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        藥物通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的研究進(jìn)展

        2023-05-07 13:22:48趙澤豐岳江鑫楊曉航喬海法
        西北藥學(xué)雜志 2023年3期
        關(guān)鍵詞:海馬研究

        趙澤豐,年 夢(mèng),呂 紅,岳江鑫,楊曉航,喬海法*

        1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,咸陽(yáng) 712046;2.陜西省針?biāo)幗Y(jié)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,咸陽(yáng) 712046;3.咸陽(yáng)市神經(jīng)生物學(xué)(針灸)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,咸陽(yáng) 712046

        創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder, PTSD)是由于遭受非同尋常的威脅性或?yàn)?zāi)難性心理創(chuàng)傷而誘發(fā)的長(zhǎng)期持續(xù)的精神障礙。與普通的生活壓力不同,PTSD是一種慢性且致殘的疾病,其特征是再體驗(yàn)、逃避和創(chuàng)傷經(jīng)歷[1]。PTSD是一種異質(zhì)性障礙,其發(fā)生癥狀的出現(xiàn)是不可預(yù)測(cè)的,癥狀可能立即出現(xiàn),也可能在幾年后出現(xiàn)。目前對(duì)PTSD的治療主要有心理治療與藥物治療。心理治療主要為認(rèn)知行為取向治療和眼動(dòng)脫敏與再加工技術(shù);藥物治療采取的代表藥物為5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)類的抗抑郁藥,如舍曲林、帕羅西汀,部分研究表明,該類藥物對(duì)PTSD病人具有積極的治療作用。

        1 PTSD的發(fā)病機(jī)制

        食品藥品監(jiān)督管理局僅批準(zhǔn)了2種治療PTSD的藥物:帕羅西汀和舍曲林。數(shù)據(jù)[2]表明,60%以下的患者產(chǎn)生了臨床反應(yīng),實(shí)現(xiàn)臨床緩解期的患者<30%。而近期PTSD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)研究中甚至報(bào)道部分藥物的治療效果與安慰劑無(wú)顯著差別[3]。目前的主要觀點(diǎn)認(rèn)為PTSD的發(fā)病與以下兩方面密切相關(guān):(1)神經(jīng)-內(nèi)分泌功能的改變:PTSD患者及造模動(dòng)物均出現(xiàn)顯著的下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)軸功能紊亂。在正常狀態(tài)下,人面對(duì)危險(xiǎn)時(shí)各種壓力激素暫時(shí)升高,而當(dāng)危機(jī)結(jié)束后,激素回到正常水平,生理狀態(tài)也回歸正常。而對(duì)于創(chuàng)傷后的患者來(lái)說(shuō),則需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能讓激素回到基線水平,即使面對(duì)輕度的外界壓力也會(huì)引起激素釋放顯著增加。其中與PTSD發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的腦組織以及血液中5-HT,去甲腎上腺素(neurobiology, NE),谷氨酸(glutamic acid, Glu),γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能以及大麻素等多種與應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體均可能與PTSD具有密切的關(guān)系[4]。(2)相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能的改變:慢性PTSD患者會(huì)出現(xiàn)前額葉、海馬、杏仁核等多個(gè)腦區(qū)形態(tài)與功能的改變。影像學(xué)研究顯示[5],慢性PTSD患者大腦海馬組織體積明顯縮小,并伴有前額葉區(qū)域的大腦白質(zhì)非特異性病變。PTSD患者在創(chuàng)傷性事件再現(xiàn)的同時(shí)接受腦部掃描,結(jié)果表明,患者的左側(cè)海馬、右側(cè)豆?fàn)詈?、腦干、雙側(cè)島葉等部位的腦血流與閃回癥狀的強(qiáng)度呈正相關(guān),雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)和顳葉中部皮質(zhì)區(qū)域的腦血流則與閃回癥狀出現(xiàn)呈負(fù)相關(guān),但丘腦、扣帶回前部和中央前回的活動(dòng)明顯減弱,表明這些腦結(jié)構(gòu)參與了PTSD的神經(jīng)元環(huán)形成路。正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)研究顯示[6],杏仁核、旁海馬結(jié)構(gòu)前部的活動(dòng)增強(qiáng),而其他非邊緣皮質(zhì)區(qū)發(fā)生明顯的去活動(dòng)狀態(tài),且扣帶前部不能被激活,表明強(qiáng)烈的情緒讓邊緣系統(tǒng),特別是杏仁核變得非?;钴S。而杏仁核負(fù)責(zé)向人體警告潛在的危險(xiǎn),激活身體在壓力下的反應(yīng)。海馬區(qū)域的活性下降,則說(shuō)明在閃回猝發(fā)時(shí)會(huì)影響語(yǔ)言和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的身體機(jī)能活動(dòng),進(jìn)一步證實(shí)了當(dāng)經(jīng)受創(chuàng)傷事件時(shí),圖像就會(huì)以噩夢(mèng)或閃回的方式在大腦中反復(fù)出現(xiàn)。PTSD患者海馬、杏仁核和部分皮質(zhì)區(qū)存在結(jié)構(gòu)損傷,而這些腦區(qū)直接影響腦認(rèn)知功能,這些重要腦區(qū)的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能變化有可能作為早期診斷PTSD的重要指標(biāo)。

