李磊,鄭曙琴

近30年來(lái),我國(guó)糖尿病患病率顯著增加,據(jù)2015—2017年的流行病學(xué)調(diào)查顯示,18歲及以上人群的患病率為11.2%,糖尿病患者中2型糖尿病(T2DM)占90%以上[1]。糖尿病是一種以血糖升高為特點(diǎn)的代謝性疾病,可出現(xiàn)多種并發(fā)癥,其治療藥物以雙胍類、磺脲類及胰島素注射劑等降糖藥物為主,但療效有限且長(zhǎng)期藥物治療的患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性,單一西藥治療期間患者血糖波動(dòng)明顯[2]。中醫(yī)學(xué)將糖尿病歸為“消渴”“消癉”“脾癉”等范疇,病機(jī)總屬陰虛內(nèi)熱,燥熱偏盛;中醫(yī)通過(guò)辨證論治,個(gè)體、整體化治療,以達(dá)到陰陽(yáng)平衡、氣血調(diào)和、氣機(jī)調(diào)暢、臟腑協(xié)調(diào),不僅可改善臨床癥狀也可降低血糖水平[3]。黃連首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“味苦寒,主熱氣,目痛,眥傷,泣出,明目,腸辟,腹痛,下利,婦人陰中腫痛[4]?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),黃連的主要有效成分黃連素具有調(diào)節(jié)血糖的作用,為歷代醫(yī)家用于調(diào)治T2DM[5]。鑒于國(guó)內(nèi)外有不少有關(guān)含黃連中藥復(fù)方治療T2DM的文獻(xiàn)研究,并未對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)性比較,因此本文將首次采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較含黃連的不同中藥復(fù)方治療T2DM的療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)信息檢索 計(jì)算機(jī)檢索CNKI中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP維普數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)、PubMed 、Web of Science、The Cochrane Library、Embace及SinMed等數(shù)據(jù)庫(kù),同時(shí)輔助人工檢索。時(shí)間：建庫(kù)至2021年11月。中文檢索詞：2型糖尿病,非胰島素依賴型糖尿病,糖尿病2型,T2DM,TⅡDM,消癉,脾癉,消渴,黃連,中藥,中藥復(fù)方,中藥組方。英文檢索詞：Type 2 diabetes mellitus,non-insulin-dependent diabetes mellitus,type 2 diabetes mellitus,T2DM,TⅡ DM,HATE of the senses of the spleen,illusion of thirst,Coptis,TCM,TCM compound,TCM prescription。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型：含黃連中藥復(fù)方治療T2DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.2.2 研究對(duì)象：(1)西醫(yī)明確診斷為T2DM的患者(依據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)或WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn));(2)種族、國(guó)籍、性別、年齡不限。

1.2.3 干預(yù)措施：(1)將口服含黃連的傳統(tǒng)湯藥、顆粒劑或聯(lián)合常規(guī)西藥作為觀察組的干預(yù)措施;(2)將口服常規(guī)降糖西藥、注射胰島素等作為對(duì)照組的干預(yù)措施。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所有納入的RCT文獻(xiàn)嚴(yán)格遵照Cochrane手冊(cè)(5.4版)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)逐個(gè)條目進(jìn)行低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高風(fēng)險(xiǎn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.2.5 結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平及安全性。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等及非RCT文獻(xiàn);(2)有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟損傷的病例;(3)除有T2DM外還合并其他病變的患者;(4)有其他中醫(yī)治療手段干擾(如中成藥、針灸、推拿、按摩等);(5)未能提供明確處理方法或重復(fù)出版的文獻(xiàn);(6)無(wú)法獲得信息數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)已明確診斷為消渴的患者,證型判斷準(zhǔn)則參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]或《消渴病(糖尿病)中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》。

