第8版[11]LAMN分期

1.2 臨床表現(xiàn) LAMN患者通常無特異性癥狀且臨床表現(xiàn)個體差異性大，甚至50%的患者日常無癥狀，大多在體檢時或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，因此，很難通過術(shù)前臨床表現(xiàn)來診斷[13]。LAMN患者最常見的癥狀與闌尾炎發(fā)作時類似，表現(xiàn)為右下腹疼痛，多由于黏液潴留引發(fā)闌尾管腔擴(kuò)張引起[14]。其中部分病人可在右側(cè)髂窩觸及腫塊，也可有體重減輕、惡心嘔吐、食欲下降等消化道癥狀，嚴(yán)重者甚至引起腹腔嚴(yán)重感染、彌漫性腹膜炎、腸梗阻、腸套疊、消化道出血、輸尿管壓迫、新發(fā)臍疝、腹股溝疝、不育等并發(fā)癥[13,15]。

1.3 影像學(xué)檢查 LAMN在影像學(xué)上常表現(xiàn)為闌尾黏液囊腫（appendiceal mucocele，AM）。超聲圖像中闌尾黏液囊腫的典型表現(xiàn)是“洋蔥皮樣”改變[16]。CT表現(xiàn)為右下腹類圓形、包裹完整的囊性腫塊，與盲腸相通，囊壁可增厚伴輕度強(qiáng)化，囊內(nèi)容物密度略高于水的密度，不伴強(qiáng)化，周圍可伴滲出或腫大淋巴結(jié)；50%病例可見鈣化，內(nèi)部表現(xiàn)為點(diǎn)狀鈣化，囊壁表現(xiàn)為弧形鈣化[17-18]。當(dāng)闌尾短徑＞15mm時，診斷為AM的敏感度為83%，特異度為92%，并且病變直徑越大，診斷準(zhǔn)確度越高[19]。

LAMN在結(jié)腸鏡下的表現(xiàn)主要是闌尾開口處的黏膜下腫物。多數(shù)LAMN患者由于闌尾腔堵塞，黏液組織很難到達(dá)盲腸腔內(nèi)，因此，常規(guī)內(nèi)鏡下黏膜活檢對該病確診意義非常有限[20-22]。但有研究表明，與普通人群相比，闌尾腫瘤患者合并結(jié)直腸病變風(fēng)險較高，13%-42%的原發(fā)性上皮闌尾腫瘤的患者中同時合并結(jié)直腸腫瘤[23]?？傮w來說，結(jié)腸鏡檢查雖然對LAMN明確診斷價值不大，但可以明確是否合并結(jié)直腸病變。故應(yīng)對確診或疑似闌尾腫瘤的患者行結(jié)腸鏡檢查。

1.4 腫瘤標(biāo)志物 腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA199、CA125）的測定對于LAMN的術(shù)前診斷有一定意義。研究表明，高達(dá)67%的患者腫瘤標(biāo)志物可呈現(xiàn)升高趨勢[13]。此外，部分腫瘤標(biāo)志物可能在預(yù)后方面有所提示，如水平升高可能預(yù)示著復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險的增加[24]。盡管腫瘤標(biāo)志物尚未很好地、個體化地預(yù)測疾病復(fù)發(fā)，但將影像學(xué)檢查與不同階段（治療前、化療期間、手術(shù)后）腫瘤標(biāo)志物水平的變化相結(jié)合，相較于單獨(dú)的影像學(xué)檢查，可更加及時、準(zhǔn)確、有效地評估疾病的緩解或進(jìn)展[23]。

2 LAMN治療

闌尾黏液性腫瘤首選外科手術(shù)治療，因?yàn)樾g(shù)前難以確定腫瘤的良惡性，并且5%-15%的腫瘤可能發(fā)生破裂，存在播散和進(jìn)展為腹膜假黏液瘤的風(fēng)險[25]。LAMN目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，其手術(shù)方式、手術(shù)入路的選擇以及術(shù)后化療的作用仍存在爭議。

2.1 手術(shù)方式的選擇 研究表明，LAMN患者的淋巴結(jié)很少受累，對于僅表現(xiàn)出局部病變的LAMN，單純闌尾切除術(shù)即可達(dá)到良好的治療效果[3,6,12,26-28]。Li[27]等人對50例LAMN患者進(jìn)行回顧性研究，30名患者（60%）行闌尾切除術(shù)，13名患者（26%）行盲腸切除術(shù)，7名患者（14%）行右半結(jié)腸切除術(shù)，中位隨訪時間為4年。4年后，這些患者均未出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。Young[29]等人在一項(xiàng)大規(guī)模、多中心的回顧性研究中對不同術(shù)式AMN患者的生存率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示行單純闌尾切除術(shù)組患者5年總生存率（overall survival，OS）和疾病特異性生存率（disease‐specific survival，DSS）分別為97.3%和100%，盲腸切除術(shù)組患者5年OS和DSS分別為94.4%和94.4%，右半結(jié)腸切除術(shù)組患者5年OS和DSS分別為93.5%和97.2%，不同術(shù)式組之間患者的生存率并無統(tǒng)計學(xué)差異[OS（P=0.86）和DSS（P=0.31）]。同樣，Gonzalez-Moreno[30]等人對501名原發(fā)性闌尾腫瘤患者進(jìn)行了多變量分析發(fā)現(xiàn)，與單純闌尾切除術(shù)相比，右半結(jié)腸切除術(shù)并沒有提高AMN患者的生存期。因此，對于局限于闌尾的LAMN患者，保證完整切除腫瘤的闌尾切除術(shù)即可取得理想的療效。