        2)成本控制措施(D):按照核電工程預(yù)算和執(zhí)行程序開展立項(xiàng)、采購(gòu)、變更和支付等業(yè)務(wù),實(shí)施立項(xiàng)對(duì)標(biāo)、采購(gòu)市場(chǎng)競(jìng)標(biāo)、嚴(yán)控緊急采購(gòu)及變更等相應(yīng)的控制措施,支付必須考慮重視資金時(shí)間價(jià)值,結(jié)合實(shí)際合理安排支付計(jì)劃,避免超前支付造成損失。

        動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,應(yīng)激會(huì)對(duì)嚙齒類及靈長(zhǎng)類動(dòng)物的海馬產(chǎn)生影響[7-8]。反復(fù)應(yīng)激刺激后,大鼠海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞胞質(zhì)會(huì)發(fā)生溶解,伴隨線粒體腫脹及嵴結(jié)構(gòu)消失,粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池樣擴(kuò)張。細(xì)胞樹突萎縮或脫失,樹突棘縮小,突觸前膜突觸小泡蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。應(yīng)激作用下海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的增殖能力減弱。而海馬CA1區(qū)、杏仁核及額葉皮層神經(jīng)元細(xì)胞的樹突則主要表現(xiàn)為分支增加。此外,應(yīng)激發(fā)生時(shí),大鼠額葉皮層、藍(lán)斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元細(xì)胞的胞體、軸突末端均出現(xiàn)變性改變,胞漿內(nèi)細(xì)胞器集聚、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫顆粒改變,小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)溶酶體數(shù)量增加[9]。研究還發(fā)現(xiàn),慢性應(yīng)激障礙的大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)鈉、鉀和鈣泵功能異常[10],并且有嚴(yán)重的神經(jīng)遞質(zhì)失衡現(xiàn)象。

        2 PTSD的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)介紹

        2.1 5-HT

        2.1.1神經(jīng)生物學(xué)特征 5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的胞體系統(tǒng)位于腦干正中和背側(cè)中縫核,在大腦中廣泛投射,包括與恐懼回路相關(guān)的腦區(qū)杏仁核、海馬體和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(PFC)等,主要投射向GABA能抑制性神經(jīng)元[11]。大量的臨床研究表明,急性應(yīng)激反應(yīng)會(huì)加快5-HT的合成、運(yùn)轉(zhuǎn)及釋放,并增強(qiáng)中縫背核神經(jīng)元的活動(dòng)[12]。5-HT2C受體激動(dòng)劑間氯苯基哌嗪會(huì)導(dǎo)致急性焦慮與恐懼發(fā)作,使患有PTSD的退伍軍人產(chǎn)生PTSD樣行為,但沒(méi)有其他精神障礙,提示5-HT系統(tǒng)在PTSD病理生理學(xué)中的作用[13]。增強(qiáng)5-HT的藥理活性,如SSRIs阻斷5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體,能治療PTSD部分癥狀[2]。SSRIs對(duì)PTSD的治療作用與改變5-HT的濃度有關(guān),初始給予SSRIs后導(dǎo)致5-HT濃度升高并不會(huì)引起PTSD癥狀。