1.5 資料提取 2名研究者通過(guò)將文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件各自完成論文篩選與資料提取,如遇到分歧,將由第三名學(xué)者商討決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 (1)使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推出的應(yīng)用軟件RevMan 5.4完成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià);指標(biāo)使用(95%confidence interval,CI)95%置信區(qū)間表明,計(jì)數(shù)資料效應(yīng)量使用(odds ratio,OR)比值比表達(dá),計(jì)量資料效應(yīng)量則采用(mean difference,MD)均數(shù)差表示組間差異;(2)采用Stata 16.0繪制關(guān)系圖展示不同干預(yù)措施網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,繪制累計(jì)排序概率SUCRA圖對(duì)不同含黃連中藥復(fù)方干預(yù)T2DM效果進(jìn)行排序,使用校正漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏移評(píng)價(jià)[7];(3)ADDIS軟件是利用貝葉斯框架及馬爾可夫鏈蒙特卡爾理論(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行先驗(yàn)評(píng)估與處理的一款軟件,通過(guò)ADDIS進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析,對(duì)納入研究的干預(yù)措施進(jìn)行直接比較與間接比較。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過(guò)多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索后,共檢索相關(guān)文獻(xiàn)1 052篇;閱讀其標(biāo)題或摘要初篩,再經(jīng)過(guò)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文的復(fù)篩后,納入文獻(xiàn)37篇納入樣本量3 310例;觀察組1 666例,對(duì)照組1 644例,所有文獻(xiàn)的觀察組均使用含黃連的傳統(tǒng)中藥湯劑或中藥顆粒劑,共15種干預(yù)措施。

2.2 納入研究特征 納入研究的基本特征見(jiàn)表1。全部研究[8-44]均提供了干預(yù)措施、療程等;其中1篇研究[17]屬三臂試驗(yàn),其余均為兩臂試驗(yàn);偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果表明：15篇研究[8,11-12,15-16,19,24-25,28-30,33-34,42-43]詳細(xì)報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法,14篇RCT文獻(xiàn)[8,11-12,15-16,19,24-25,28-30,33-34,43]采用隨機(jī)數(shù)字表法,1篇研究[42]采用隨機(jī)平衡方法;無(wú)研究報(bào)告分配隱藏,所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整,全部研究均不明確是否有選擇性報(bào)告偏倚;亦不明確其他分析的偏倚來(lái)源情況。

2.3 臨床有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 29篇研究[9-10,12-16,18-19,22-29,31-32,35-44]記錄了臨床有效率。ADDIS一致性模型分析下的等級(jí)概率排序結(jié)果顯示在提高T2DM的臨床有效率方面單用半夏瀉心湯成為最佳干預(yù)措施的可能最大。其順序(括號(hào)內(nèi)為累計(jì)概率面積SUCRA)：半夏瀉心湯(89.3)>黃連阿膠湯(72.6)>葛根芩連湯+常規(guī)西藥(68.1)>葛根芩連湯≈固本降消湯(63.0)>干姜黃芩黃連人參湯+常規(guī)西藥(48.9)>黃連阿膠湯+常規(guī)西藥(48.5)>消渴方+常規(guī)西藥(42.7)>參冬消渴湯(40.9)>黃連解毒湯+常規(guī)西藥(40.8)>黃連解毒湯(16.5)>常規(guī)西藥(5.7),見(jiàn)表2。

2.4 HbA1c網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 30篇研究[8,10,12-14,16-21,23,25,27-35,37-44]記錄了HbA1c。ADDIS一致性模型分析下的等級(jí)概率排序結(jié)果顯示在降低HbA1c水平方面黃連阿膠湯聯(lián)合西藥成為最佳干預(yù)措施的可能最大。其順序(括號(hào)內(nèi)為累計(jì)概率面積SUCRA)：黃連阿膠湯+常規(guī)西藥(83.3)>葛根芩連湯+常規(guī)西藥(82.8)>黃連解毒湯+常規(guī)西藥(71.0)>黃連阿膠湯(70.7)>半夏瀉心湯(63.6)>黃連溫膽湯+常規(guī)西藥(63.4)>大黃黃連瀉心湯+常規(guī)西藥(47.7)>干姜黃芩黃連人參湯+常規(guī)西藥(40.7)>葛根芩連湯(35.4)>參冬消渴湯(28.3)>常規(guī)西藥(28.1)>黃連解毒湯(20.2)>消渴方+常規(guī)西藥(14.7),見(jiàn)表3。

