何 喆，余 順，董芹作，邢利威，楊彥斌，趙 榮，，錢 銳△

（1. 云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650500；2. 云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以不可逆的呼出持續(xù)性氣流阻塞為特征，以呼吸困難、咳嗽、咳痰為表現(xiàn)，多屬中醫(yī)“肺脹”范疇。全球每年約有300 萬人死于COPD，居世界第4 位死因，疾病負擔巨大[1-4]。細菌感染是誘發(fā)COPD 急性加重最常見的原因，COPD 其主要特征為氣道炎性反應(yīng)增加，主要病理變化為血嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等在氣道、肺實質(zhì)、肺血管內(nèi)浸潤，導(dǎo)致黏液分泌增加、氣道狹窄、肺功能下降，臨床上出現(xiàn)呼吸困難的癥狀。

云南省中醫(yī)醫(yī)院構(gòu)建的“三辨三期三調(diào)”體系是以辨癥、辨病、辨證“三辨”為核心的臨床思辨體系，提出以調(diào)身、調(diào)氣、調(diào)神“三調(diào)”為整體的臨床治療體系，包括中藥內(nèi)治法，針灸、穴位貼敷、中藥外敷等外治法以及內(nèi)外結(jié)合的綜合療法等。針對老年人正氣漸虛，多病共存，明確提出扶助正氣，整體調(diào)治。帶病期以中成藥為主，針灸外治為輔；發(fā)病期以湯藥為主，中西醫(yī)結(jié)合治療為輔；重病期以中西醫(yī)結(jié)合治療為主，湯藥為輔。通過三辨實現(xiàn)中醫(yī)思辨，三期實現(xiàn)分期治療，三調(diào)實現(xiàn)整體調(diào)治。

本研究采用真實世界研究方法，觀察“三辨三期三調(diào)”指導(dǎo)下針刺與中藥聯(lián)合方法治療對COPD 患者EOS、CRP 的改善情況并探究其臨床療效，以期為“三辨三期三調(diào)”指導(dǎo)下針藥結(jié)合在COPD 的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 研究資料

1.1 研究對象 以云南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（hospital information system，HIS）為依托，檢索研究對象3 357 例住院病歷均來自2019 年8 月-2022 年8 月期間在云南省中醫(yī)醫(yī)院住院并診斷為COPD 穩(wěn)定期或COPD 急性加重期的患者。本研究經(jīng)云南省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 患者符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會COPD 學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中急性加重期和穩(wěn)定期的診斷標準[5]。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學》[6]及《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》[7]中“肺脹”所屬診斷標準。

1.3 納入標準 ①性別不限，年齡40～90 歲；②符合上述COPD 診斷者；③COPD 患者在入院期間行“肺部CT 檢查、血常規(guī)檢查”且結(jié)果完整；④病案資料完整。

1.4 排除標準 ①電子病例數(shù)據(jù)不完整，醫(yī)囑、檢查結(jié)果等重要數(shù)據(jù)缺失；②住院時間少于7 d；③短期內(nèi)重復(fù)入院患者（以第1 次住院病例數(shù)據(jù)為準）。

2 研究方法

采用回顧性研究。

2.1 病例數(shù)據(jù)采集 患者基本情況：性別、民族、籍貫、婚姻狀況、吸煙、飲酒、飲食、睡眠情況、病程、家族史、過敏史、基本生命體征等；是否合并其他疾?。焊哐獕海℉TN）、心衰（CF）、動脈粥樣硬化（AS）；一般處理和特異性治療：針灸、中藥、糖皮質(zhì)激素（GC）、抗凝（AG）、止咳化痰（AE）、改善心功能（ICF）、營養(yǎng)支持（NS）治療等；以及患者入院期間所有西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷。

2.2 數(shù)據(jù)整理與質(zhì)量控制 2 人將符合納入標準的病歷錄入EpiDa-ta 3.0 軟件進行數(shù)據(jù)整理。最后經(jīng)審核校對與原始病例是否一致，有出入者，查詢原始病例數(shù)據(jù)更正，確保數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)真實可靠。

2.3 治療情況及分組方法 按照患者是否接受針藥聯(lián)合治療分為針藥聯(lián)合組和中藥治療組。其中，中藥治療包括中成藥和中草藥治療，針刺治療包括體針、電針、頭針等。具體藥物使用與針灸取穴根據(jù)患者個體化差異而調(diào)整。