        具體到5-HT受體分型而言,5-HT1A及5-HT1B受體的活動(dòng)調(diào)控與PTSD具有較為緊密的關(guān)系。在發(fā)育過(guò)程中,前腦5-HT1A表達(dá)的中斷可能導(dǎo)致終生焦慮表型[11]。臨床證據(jù)已表明,5-HT1A受體敲除的小鼠會(huì)表現(xiàn)出焦慮和恐懼反應(yīng)增加的傾向[14],提示5-HT1A激動(dòng)劑可能對(duì)PTSD有治療意義。同樣,PET掃描發(fā)現(xiàn),除海馬腦區(qū)外,PTSD患者腦內(nèi)5-HT1A結(jié)合率相較于健康對(duì)照患者普遍較高,結(jié)合最高的區(qū)域出現(xiàn)在中縫背核中[15]。5-HT經(jīng)過(guò)5-HT1B受體調(diào)節(jié)皮層抑制輸入到皮層下結(jié)構(gòu)。在動(dòng)物體內(nèi),壓力暴露降低了大腦多個(gè)區(qū)域的5-HT1B受體功能,致使慢性焦慮樣行為逐漸出現(xiàn)[16]。PET掃描結(jié)果顯示,PTSD患者的尾狀核、杏仁核和前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex, ACC)都存在5-HT1B受體密度顯著降低的現(xiàn)象[17],提示其在調(diào)節(jié)恐懼與焦慮行為中起著關(guān)鍵作用。

        越來(lái)越多的證據(jù)表明,Glu系統(tǒng)參與了PTSD的病理生理學(xué)過(guò)程[3],從PFC腦區(qū)或其他神經(jīng)遞質(zhì)輸入杏仁核的過(guò)程本質(zhì)上均與Glu能系統(tǒng)相關(guān)[32]。在大鼠模型中,急性應(yīng)激暴露會(huì)導(dǎo)致Glu在不同腦區(qū)(如PFC、杏仁核和海馬)的傳遞增加。除PFC中的Glu水平異常變化外,海馬中NMDA受體的密度在PTSD動(dòng)物模型中也被報(bào)道受到了Glu能系統(tǒng)的影響。Glu能系統(tǒng)的擾動(dòng)也在人體研究中同樣被證實(shí),一項(xiàng)磁共振波譜結(jié)果顯示[33],PTSD患者與創(chuàng)傷暴露對(duì)照組相比,在酒精使用障礙情況下,患者的外側(cè)顳葉皮質(zhì)Glu水平升高,ACC腦區(qū)中Glu水平降低。另一項(xiàng)研究證實(shí)了創(chuàng)傷對(duì)于Glu水平的影響[33],創(chuàng)傷事故發(fā)生3個(gè)月后患有PTSD的患者與健康對(duì)照組相比,創(chuàng)傷后患者血清中Glu水平顯著升高。

        王翔介紹,為了更好地滿足種植戶的需求,巴斯夫未來(lái)將推出一體化農(nóng)業(yè)解決方案,同時(shí)也對(duì)迫在眉睫的問(wèn)題進(jìn)行持續(xù)的應(yīng)對(duì)。所謂一體化的農(nóng)業(yè)解決方案,就是從農(nóng)藥到種子,再到性狀產(chǎn)品以及數(shù)字方案的應(yīng)用,從而全方位地幫助農(nóng)戶構(gòu)建解決方案。真正能夠在全球?qū)用嫔辖鉀Q種植戶面臨的挑戰(zhàn),最終幫助種植戶解決三大問(wèn)題,即幫助種植戶提高種植效率,提高作物單產(chǎn),最終提高種植戶的利潤(rùn)率以及他們的收益。

        2004—2008年,招平斷裂北段找礦主要目標(biāo)一直鎖定為破頭青斷裂,澳大利亞澳華金田公司在該區(qū)開展金礦勘查工作。找礦工作重點(diǎn)圍繞破頭青斷裂地表出露附近開展,進(jìn)行了大功率激電、原生暈等工作,并實(shí)施部分鉆探工作,鉆探深度至-600m。澳方經(jīng)數(shù)年勘查工作,沒(méi)發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的找礦線索,從而放棄探礦權(quán)。

