賈旭朝,佘麗燕,李敏男,賈旭貝

1.邢臺市第五醫(yī)院內(nèi)四科,邢臺 054000;2.北京市石景山醫(yī)院口腔科,北京 100043

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是糖尿病的主要類型,約占糖尿病的90%[1-2]。腸道菌群可參與機體的營養(yǎng)吸收和代謝、免疫功能的調(diào)節(jié)等多種生理過程,在機體正常生理功能的維持中發(fā)揮重要作用,且與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)等代謝性疾病的發(fā)生相關(guān)[3-4]。二甲雙胍是臨床治療T2DM的一線用藥,具有降糖、使體質(zhì)量減輕的雙重作用,但仍有部分患者對其不敏感[5-6]。利拉魯肽屬于人胰高糖素樣肽-1(human glucagons-like peptide-1,GLP-1)類似物,可通過調(diào)節(jié)脂肪因子、延緩胃排空等途徑調(diào)控患者血糖、血脂水平,控制T2DM病情的發(fā)展[7]。本研究旨在探究利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的療效及對患者腸道菌群的影響。

1 一般資料

本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。選取邢臺市第五醫(yī)院收治的102例糖尿病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①知情同意參與研究,且治療配合度高;②符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];③年齡18～75歲;④研究期間無生育需求。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并惡性腫瘤及嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能障礙、凝血和免疫系統(tǒng)異常、糖尿病并發(fā)癥者;②妊娠或哺乳期婦女;③近1個月內(nèi)有影響糖脂代謝、腸道菌群的藥物治療史者;④病理性肥胖者;⑤合并嚴(yán)重精神疾病或智力障礙者;⑥近6個月內(nèi)有嚴(yán)重外傷或手術(shù)史者;⑦對本研究所用的藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者。將入組患者用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組,每組51例。2組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組一般資料的比較

2 方法

2.1 治療方案

對照組予以鹽酸二甲雙胍片(規(guī)格:0.5 g,中美上海施貴寶制藥有限公司)治療,以每次0.5 g、每日2次為初始劑量,1周后將劑量增加至每次1 g、每日2次,餐后服用。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上增加利拉魯肽注射液(規(guī)格:3 mL∶18 mg,丹麥諾和諾德公司)治療,以每日0.6 mg為初始劑量,1周后將劑量增加至每日1.2 mg,部分患者可依病情增加至每日1.8 mg,皮下注射。2組均連續(xù)治療3個月,期間停止使用其他干預(yù)血糖、血脂、腸道菌群的治療。

2.2 觀察指標(biāo)

糖脂代謝:于治療前、后檢測2組空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)及血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。血樣均為空腹外周靜脈血,FPG用葡萄糖氧化酶法檢測,HbA1c用色譜法檢測,TC、LDL-C用7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)檢測。

體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR):于干預(yù)前、后測量2組身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍等數(shù)據(jù),計算BMI及WHR。

腸道菌群:于干預(yù)前、后收集2組無菌糞便樣本,采用光岡法檢測雙歧桿菌、擬桿菌、腸球菌和腸桿菌的數(shù)量。

不良反應(yīng):觀察并記錄2組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.3 療效評價

顯效:治療后患者血糖水平穩(wěn)定,無并發(fā)癥發(fā)生;有效:治療后患者血糖水平明顯改善,各項代謝指標(biāo)接近正常值;無效:治療后患者血糖水平未得到控制,各項代謝指標(biāo)無改善或惡化。臨床總有效率=[(顯效的例數(shù)+有效的例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 臨床療效

觀察組臨床總有效率為94.12%(48/51),對照組臨床總有效率為78.43%(40/51),組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組臨床療效的比較 (n=51)

3.2 糖脂代謝

治療前,2組FPG、HbA1c及血清TC、LDL-C水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者的4項指標(biāo)水平均較治療前明顯降低(P<0.05),且觀察組水平均明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組糖脂代謝的比較

3.3 BMI與WHR

治療前,2組BMI、WHR的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組BMI和WHR均較治療前明顯降低(P<0.05),且觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組BMI和WHR的比較

3.4 腸道菌群

治療前,2組腸道各菌群數(shù)量的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組雙歧桿菌、擬桿菌等益生菌的數(shù)量均較治療前明顯上升,腸桿菌、腸球菌等有害菌的數(shù)量則明顯降低(P<0.05),且與對照組相比,觀察組雙歧桿菌、擬桿菌的數(shù)量明顯更高,腸桿菌、腸球菌的數(shù)量明顯更低(P<0.05)。結(jié)果見表5。

