張啟健 魯曉杰

【摘要】 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式，與癌癥相關(guān)，其中包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。靶向與鐵死亡有關(guān)的不同分子并刺激這一過程的藥物已被描述為潛在的輔助抗癌治療選擇。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，鐵死亡刺激抑制腫瘤生長，改善患者生存，并增加放療和化療的療效。本文歸納整理了目前關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中鐵死亡調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 膠質(zhì)瘤；鐵死亡；鐵代謝；腦腫瘤；腫瘤；細(xì)胞死亡

【中圖分類號】 R651;R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0230-04

Abstract： Glioma is the most common primary malignant tumor in the central nervous system， and ferroptosis is a newly discovered form of cell death that has been linked to cancer， including glioblastoma（GBM）. Drugs that target different molecules associated with ferroptosis and stimulate this process have been described as a potential adjuvant anti-cancer treatment option. In GBM， ferroptosis stimulates inhibition of tumor growth， improves patient survival， and increases the efficacy of radiation and chemotherapy. This article summarizes the current research progress on the regulation of ferroptosis in glioblastoma.

Key words： glioma； ferroptosis； iron metabolism; brain tumor; tumour; cell death

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82072791）

作者單位：214002 無錫，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者：魯曉杰

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）在惡性膠質(zhì)瘤中最具侵襲性，其高度侵襲性和高復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致治療非常困難［1］。目前對于膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括手術(shù)治療、放療和化療等。由于腫瘤的侵襲性，復(fù)發(fā)率極高，盡管有外科手術(shù)治療以及術(shù)后放化療等綜合治療方法，患者確診后的平均生存期仍然只有12～15個(gè)月［2］。因此，找到改善患者預(yù)后的新療法成為目前的迫切需要。鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡形式，它與其他類型的細(xì)胞死亡形式（包括細(xì)胞凋亡在內(nèi)）有很大的不同。它與鐵代謝、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和脂質(zhì)代謝等多種代謝途徑密切相關(guān)［3］，其特征是與鐵代謝相關(guān)的脂質(zhì)過氧化物的異常積累。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，各種類型的癌細(xì)胞，包括GBM細(xì)胞對鐵死亡敏感，因此研究鐵死亡的機(jī)制在膠質(zhì)瘤的診斷及預(yù)后中具有重大意義，這可能會改變GBM發(fā)展和治療的過程。本文綜述了目前關(guān)于GBM中鐵死亡機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

鐵死亡是一種新定義的程序性細(xì)胞死亡過程，其特征是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物的過度積累，由Stockwell教授等在2012年提出，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種由小分子Erastin或RSL3誘導(dǎo)的新型細(xì)胞死亡方式，隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，鐵死亡的啟動過程與半胱氨酸、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）和鐵的代謝密切相關(guān)。在形態(tài)學(xué)和發(fā)生機(jī)制上，鐵死亡不同于細(xì)胞凋亡和其他類型的調(diào)控性細(xì)胞死亡，從形態(tài)學(xué)上來看細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)不會表現(xiàn)出典型的細(xì)胞凋亡特征，例如染色質(zhì)的凝結(jié)和凋亡小體的形成，而是呈現(xiàn)出線粒體萎縮和線粒體嵴數(shù)量減少的特征［4］。從發(fā)生機(jī)制上來看，細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)，脂質(zhì)過氧化物的致命積累是其主要特征，這也涉及細(xì)胞中鐵死亡執(zhí)行系統(tǒng)與鐵死亡防御系統(tǒng)之間的拮抗作用；當(dāng)促進(jìn)鐵死亡的細(xì)胞活性顯著超過鐵死亡防御系統(tǒng)提供的抗氧化緩沖能力時(shí)，細(xì)胞就會發(fā)生鐵死亡，并且，發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞表現(xiàn)出其獨(dú)特的氧化磷脂（phospholipid，PL）特征。這與經(jīng)歷其他形式細(xì)胞死亡的細(xì)胞不同，例如caspase、gasdermin D介導(dǎo)的凋亡以及混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（mixed lineage kinase domain like protein，MLKL）介導(dǎo)的壞死，均是以行刑蛋白為中心調(diào)控的細(xì)胞死亡形式［5］。