        2.2 去甲腎上腺素

        我開始研究如何去未來(lái)。無(wú)意間,我發(fā)明了一種藥水——時(shí)光藥水。喝了這種藥水,可以穿越到三千年后的某一天,還可以在那里待上一整天。

        2.3.1神經(jīng)生物學(xué)特征 Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì),參與皮層和皮層下結(jié)構(gòu)之間及整個(gè)結(jié)構(gòu)的信息快速加工[31]。兒茶酚胺系統(tǒng)以及局部抑制神經(jīng)元使用伽馬氨基丁酸聚集在錐體神經(jīng)元上,也就是Glu在皮質(zhì)的主要來(lái)源。因此,Glu傳遞是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)、記憶和可塑性必不可少的過(guò)程。Glu系統(tǒng)利用的受體一般分為兩類:電離層和電離層metabotropic。嗜離子Glu受體有離子通道并允許快速突觸傳遞,它們主要由N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體及紅藻氨酸受體組成。

        2.2.1神經(jīng)生物學(xué)特征 PTSD中腎上腺素能亢進(jìn)癥狀的表現(xiàn)(如過(guò)度興奮、焦慮和心動(dòng)過(guò)速等)使NE成為該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)[21]。PTSD患者體內(nèi)NE能系統(tǒng)的過(guò)度活躍主要來(lái)自神經(jīng)內(nèi)分泌和外周兒茶酚胺(腎上腺素、NE和多巴胺)的釋放[22]。研究顯示,PTSD患者的血漿及尿液中兒茶酚胺及其代謝物含量往往高于常人。NE參與PTSD的進(jìn)一步證據(jù)來(lái)自誘導(dǎo)育亨賓激活交感神經(jīng)系統(tǒng)-2NE能自突觸和突觸后受體拮抗劑,通過(guò)阻斷自抑制反饋增加突觸NE[22]。給予育亨賓可降低前額皮質(zhì)代謝活性,導(dǎo)致患有PTSD的退伍軍人的恐慌攻擊和閃回行為比例上升。而育亨賓對(duì)患有精神分裂癥、重度抑郁癥、全身性焦慮障礙或強(qiáng)迫癥的患者不會(huì)產(chǎn)生類似的效果。

        應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y, NPY)減少抑制NE釋放的蛋白質(zhì),也被認(rèn)為與罹患PTSD后NE釋放量增加相關(guān)[24]。NPY、喚醒度及情緒效價(jià)對(duì)刺激和記憶的分配有關(guān)[25],其濃度在下丘腦、中隔和導(dǎo)水管周圍最高。NPY具有抗焦慮作用,并且與抗壓能力相關(guān)[26]。特種部隊(duì)中經(jīng)受較大訓(xùn)練壓力的士兵其NPY水平被證實(shí)高于非特種部隊(duì)士兵,并且在訓(xùn)練中有更好的表現(xiàn)和更低的壓力誘導(dǎo)解離。與健康對(duì)照組相比,PTSD患者有較低的血漿NPY基線水平[27],而預(yù)給予鼻內(nèi)NPY保護(hù)已被證明能減弱PTSD樣癥狀的發(fā)生。

        2.2.2臨床應(yīng)用研究 作用于NE系統(tǒng)的藥物同樣被認(rèn)為具有治療PTSD的潛在作用。持續(xù)的腎上腺素亢進(jìn)被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致夜晚失眠多夢(mèng),突觸后去NE能受體抑制劑哌唑嗪能增加睡眠時(shí)間并減少PTSD患者的創(chuàng)傷相關(guān)噩夢(mèng)的發(fā)生頻率[28]。一項(xiàng)針對(duì)22名PTSD退伍軍人的研究發(fā)現(xiàn),哌唑嗪對(duì)治療噩夢(mèng)和非噩夢(mèng)痛苦覺(jué)醒有效[29],該研究表明,哌唑嗪可能是一種有前途的針對(duì)PTSD患者的睡眠障礙的輔助藥物。NE再攝取抑制劑去甲丙咪嗪同樣有助于緩解PTSD癥狀,一項(xiàng)雙盲研究比較了去甲丙咪嗪與帕羅西汀聯(lián)用在伴有酒精使用障礙的PTSD患者中的治療效果[30],結(jié)果表明,去甲丙咪嗪被發(fā)現(xiàn)在研究保留和酒精使用結(jié)果中優(yōu)于帕羅西汀。