2.4 療效評價標準 療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中COPD 的療效標準制定。顯效：基本無呼吸功能受限癥狀，胸悶、咳嗽、咯痰與發(fā)紺等癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：呼吸受限癥狀有所好轉(zhuǎn)，胸悶、咳嗽、咯痰與發(fā)紺等癥狀有所減輕；無效：臨床癥狀、體征皆未見好轉(zhuǎn)，甚至變得嚴重。

總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 25.0 和R 3.3.3 軟件進行統(tǒng)計學分析。采用1 ∶1 傾向評分匹配（PSM）來調(diào)整兩組之間的協(xié)變量不平衡，卡鉗值取0.02，以確保結(jié)果的穩(wěn)健性。還對原始隊列和匹配隊列進行了單變量和多變量logistic 回歸分析，通過計算調(diào)整比值比（OR）來研究針藥聯(lián)合療法與有效率之間的關(guān)聯(lián)。用SPSS 25.0 軟件進行血常規(guī)指標療效統(tǒng)計分析，滿足正態(tài)分布和均勻性的連續(xù)變量表示為（±s），并采用t 檢驗分析差異。不滿足正態(tài)分布或均勻性的連續(xù)變量表示為中位數(shù)（四分位距），并應(yīng)用Wilcoxon 秩和檢驗分析差異。分類變量以數(shù)字（%）形式報告，采用卡方檢驗比較兩組的差異，并采用Pearson 相關(guān)系數(shù)（r）法描述COPD 患者EOS 與其他指標的相關(guān)性。最后用R3.3.3 軟件以PS 的匹配法、回歸法、分層法和加權(quán)法來糾正控制混雜偏倚問題。

3 結(jié)果

3.1 匹配前后各因素基線均衡性比較 以是否使用針藥聯(lián)合治療為因變量，其他基線特征為自變量進行PSM 分析。此次共調(diào)查3 357 例，包括針藥組1 696例，中藥組1 661 例。最終通過PSM 匹配成功1 732例，匹配前各指標有顯著的統(tǒng)計學差異（P<0.05），匹配后大部分指標均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），均衡性得到改善，組間具有可比性，由此可認為匹配后的結(jié)果更有可信度。見表1。

表1 PSM 前后2 組COPD 患者臨床資料各協(xié)變量基線均衡性比較[n（%）]

3.2 匹配后證型分布對比 匹配后2 組中醫(yī)證型的分布對比情況如下表（表2），經(jīng)卡方檢驗2 組證型分布比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.9，P=0.001）。

表2 匹配后兩組中醫(yī)證型分布對比

3.3 針藥結(jié)合對EOS 水平經(jīng)過不同統(tǒng)計方法分析結(jié)果

3.3.1 血常規(guī)指標比較 針藥組和中藥組患者淋巴細胞（L%）、CRP、EOS 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞（NE%）水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 針藥結(jié)合組和中藥治療組患者臨床指標比較[（±s），M（Q1，Q3）]

表3 針藥結(jié)合組和中藥治療組患者臨床指標比較[（±s），M（Q1，Q3）]

項目 針藥組（n=1 087）中藥組（n=1 098） t/z P WBC（×109/L） 11.42±1.59 15.35±4.07 -1.073 0.230 NE（%） 32.77±0.82 35.38±1.16 -1.847 0.215 L（%） 12.18±0.36 12.21±0.49 -0.420 0.007 CRP（mg/L） 21.63±1.03 22.23±1.47 -0.337 0.036 EOS（%） 1.53±0.04 1.44±1.35 1.315 0.018

3.3.2 COPD 患者EOS%與CRP、NE%、WBC、L%的關(guān)系 EOS%與WBC、CRP 水平呈負相關(guān)（rs=-0.011、rs=-0.11，P<0.001）；EOS%與NE、L 水平呈正相關(guān)（rs=0.245，rs=0.203，P<0.001）見圖1，圖2，圖3，圖4。