表5 2組腸道菌群的比較

3.5 不良反應(yīng)

2組均未發(fā)生因嚴(yán)重不良反應(yīng)中途退出研究的情況。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.73%(7/51),對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.80%(5/51),組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表6。

表6 2組不良反應(yīng)情況的比較 (n=51)

4 討論

通常認(rèn)為,T2DM的發(fā)生與胰島β細胞功能下降、IR等有關(guān)。二甲雙胍可通過提高機體對胰島素的敏感性、抑制肝糖原異生、抑制腸壁細胞對葡萄糖的攝取等途徑有效降低患者FPG和餐后血糖[8]。利拉魯肽作為一種腸促胰島素類藥物,不僅可通過促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌降低血糖,還可通過延長胃排空時間減輕饑餓感從而減少患者的能量攝入,加強降糖效果[9]。利拉魯肽還對多種脂肪細胞因子具有調(diào)節(jié)作用,通過降低脂肪受控衰減參數(shù)等途徑有效減少患者的脂肪沉積,發(fā)揮降低血脂水平、控制體質(zhì)量的作用[10]?；颊叩脑瑽MI越高,在應(yīng)用利拉魯肽后減質(zhì)量的效果就越明顯[11]。本研究的結(jié)果顯示,觀察組治療后FPG、HbA1c、TC、LDL-C水平及BMI、WHR均明顯低于對照組,表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效控制糖尿病患者的血糖、血脂水平,減輕體質(zhì)量,減少內(nèi)臟脂肪堆積,與杜益君等[12]的研究結(jié)果基本一致。

飲食不節(jié)是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的重要危險因素。飲食不節(jié)會造成機體胃腸功能損傷,繼而擾亂腸道菌群的組成,打破其平衡狀態(tài)[13]。腸道菌群可通過交互作用參與人體的營養(yǎng)吸收和代謝、炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)等多種生理過程,改變宿主對胰島素的敏感性,從而影響宿主的血糖[14]。另外,腸道菌群失衡也可影響糖尿病患者的病情[15]。糖尿病患者因體內(nèi)糖代謝已發(fā)生紊亂,將引起腸道內(nèi)氧濃度、pH等內(nèi)環(huán)境條件發(fā)生變化,而腸道內(nèi)部分有益菌群對環(huán)境改變的耐受性較差,有益菌群的數(shù)量不斷減少,導(dǎo)致清除致病菌的能力下降,最終出現(xiàn)菌群失衡,反過來加重糖尿病患者的病情[16]。因此,重建糖尿病患者腸道菌群是控制血糖水平、防止病情發(fā)展的有效靶點。已有研究發(fā)現(xiàn),多種腸道細菌存在可被二甲雙胍調(diào)控的編碼金屬蛋白或金屬轉(zhuǎn)運蛋白的基因,使用二甲雙胍有利于腸道微生態(tài)的恢復(fù)[17]。動物實驗發(fā)現(xiàn),利拉魯肽可有效提高乳酸桿菌、Turicibacter和布勞特氏菌等與減質(zhì)量相關(guān)菌屬的豐度,抑制肥胖相關(guān)菌屬,從而使糖尿病模型鼠的腸道菌群得以改善[18-19]。TOLHURST G等[20]的研究也發(fā)現(xiàn),GLP-1受體激動劑可通過提高糞便中短鏈脂肪酸的水平影響腸道營養(yǎng)、pH等內(nèi)環(huán)境,進而改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)。本研究的結(jié)果顯示,與對照組相比,觀察組治療后有益菌的數(shù)量明顯更高,有害菌的數(shù)量明顯更低,表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效改善糖尿病患者的腸道菌群。

本研究表明,觀察組臨床總有效率明顯高于對照組,且2組不良反應(yīng)總發(fā)生率的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義,表明二者聯(lián)用可顯著提高臨床療效,且不增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,具有較高的安全性。

綜上所述,在應(yīng)用二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療糖尿病,具有較好的療效且安全性高,可有效降低患者的血糖和血脂水平,減輕體質(zhì)量,改善患者腸道菌群可能是其作用機制之一。