        2.3 谷氨酸

        大學(xué)生創(chuàng)業(yè)初衷可能只是有一個(gè)“金點(diǎn)子”或單純?yōu)閷?shí)現(xiàn)理想。國(guó)家為鼓勵(lì)大學(xué)生進(jìn)行創(chuàng)業(yè)嘗試,投入了大量資金完善基礎(chǔ)設(shè)施條件,使創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目在溫室里茁壯生長(zhǎng),從未體驗(yàn)過(guò)社會(huì)的艱辛。創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目想要脫離校園,就必然要與社會(huì)資金構(gòu)建一個(gè)共擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的共同體。許多大學(xué)創(chuàng)業(yè)以失敗結(jié)束,常見問(wèn)題主要是在“死亡谷”時(shí)期資金斷裂。創(chuàng)業(yè)道路十分坎坷,許多項(xiàng)目擁有良好前景但做不成功。在把創(chuàng)業(yè)企業(yè)做大做強(qiáng)的同時(shí),要保持大學(xué)生的素質(zhì)水平,不對(duì)困難輕言放棄,在創(chuàng)業(yè)過(guò)程中養(yǎng)成企業(yè)家風(fēng)范。

        2.1.2臨床研究 RCT結(jié)果證實(shí)了主要作用于5-HT系統(tǒng)的SSRIs類藥物如帕羅西汀及舍曲林能改善PTSD癥狀[18]。通過(guò)PTSD量表(clinician-administered PTSD scale, CAPS)得分可知,帕羅西汀較安慰劑具有明顯改善基線的效果。另一項(xiàng)研究中,187名慢性PTSD患者被隨機(jī)分配在接受舍曲林或與之匹配的安慰劑治療時(shí),舍曲林在治療中提供了更為顯著的治療效果,測(cè)量的響應(yīng)率分別為53%、32%[19]。也有研究表明,舍曲林無(wú)明顯的PTSD改善效果,一項(xiàng)為期12周、納入196名患者的臨床研究表明[20],自由劑量(25~200 mg·d-1)的舍曲林治療PTSD并未產(chǎn)生顯著的治療效果。對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)退伍軍人推薦SSRIs治療PTSD的療法目前也受到了一定的質(zhì)疑。

        在PTSD的病理生理學(xué)研究中,從PFC激活到杏仁核的自上而下的控制不足提示,PTSD的發(fā)病與傳遞Glu有關(guān)。進(jìn)一步說(shuō)明在PTSD癥狀學(xué)中,NMDA是最重要的參與Glu活動(dòng)的受體。Glu通過(guò)NMDA受體的突觸可塑性調(diào)節(jié)在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[34],具體而言,NMDA受體與恐懼有關(guān),NMDA受體激動(dòng)劑可促進(jìn)PTSD患者的恐懼消退[35],相反,給予NMDA受體拮抗劑如氯胺酮,會(huì)對(duì)機(jī)體造成PTSD樣的影響。在小鼠腦部定位注射亞麻醉劑量的氯胺酮被證明能增加PFC腦區(qū)的Glu外排,因此研究具有NMDA拮抗作用的藥物用于PTSD的治療具有重要意義。雖然代謝性Glu受體與應(yīng)激相關(guān)的病理有關(guān),但目前的工作對(duì)于Glu與PTSD的臨床表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性仍有待收集,PTSD臨床前模型和得到的結(jié)論仍有待驗(yàn)證于人體臨床研究當(dāng)中。