圖1 EOS%與NE%散點圖及趨勢圖

圖2 EOS%與CRP 散點圖及趨勢圖

圖3 EOS%與WBC 散點圖及趨勢圖

圖4 EOS%與L%散點圖及趨勢圖

3.3.3 EOS%經(jīng)過不同統(tǒng)計方法分析結(jié)果 各種方法中，檢驗效能大小依次是Logistic 分析法、PS 分層（10 層）、PS 加權(quán)法（SMRW、IPTW）、PS 匹配法、PS 分層（5 層）、PS 協(xié)變量調(diào)整法，Logistic 直接分析法的估計處理效應(yīng)的敏感度最高，加權(quán)前后標準均值差對照的情況。經(jīng)PS 法處理后與經(jīng)PS 匹配法匹配后均顯示針藥組降低EOS%的總有效率明顯優(yōu)于中藥組（P＜0.05）。見圖5，表4。

圖5 加權(quán)前后標準均值差對照

表4 2 組EOS%經(jīng)不同處理方法統(tǒng)計結(jié)果比較[n（%）]

為了進一步評價針藥聯(lián)合和非針藥聯(lián)合患者之間的EOS%差異，進一步進行3 種Logistic 回歸分析。單變量的Logistic 回歸表明兩組治療結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；使用PS 對各組進行加權(quán)處理后，再次進行單變量Logistic 回歸，仍然表明兩組治療結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。為了獲得更穩(wěn)健的處理效應(yīng)估計，將對分組隨機分配影響程度不同的各協(xié)變量納入到模型當中，進行PS 加權(quán)后，再次進行Logistic 回歸分析，仍然表明兩組治療結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 3 種Logistic 回歸分析評價針藥組對COPD 患者EOS%影響

3.4 針藥結(jié)合對CRP 經(jīng)過不同統(tǒng)計方法分析結(jié)果以是否采用針藥結(jié)合療法為因變量，對2 組治療后的CRP 水平情況進行分析，分別采用Logistic 回歸法、PS 各種方法分析。結(jié)果：在數(shù)據(jù)調(diào)整前多個混雜因素影響下針藥組療效優(yōu)于中藥治療組（OR=0.951，P＜0.05）。經(jīng)Logistic 分析與各種PS 法處理后均顯示針藥組總有效率明顯優(yōu)于中藥治療組（OR=0.979，P＜0.05）。見表6。

表6 2 組CRP 經(jīng)不同處理方法統(tǒng)計結(jié)果比較[n（%）]

以出院前CRP 水平為因變量，對匹配前后的患者基本情況、疾病癥狀進行多因素Logistic 回歸分析。在匹配前后針藥組和中藥組的CRP 降低的發(fā)生率分別為1.263%和0.857%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.948，P=0.002；χ2=2.354，P=0.028）。見表7、表8。

表7 匹配前CRP 相關(guān)性的多因素Logistic 回歸分析

表8 匹配后CRP 相關(guān)性的多因素Logistic 回歸分析

4 討論

COPD 目前屬于全球性的公共衛(wèi)生問題，其表現(xiàn)為持續(xù)的、經(jīng)常進行性的氣流阻塞，氣流阻塞受小氣道疾病（如慢性阻塞性支氣管炎）和肺實質(zhì)破壞（肺氣腫）的雙重影響，而慢性炎癥是引起小氣道狹窄、小氣道管腔滲出物和肺實質(zhì)的破壞的重要原因，且與CRP 和EOS[9]密切相關(guān)。在中國傳統(tǒng)醫(yī)學中，COPD 屬于中醫(yī)“肺脹”范疇?！鹅`樞·經(jīng)脈》所載：“肺手太陰之脈……是動則病肺脹滿，膨膨而喘咳?！睔怅柼澨?、痰飲伏肺貫穿COPD 發(fā)病全過程，外邪侵襲、肺失宣降，引起咳、喘癥狀，日久肺氣不足，脾失健運，肺脾兩虛；脾為生痰之源，而肺為貯痰之器，痰濁阻肺或氣虛行血無力，久之則痰瘀膠結(jié)，伏于肺絡(luò)，損傷正氣。痰邪是慢阻肺的關(guān)鍵致病因素，其形成與脾肺腎三臟失調(diào)關(guān)系密切。故而《壽世保元》記載：“肺脹喘滿，膈高氣急，兩脅煽動，陷下作坑，兩鼻竅張，悶亂嗽渴，聲嘎不鳴，痰涎壅塞?！?/p>

