何凱明,熊益群,張 衛(wèi)

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 518033;2.深圳市中醫(yī)院肝病科,深圳 518033

原發(fā)性肝癌是一種惡性程度較高的惡性腫瘤,患者的平均生存期通常僅為4～6個月[1]。該病起病隱匿,多數(shù)患者確診時疾病已進(jìn)展至中晚期。此時患者的癥狀與體征較明顯,包括黃疸、腹水、肝區(qū)疼痛等[2]。肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是當(dāng)前肝癌治療的首選方法,但術(shù)后可能出現(xiàn)免疫抑制、肝功能損傷等不良反應(yīng)[3]。貞芪扶正膠囊是由黃芪、女貞子組成的中成藥,具有補氣養(yǎng)陰之效,用于氣虛不足、久病虛虧,配合放化療、手術(shù)治療,能有效促進(jìn)機體功能恢復(fù)[4]。耳穴壓籽法是通過刺激耳穴并通過經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)機體平衡,起到行氣止痛、防治疾病的一種方法[5]。本研究旨在探討貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽治療對原發(fā)性肝癌晚期患者生活質(zhì)量與生存狀況的影響,為優(yōu)化原發(fā)性肝癌臨床治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取收治的100例原發(fā)性肝癌晚期患者作為研究對象,通過隨機數(shù)字表法進(jìn)行分組,每組50例,2組患者一般資料見表1。本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意,患者對本次研究知情同意,并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定以下標(biāo)準(zhǔn):①病理學(xué)檢查確診為肝癌;②甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng·mL-1,且排除妊娠、轉(zhuǎn)移性肝癌、活動性肝病;③AFP<400 ng·mL-1,且影像學(xué)證實存在肝癌特質(zhì)的占位性病變。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]脾虛血瘀證。主癥:失眠、噯氣納呆、乏力、腹脹、兩肋脹痛。次癥:面色晦暗、口干、少氣懶言、嘔吐、舌苔厚膩、脈細(xì)弦。具備主癥與至少一項次癥,結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)中西醫(yī)診斷確診為原發(fā)性肝癌;②臨床腫瘤(tumor node metastasis,TNM)分期為Ⅲ～Ⅳ期;③卡氏評分(karnofsky performance status, KPS)≥60分;④預(yù)期生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性肝癌者;②合并嚴(yán)重感染者;③合并心功能障礙、腎功能損傷者;④中途退出研究者。脫落標(biāo)準(zhǔn):①治療過程中不愿配合接受治療者;②治療期間出現(xiàn)特殊病理變化不能繼續(xù)接受治療者;③由于外界原因或主動退出研究者;④資料不全,影響數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性者。

1.4 治療方法

常規(guī)治療組接受TACE術(shù),采用Seldinger技術(shù)在肝動脈進(jìn)行插管碘海醇造影,觀察腫瘤大小、數(shù)量、血供等情況,導(dǎo)絲引導(dǎo)導(dǎo)管鞘,局部輸注 5-氟尿嘧啶(山東華魯制藥有限公司)100 mg+奧利沙鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)150～200 mg與碘化油5～10 mL,自腫瘤供血管注入病灶,之后采用明膠海綿進(jìn)行栓塞。術(shù)后給予患者常規(guī)對癥治療,若患者血清白蛋白輕、中度下降則靜脈滴注白蛋白,若重度下降,則輸注血漿與白蛋白膠體;若患者伴乙肝,則給予阿德福韋酯(河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠);若患者伴有腹水,則根據(jù)患者腹水嚴(yán)重程度與體質(zhì)量變化情況給予適量的螺內(nèi)酯(上海福達(dá)制藥有限公司)與呋塞米(杭州民生藥業(yè)有限公司)。同時要積極做好各種并發(fā)癥的防治工作。聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上采用貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽治療,貞芪扶正膠囊(甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司)口服6粒,每日2次?；熐? d至化療后7 d記為1個療程,連續(xù)治療3個療程。耳穴壓籽治療:術(shù)前1 d于一側(cè)耳穴取穴,主穴:神門、肝、枕、交感、皮質(zhì)下,配穴:額、腹、膽隨癥取穴。術(shù)后1 d于對側(cè)耳廓取穴。對耳廓進(jìn)行常規(guī)消毒,在耳穴區(qū)域?qū)ふ覊和袋c并標(biāo)記。行耳穴壓籽干預(yù)時,在0.6 cm×0.6 cm膠布中央黏附王不留行,貼在壓痛點上,兩耳交替黏貼,2～3 d替換1次。耳穴每日按壓4～5次,每次1～2 min,以耳廓潮紅,出現(xiàn)脹、麻、痛感為宜,連續(xù)干預(yù)1個月。