        2.3.2臨床應(yīng)用研究 氯胺酮是一種拮抗NMDA受體的麻醉劑,在發(fā)現(xiàn)氯胺酮的快速抗抑郁作用后,精神病學(xué)研究者對(duì)氯胺酮的興趣激增[36]。臨床前研究表明,亞麻醉劑量的氯胺酮能增加Glu的釋放并增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào),伴隨著對(duì)神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)生的刺激效果[37]。早期病例隊(duì)列研究表明,手術(shù)后給予麻醉劑量的氯胺酮可減少接受手術(shù)的燒傷患者的PTSD癥狀[38],相反,手術(shù)前給予麻醉劑量的氯胺酮與燒傷患者急性PTSD的惡化有關(guān)[39]。這些研究說(shuō)明麻醉劑量的氯胺酮如果在創(chuàng)傷后不久使用,可能會(huì)增強(qiáng)記憶,可減輕癥狀,如果在創(chuàng)傷性事件之后給予則可能會(huì)起相反作用。在另一項(xiàng)納入41名患者的RCT試驗(yàn)中[40],氯胺酮和咪達(dá)唑侖被認(rèn)為都能迅速降低PTSD癥狀,而氯胺酮的療效優(yōu)于咪達(dá)唑侖。

        2.4 γ-氨基丁酸

        去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter, NET)作為NE質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體,維持突觸前NE的儲(chǔ)存,其失調(diào)表達(dá)可由腎上腺素亢進(jìn)狀態(tài)引起。臨床前研究表明[23],內(nèi)源性的多巴胺和NE會(huì)刺激中樞和外周的NET表達(dá)。慢性壓力會(huì)導(dǎo)致NET在不同腦區(qū)的表達(dá)發(fā)生改變,PTSD的發(fā)病與藍(lán)斑中NET的活性顯著降低有關(guān),而與之對(duì)應(yīng)的在投射區(qū)前額皮層NE的突觸可塑性會(huì)隨之升高。

        若ρ=0, 則式 (3) 退化為: ln Y=ln A+δ1ln K+δ2ln L-μ,即柯布道格拉斯生產(chǎn)函數(shù)模型,因此可證CES生產(chǎn)函數(shù)是柯布道格拉斯生產(chǎn)函數(shù)的拓展,其方法具有適用性。進(jìn)而將式 (3)向邊界推進(jìn),得到改進(jìn)的CES生產(chǎn)函數(shù)模型的邊界形式即:

        作用于GABA能系統(tǒng)的抗癲癇藥物也被嘗試用于PTSD的治療中,而療效目前尚不統(tǒng)一。一項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[49],噻加賓對(duì)PTSD、抑郁癥或功能障礙無(wú)顯著治療效果[50],而另一抗癲癇藥物丙戊酸也被認(rèn)為對(duì)PTSD的并發(fā)癥無(wú)顯著治療效果。而在另一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中[51],托吡酯則可顯著減輕PTSD癥狀,但尚未被再次論證??偟膩?lái)說(shuō),GABA能系統(tǒng)藥物目前已被廣泛使用,但其治療PTSD的機(jī)制尚未完全明確,目前的臨床試驗(yàn)效果不明顯。且該類藥物還存在耐受性、成癮性及對(duì)認(rèn)知功能影響等方面的不良反應(yīng),臨床使用仍需謹(jǐn)慎。

        2.5 大麻素

        2.5.1神經(jīng)生物學(xué)特征 大麻素受體1(cannabinoid receptor 1, CB1)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最為豐富的受體[52-53],在杏仁核、海馬及皮質(zhì)紋狀體(AHC)回路中的濃度最高,負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)與恐懼相關(guān)的行為以及儲(chǔ)存和處理與恐懼相關(guān)的記憶[54-55]。CB1受體參與對(duì)厭惡記憶的鞏固和消除、對(duì)相關(guān)神經(jīng)回路的調(diào)節(jié)及對(duì)糖皮質(zhì)激素促進(jìn)NE增強(qiáng)恐懼條件反射的調(diào)控[56]。研究表明,PTSD患者腦中的CB1受體可用性更高[11],而其中AHC腦區(qū)的可用性最高,提示CB1受體在PTSD發(fā)病過(guò)程中存在代償性上調(diào)的過(guò)程,PTSD患者也被發(fā)現(xiàn)存在內(nèi)源性大麻素受體激動(dòng)劑大麻素含量降低的現(xiàn)象。大麻素的增加被證明能在調(diào)節(jié)動(dòng)物短期恐懼的消退中發(fā)揮作用[57-58],致使長(zhǎng)期恐懼的降低。總之,目前的研究表明,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可能是治療PTSD的潛在靶標(biāo)。