2.5 漏斗圖結(jié)果 漏斗圖結(jié)果顯示所有研究分布于中線兩側(cè),顯示散點(diǎn)之間不對(duì)稱,表明存在發(fā)表偏倚的可能。

2.6 安全性評(píng)價(jià) 14篇研究[8,14-15,19-20,24,29,32-33,35-37,42-43]提及不良反應(yīng),其中4篇研究[8,15,35,37]報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng),1篇研究[36]報(bào)道無(wú)不良反應(yīng),9篇研究[14,19-20,24,29,32-33,42-43]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生,主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、頭痛腹瀉、低血糖、腹脹及皮膚瘙癢等,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。結(jié)果表明,單用含黃連中藥復(fù)方或聯(lián)合西藥可普遍減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 討 論

糖尿病是危害人類健康的重大疾病之一,是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題,不僅危害患者的身體健康還給患者帶來(lái)較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)學(xué)中未出現(xiàn)糖尿病等病名,糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬“脾癉”“消癉”“消渴”等;而《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)·奇病論》首次記載了消渴,其主要病機(jī)為陰虛為本,燥熱為標(biāo)。黃連善治消渴燥熱之征,黃連為毛茛科植物黃連、三角葉黃連、云南黃連的根莖,味苦、性寒,入心、肝、胃、大腸經(jīng),具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃連治療T2DM的作用機(jī)制與直接參與糖原分解、抑制炎性因子及內(nèi)皮損傷標(biāo)志物、促進(jìn)胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)分泌等諸多因素有關(guān)。近年來(lái),黃連等中藥通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路的協(xié)同作用,不僅可直接調(diào)控血糖,還可治療并發(fā)癥。

表1 納入含黃連中藥復(fù)方治療T2DM文獻(xiàn)的基本特征

表2 含黃連中藥復(fù)方臨床有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 [OR(95%)CI]

表3 含黃連中藥復(fù)方降低T2DM的HbA1c水平的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 [MD(95%)CI]

本研究納入37個(gè)RCTs,涉及15種干預(yù)措施,11種含黃連中藥復(fù)方。結(jié)果顯示含黃連中藥復(fù)方單用或聯(lián)合用藥優(yōu)于單用西藥治療。在提高臨床有效率方面,半夏瀉心湯成為最佳干預(yù)措施的可能性最大,現(xiàn)代藥理學(xué)表明半夏瀉心湯促進(jìn)GLP-1和胰島β細(xì)胞分泌胰島素量,降低患者血糖血脂;在降低HbA1c水平方面,黃連阿膠湯聯(lián)合西藥效果最佳,現(xiàn)代研究表明黃連阿膠湯可減輕炎性反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激等治療T2DM。

本研究結(jié)果存在以下不足：納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn);各個(gè)文獻(xiàn)研究尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn);部分干預(yù)措施的研究數(shù)量不足等會(huì)造成排序結(jié)果出現(xiàn)“假陽(yáng)性”;漏斗圖結(jié)果提示,總體漏斗圖左右對(duì)稱較差,可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述,含黃連中藥復(fù)方單用或聯(lián)合用藥明顯優(yōu)于單用西藥治療,臨床上需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及血糖水平進(jìn)行不同的藥物治療。但其結(jié)果受干預(yù)措施的藥物劑量、劑型及頻次等多種因素影響,仍需更嚴(yán)謹(jǐn)更合理的研究加以驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。