云南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院構(gòu)建的“三辨三期三調(diào)”的中醫(yī)治療體系，認為COPD其病位于肺，參照據(jù)《國際中醫(yī)臨床實踐指南慢性阻塞性肺疾病》[10]，帶病期可對應(yīng)為穩(wěn)定期，分為“肺氣虛”“脾肺氣虛”“肺腎氣虛”“氣陰兩虛”4 個常見證型，臨床施治時則可針對不同證型中藥治法分別施以補肺益氣固衛(wèi)[11]（人參胡桃湯合人參養(yǎng)肺丸加減），補肺健脾、降氣化痰飲（六君子湯合黃芪補中湯加減），補腎益肺、納氣定喘（補肺益腎湯加減），補腎潤肺、益氣養(yǎng)陰（保元湯合人參補肺湯加減）；配合針刺肺俞、風池、風門、腎俞、膻中、足三里、太淵、氣海、關(guān)元、豐隆、照海、太溪等穴位[12]。發(fā)病期對應(yīng)為急性加重期，分為“風寒襲肺”“外寒內(nèi)飲”“痰熱壅肺”“痰濁阻肺”4個常見證型，臨床施治時則可針對不同證型中藥治法分別施以宣肺散寒、止咳平喘（三拗湯合止嗽散加減），疏風散寒、溫肺化飲（小青龍湯加減），清肺化痰、降逆平喘（清氣化痰丸合瓜蔞貝母散加減），燥濕化痰、宣降肺氣（半夏厚樸湯合三子養(yǎng)親湯加減）；配合針刺合谷、風池、外關(guān)、曲池、足三里、太淵、膻中、豐隆等穴位。重病期對應(yīng)急性加重危險窗期，病機常見虛實并重，根據(jù)其以氣陽虛、氣陰虛兼見體征明顯下降，常兼痰瘀實邪伴呼吸衰竭、心力衰竭等狀況，故治療當祛邪（化痰、活血）扶正（補益肺氣、補肺健脾強心陽、補益肺腎、強心陽等）并重，采用中西醫(yī)結(jié)合序貫治療方案，取穴除對應(yīng)主穴外兼人中、大椎、百會、會陰等急救穴位。本研究結(jié)果表明，針藥結(jié)合可加速患者臨床癥狀改善和體征恢復(fù)。

CRP 為一種急性時相反應(yīng)蛋白，正常生理狀態(tài)下，血清中CRP 水平處于正常值范圍，但當機體出現(xiàn)損傷或炎癥時，CRP 水平異常升高，并且不受激素、免疫抑制劑等因素的影響，相比于血沉、白細胞，其敏感性更高。當血清CRP 水平升高時，促進氣道黏液分泌，阻塞氣道，從而降低患者肺功能，加重COPD。EOS 廣泛存在于機體分泌液、組織液以及血液中，血液和骨髓中的EOS 可在細胞因子作用下募集到炎癥部位，從而產(chǎn)生大量的免疫調(diào)節(jié)因子與促炎因子。痰中EOS%濃度與COPD 患者氣道炎癥密切相關(guān)，在預(yù)測患者病情中具有重要意義[13]。本研究結(jié)果顯示：EOS 與中性粒細胞、淋巴細胞水平呈正相關(guān)，推測COPD 患者中，EOS 與氣道細菌感染呈正相關(guān)。EOS 作為參與呼吸道免疫防御的重要細胞，可能在一定程度上增強了機體正常需求的防御機制，從而降低氣道細菌感染的發(fā)生概率。

為了減少對比組間的差異及混雜偏倚因素，增加結(jié)果的嚴謹性，本文首先通過PS 法算出每個研究對象的傾向性評分，最后用匹配、調(diào)整、分層、加權(quán)等不同方法進行分析，從而減少對比組間的差異及混雜偏倚因素影響，其中PS 匹配法較為成熟，使用最為廣泛[14]。本研究結(jié)果可知，數(shù)據(jù)經(jīng)PS 法匹配后多數(shù)混雜因素均衡性得到改善。在數(shù)據(jù)調(diào)整后大部分基線資料不均衡性被消除，可得出經(jīng)傾向分析法調(diào)整后的結(jié)論更有可靠性；因此本研究結(jié)果認為基于“三辨三期三調(diào)”的針藥聯(lián)合治療COPD 較單純中藥療法改善患者CRP、EOS 的效果更佳。