        2.5.2臨床應(yīng)用研究 大麻治療PTSD的初步臨床研究釋放出了積極的信號(hào)。一項(xiàng)回顧性報(bào)告研究發(fā)現(xiàn),患有重度PTSD的病人在使用大麻后相較于對(duì)照組的并發(fā)癥發(fā)病程度降低了75%[59]。大麻被認(rèn)為對(duì)重度PTSD患者具有顯著的改善效果[60],并且被證實(shí)能幫助患者控制過(guò)度興奮的癥狀[43]。然而由于臨床試驗(yàn)樣本量的問(wèn)題,目前大麻對(duì)PTSD的治療效果還有待進(jìn)一步的論證。

        大麻用于臨床治療可能存在成癮性和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn),下調(diào)CB1受體致使焦慮抑郁樣行為反彈及造成病人認(rèn)知受損等潛在問(wèn)題[61-63],為了解決以上問(wèn)題,部分學(xué)者建議以脂肪酸酰胺水解酶為靶點(diǎn),降解內(nèi)源性大麻素[64]。研究顯示,當(dāng)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)通過(guò)減緩內(nèi)源性大麻素的分解而被激活時(shí),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)厭惡記憶的消除得到了改善[65],與其他研究結(jié)果一致,表明大麻素可以在不影響積極記憶形成的情況下消除恐懼記憶[66]。研究表明[67],大麻素缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠相較于野生型小鼠需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)忘記電擊帶來(lái)的疼痛記憶以及振鈴記憶,提示大麻素的拮抗可能不利于PTSD的治療。綜合考量,后續(xù)研究需要在特定內(nèi)源性大麻素的替代上付出更多努力。

        2.6 催產(chǎn)素

        催產(chǎn)素(oxytocin, OT)是一種肽類激素,由垂體后葉分泌,由下丘腦的室旁核和視上核合成,由于其廣泛的神經(jīng)生理作用而日益受到關(guān)注。OT系統(tǒng)的中斷已經(jīng)被證實(shí)與PTSD的發(fā)病有關(guān)[68]。OT以其親社會(huì)效應(yīng)被認(rèn)為在抗焦慮治療中起著重要作用,目前部分心理干預(yù)治療PTSD的手段被認(rèn)為與調(diào)節(jié)OT的水平息息相關(guān)[69]。OT在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)不影響恐懼條件反射,但會(huì)影響潛能恐懼反應(yīng)的消除和減弱[70]。人體成像研究表明,鼻腔內(nèi)的OT能抑制杏仁核的活動(dòng),以回應(yīng)威脅性的視覺(jué)刺激[71]。這些結(jié)果表明,患有高焦慮和高基線的PTSD患者扁桃體的反應(yīng)性尤其可能會(huì)受到OT的調(diào)控,換言之,通過(guò)抑制過(guò)度暴露療法中的恐懼處理,增強(qiáng)OT的調(diào)控可能會(huì)起到治療效果。總之,OT療法的單用或合用可作為暴露療法的預(yù)防措施進(jìn)行使用。

        3 結(jié)論

        目前,藥物治療仍是PTSD的臨床主要治療手段,而通過(guò)調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)則是其發(fā)揮治療作用的重要機(jī)制。本文對(duì)現(xiàn)有藥物通過(guò)調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)治療PTSD的進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié),主要包括神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制與臨床報(bào)道兩方面,重要案例包括帕羅西汀及舍曲林對(duì)于5-HT系統(tǒng)的調(diào)控、氯胺酮對(duì)于NMDA系統(tǒng)的調(diào)控等。未來(lái)在以消除恐懼為目的治療PTSD的過(guò)程中,藥物治療手段仍會(huì)發(fā)揮重要作用[72-73],并且伴隨著技術(shù)的發(fā)展,臨床用藥會(huì)根據(jù)患者的病情,向聯(lián)合用藥、精準(zhǔn)用藥方向不斷發(fā)展。

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