手術(shù)切緣評估是腫瘤病理評估的重要組成部分。在許多器官系統(tǒng)中，手術(shù)切緣受累被認(rèn)為是進(jìn)行追加手術(shù)或治療的指征。闌尾近端切緣陽性可能代表著闌尾殘端或盲腸中仍存在殘余病灶，進(jìn)而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或擴(kuò)散。因此，一些學(xué)者認(rèn)為對于低級別闌尾黏液性腫瘤患者來說，術(shù)后闌尾切緣陽性時應(yīng)行進(jìn)一步擴(kuò)大根治術(shù)。Fournier[24]等人對98例LAMN患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，其中約有20%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，通過對手術(shù)切緣狀態(tài)進(jìn)行單因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣陽性是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。因此，對于切緣陽性的患者，擴(kuò)大切除范圍、行右半結(jié)腸切除可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，部分研究結(jié)果顯示，手術(shù)切緣狀態(tài)并不是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。Arnason[31]等人通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LAMN局限于闌尾漿膜內(nèi)時，闌尾切緣狀態(tài)與疾病復(fù)發(fā)或腹膜播散無關(guān)。Baumgartner[32]等人通過多中心的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切緣狀態(tài)并不是LAMN術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)的危險因素。因此，對于闌尾切除術(shù)后切緣陽性的LAMN患者，進(jìn)行保守的密切隨訪觀察，包括影像學(xué)復(fù)查以及腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測，可能是一種較為合理的治療策略[26,31,33]。

目前，對于pT4a期LAMN患者外科治療方式的選擇尚無定論。多數(shù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，闌尾外黏蛋白中有無腫瘤細(xì)胞，對患者預(yù)后存在重要的影響[3,12,26]。一項(xiàng)研究表明，LAMN pT4a期患者闌尾外黏蛋白中無腫瘤細(xì)胞時腹膜復(fù)發(fā)風(fēng)險約為3%，而含腫瘤細(xì)胞時腹膜復(fù)發(fā)風(fēng)險高達(dá)36%[34]。因此，對于pT4a期含有腫瘤細(xì)胞黏液的患者提倡行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS），以減少腹膜種植轉(zhuǎn)移的概率[35-36]。

腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是以腹腔內(nèi)黏液種植和黏液腹水進(jìn)行性積累為特征的一種臨床綜合征，目前研究表明大部分PMP是由LAMN腹膜擴(kuò)散引起的[25,37-39]。Chua[40]等人對2298例接受CRS伴或不伴腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的AMNs腹膜受累患者進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示完全的CRS是腹膜轉(zhuǎn)移性AMNs長期生存的最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)；HIPEC與無病生存期（disease-free survival，DFS）顯著相關(guān)，但與OS無關(guān)。Lu[41]等人對低級別PMP患者全身化療的效果進(jìn)行了一項(xiàng)大型回顧性研究，結(jié)果顯示是否接受全身化療與患者OS無關(guān)。因此，對于存在腹膜轉(zhuǎn)移的LAMN患者來說，完全的CRS聯(lián)合HIPEC應(yīng)成為其標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[42]。

2.2 手術(shù)入路的選擇 腹腔鏡手術(shù)在LAMN治療的安全性方面尚存爭議。因?yàn)楦骨荤R下處理闌尾根部容易造成LAMN破裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。手術(shù)操作應(yīng)仔細(xì)、輕柔，盡量避免腫瘤破裂，降低腹膜種植的風(fēng)險[13]。對此，部分學(xué)者堅持認(rèn)為開腹手術(shù)應(yīng)作為LAMN首選的手術(shù)方式。然而，已有研究表明，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比，其術(shù)后臨床復(fù)發(fā)率并沒有增加[13]。因此，對于沒有破裂和播散證據(jù)的患者，腹腔鏡手術(shù)應(yīng)成為目前首選的手術(shù)方式[25,43]。

3 總結(jié)

LAMN的臨床表現(xiàn)無特異性，術(shù)前影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物測定可輔助診斷，但最終確診依賴術(shù)中及術(shù)后的病理結(jié)果。對于影像學(xué)檢查提示闌尾囊性占位的病人，應(yīng)在充分評估后通過手術(shù)將病變組織完整切除。LAMN患者手術(shù)治療方式的選擇取決于腫瘤分期以及闌尾外黏蛋白中有無腫瘤細(xì)胞。對于未侵及闌尾漿膜的局限性LAMN，可行單純的闌尾切除術(shù)，如闌尾近端切緣陽性，患者可能通過術(shù)后密切隨訪而獲益。當(dāng)含有腫瘤細(xì)胞的黏液侵及漿膜表面但局限于闌尾周圍時，CRS可以減少腹膜種植轉(zhuǎn)移的概率。LAMN合并PMP時，完全的CRS聯(lián)合HIPEC目前仍是提高患者生存期最佳的方法。對于不同分期的患者如何選擇合適的治療方式以及同一分期不同手術(shù)方式如何選擇，仍缺乏大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)做進(jìn)一步研究。