1.5 觀察指標(biāo)

①疼痛評分:采用視覺模擬疼痛評分(visual analogue scale,VAS)評估患者術(shù)后疼痛程度,取1條標(biāo)有0～10刻度的直線,其中0表示無痛,10表示劇痛,數(shù)字增大提示疼痛程度增加。患者根據(jù)自身疼痛程度標(biāo)取與疼痛程度相匹配的數(shù)字,結(jié)果即代表患者的疼痛評分;②肝功能指標(biāo)檢測:治療前后采集患者5 mL空腹肘靜脈血,離心取上清液,采用AU5800型全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司)檢測肝功能指標(biāo)膽紅素(total bilirubin,TBIL)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase,AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平;③血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測:采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測血清腫瘤標(biāo)志物糖鏈抗原19-9(carbohydrate atigen 19-9,CA19-9)、腫瘤相關(guān)黏液抗原(carbohydrate atigen 242,CA242)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行各項操作;④生活質(zhì)量評估[8]:采用生活質(zhì)量量表(short form 36 questionnaire,SF-36)評估2組患者的生活質(zhì)量,量表分為8個維度共計36個條目,總分為100分,評分越高表示生活質(zhì)量越好;⑤對2組患者進(jìn)行為期1年的隨訪工作,記錄2組患者的生存狀況,并進(jìn)行分析比較。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)制定晚期原發(fā)性肝癌療效標(biāo)準(zhǔn)[9]:①腫瘤完全消失,至少維持1個月,記為完全緩解(complete remission,CR);②腫瘤病灶縮小≥50%,且無新病灶產(chǎn)生,至少維持1個月,記為部分緩解(partial response,PR);③腫瘤病灶增大<25%或縮小<50%,記為病情穩(wěn)定(stable disease,SD);④腫瘤病灶增大≥25%或出現(xiàn)新病灶,記為疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)÷總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較

原發(fā)性肝癌患者一般資料見表1,本次研究過程中,所有患者均堅持完成治療,無脫落病例,2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期療效的影響

聯(lián)合治療組ORR為84.00%,顯著高于常規(guī)治療組的64.00%,經(jīng)秩和檢驗分析,聯(lián)合治療組療效顯著優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表2。

表2 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期療效的影響 (n=50)

2.3 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期術(shù)后疼痛的影響

2組患者術(shù)前VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),2組患者VAS評分均在治療后24 h達(dá)到峰值,并逐漸下降。聯(lián)合治療組治療后24、48、72 h VAS評分均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表3。

表3 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期術(shù)后疼痛的影響

2.4 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期肝功能的影響

治療后,2組患者肝功能指標(biāo)均下降,聯(lián)合治療組各指標(biāo)均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表4。

表4 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期肝功能的影響

2.5 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期血清腫瘤標(biāo)志的影響

治療后,2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平較治療前均顯著下降(P<0.05),且聯(lián)合治療組各指標(biāo)均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表5。

表5 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期血清腫瘤標(biāo)志物的影響

2.6 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期患者生活質(zhì)量的影響

治療后,常規(guī)治療組SF-36量表各維度評分均出現(xiàn)小幅度下降;聯(lián)合治療組治療后SF-36量表各維度評分較治療前均顯著升高(P<0.05),且與常規(guī)治療組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05)。見表6。

表6 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期患者生活質(zhì)量的影響

2.7 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期患者生存狀況的影響

治療3、6個月時2組患者生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療1年時聯(lián)合治療組生存率顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05),提示貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽提高原發(fā)性肝癌晚期患者遠(yuǎn)期生存率的效果更佳。見表7。

表7 貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對原發(fā)性肝癌晚期患者生存狀況的影響 (n=50)

3 討論

中醫(yī)學(xué)將原發(fā)性肝癌歸于“肋痛”“肝積”“黃疸”等范疇,其病機在于肝氣郁結(jié)、情志不暢,濕熱邪毒侵體,以致毒邪凝聚、脾腎虛虧,需治以疏肝理氣,健脾益氣之方[10]。貞芪扶正膠囊是由黃芪、女貞子組成的中成藥,其中黃芪的有效成分黃芪皂苷具有抗腫瘤、抑制乙肝病毒的功效,同時兼具免疫調(diào)節(jié)與增強機體免疫力的作用[11]。女貞子富含齊墩果酸,可促進(jìn)肝細(xì)胞再生,抑制肝星狀細(xì)胞增殖促進(jìn)毒性細(xì)胞死亡[12]。張炯善等[13]研究表明,貞芪扶正膠囊可提高T淋巴細(xì)胞功能,增強機體免疫力。同時可提高白細(xì)胞活性,減輕TACE術(shù)對患者造成的不良反應(yīng)[14]。

中醫(yī)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)指出:“耳內(nèi)聯(lián)臟腑,外聯(lián)軀體”,疾病發(fā)生時,耳廓通常會出現(xiàn)結(jié)節(jié)、變色、變性等表現(xiàn),這些可用于疾病防治的刺激點,即為耳穴。耳穴壓籽及在耳穴處黏貼王不留行籽并進(jìn)行按壓給予耳穴一定的刺激,從而起到調(diào)節(jié)陰陽、行氣止痛的效果。相比西醫(yī)鎮(zhèn)痛藥,耳穴壓籽具有不良反應(yīng)小、鎮(zhèn)痛作用時間長、操作簡單、價格低廉等優(yōu)勢[15]。本次研究結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論與臨床經(jīng)驗行耳穴壓籽治療,取主穴:神門、肝、枕、交感、皮質(zhì)下,隨癥取配穴。其中神門穴乃鎮(zhèn)痛要穴,可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)信號傳導(dǎo)過程,具有安神鎮(zhèn)痛之效;皮質(zhì)下穴能調(diào)節(jié)植物神經(jīng)中樞信號傳導(dǎo)過程,也具有明顯的安神止痛效果;兩穴配伍可有效調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能,起到解痙止痛之效;額、枕耳穴具有安神之效,可緩解患者緊張、焦慮情緒,并提高機體的疼痛閾值;刺激肝、腹、膽等耳穴具有調(diào)節(jié)情志、促進(jìn)氣血運行之效,起到協(xié)同鎮(zhèn)痛的效果。

CA19-9、CA242、CEA是原發(fā)性肝癌的重要腫瘤標(biāo)志物,其中CA19-9是一種糖類抗原,在肝硬化、消化道惡性腫瘤發(fā)生時呈高表達(dá)[16]。CA242是一種新的腫瘤標(biāo)志物,在胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌中均表現(xiàn)出一定的敏感性[17]。CEA是廣譜性腫瘤標(biāo)志物,在肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤患者血清中均顯著升高,主要用于惡性腫瘤的初步篩查[18]。梁桂杰等[19]研究指出,中晚期原發(fā)性肝癌患者血清CEA、CA199與肝功能指標(biāo)均顯著升高。本次研究表明,治療后2組患者血清腫瘤標(biāo)志物與肝功能指標(biāo)均顯著下降,且聯(lián)合治療組各指標(biāo)均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05),提示貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽對肝癌細(xì)胞均有明顯的殺滅作用,能夠有效調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境,改善疾病預(yù)后。常規(guī)治療組患者治療后SF-36量表各維度評分均出現(xiàn)小幅度下降,提示可能是手術(shù)治療帶來的不良反應(yīng)與疼痛感在一定程度上降低了患者的生活質(zhì)量。治療后聯(lián)合治療組各維度評分均顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05),結(jié)合聯(lián)合治療組在治療后24、48、72 h VAS評分均顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05),提示貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽可有效減輕原發(fā)性肝癌晚期患者的疼痛程度,提升患者的生活質(zhì)量。本次研究發(fā)現(xiàn),在治療3、6個月時,聯(lián)合治療組患者存活人數(shù)多于常規(guī)治療組,但2組生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療1年時聯(lián)合治療組生存率顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05),結(jié)合患者SF-36評分,本研究結(jié)果與宋峰燕等[20]的研究結(jié)果具有相似性。提示貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽治療可減輕患者的疾病癥狀,提高患者的生活質(zhì)量并延長生存期。但本次研究隨訪周期較短,未能說明貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽治療晚期原發(fā)性肝癌的遠(yuǎn)期療效,且樣本數(shù)較少,結(jié)果可能存在一定偶然性,故后續(xù)學(xué)者在研究過程中可適當(dāng)擴大調(diào)查樣本并延長隨訪時間。

綜上所述,貞芪扶正膠囊聯(lián)合耳穴壓籽可提高晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及患者的生活質(zhì)量,并延長生存期。