目前，多種與腫瘤相關(guān)的信號通路已被證實(shí)參與控制腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡過程。一方面鐵死亡對幾種腫瘤抑制因子例如P53和BRCA1相關(guān)蛋白1 （BAP1）的活性有影響，而腫瘤基因介導(dǎo)或腫瘤基因信號介導(dǎo)的鐵死亡規(guī)避，有助于腫瘤的起始、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥，這導(dǎo)致鐵死亡成為癌癥發(fā)展的天然屏障［6］。另一方面，腫瘤細(xì)胞有著獨(dú)特的新陳代謝、ROS的高負(fù)荷和特定的突變，這些特點(diǎn)使其中一部分腫瘤細(xì)胞在本質(zhì)上更容易受到鐵死亡的影響，從而暴露出可以進(jìn)行靶向性治療的弱點(diǎn)［7］。除此之外，鐵死亡防御系統(tǒng)的代謝和氧化應(yīng)激是部分腫瘤細(xì)胞賴以生存的條件。因此，破壞這些防御系統(tǒng)對這些腫瘤細(xì)胞來說是致命的，而對正常細(xì)胞則是無害的。最近的研究表明，在某些情況下，鐵死亡對于癌癥而言是一種靶向易感性疾病。鐵死亡也被認(rèn)為是由于多種癌癥治療方法，包括放射治療（radiation therapy，RT）、免疫治療、化療和靶向治療而引起的一種細(xì)胞死亡反應(yīng)［8］。因此，鐵死亡誘導(dǎo)劑（ferroptosis inducers，F(xiàn)INs）在癌癥治療過程中有著極高的應(yīng)用價(jià)值［9-10］。

2 鐵死亡在膠質(zhì)瘤中的調(diào)節(jié)作用

膠質(zhì)瘤作為腦部最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，目前的治療方法主要包括手術(shù)治療、化療、放療、免疫治療和納米治療。盡管存在多種治療方法，但膠質(zhì)瘤的預(yù)后并沒有明顯改善。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮著重要作用，它顯著影響膠質(zhì)瘤的預(yù)后。鐵死亡是一種以鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物積累為特征的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的新形式，主要是氧化還原失衡引起的，涉及細(xì)胞內(nèi)多種生物過程，如鐵代謝、脂質(zhì)代謝、抗氧化劑合成等。主要誘因是鐵代謝、脂質(zhì)過氧化和抗氧化系統(tǒng)三者之間的不平衡［11-13］。

首先細(xì)胞內(nèi)存在一個(gè)復(fù)雜的鐵代謝調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，游離鐵的豐富度通過ROS的積累和含鐵酶的激活促進(jìn)脂質(zhì)過氧化［14］。同時(shí)細(xì)胞中存在著對抗鐵死亡的抗氧化系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)主要由半胱氨酸（cysteine，Cys）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）組成［15］。接著便是細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝過程，鐵在細(xì)胞內(nèi)有著嚴(yán)格的控制程序，其中大部分鐵與血紅素連接，儲存在鐵蛋白（一種鐵儲存蛋白）中，或以Fe-S團(tuán)簇的形式存在。然而，細(xì)胞中存在少量的不穩(wěn)定鐵，它傾向于催化ROS的形成，同時(shí)鐵通過Fenton反應(yīng)介導(dǎo)脂質(zhì)的非酶促過氧化［16］，并且細(xì)胞在含鐵酶如ALOXs，NOXs和CYP的參與下，進(jìn)行鐵依賴性的酶促過氧化過程［17-18］。

細(xì)胞外的鐵經(jīng)歷一系列轉(zhuǎn)運(yùn)過程進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，首先鐵與細(xì)胞外轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合，而轉(zhuǎn)鐵蛋白在鐵死亡過程中有著重要作用，當(dāng)鐵通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被運(yùn)送到酸性核內(nèi)體時(shí)，鐵從轉(zhuǎn)鐵蛋白中釋放出來［17］。轉(zhuǎn)鐵蛋白通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）結(jié)合將鐵運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)，其中TfR RNAi顯著抑制細(xì)胞死亡。內(nèi)體鐵可通過DMT1、ZIP8、ZIP13和ZIP14傳遞到細(xì)胞質(zhì)中［19］。然后PCBP1將胞質(zhì)中的鐵傳遞給鐵蛋白、非血紅素鐵酶和其他一些蛋白質(zhì)［19］。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)的PCBP2是一種dmt1結(jié)合蛋白，可將亞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)位點(diǎn)或溶質(zhì)載體家族40成員1（SLC40A1）。另外細(xì)胞中存在著一種由核受體輔激活劑4（nuclear-receptor coactivator 4，NCOA4）介導(dǎo)的鐵蛋白吞噬的選擇性自噬形式，它能夠促進(jìn)鐵蛋白降解，從而釋放Fe2+。綜上所述，轉(zhuǎn)鐵蛋白和受體通過增加細(xì)胞內(nèi)鐵含量促進(jìn)鐵死亡，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出抑制鐵死亡［20］。

在人腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，鐵是許多代謝過程的必要輔助因子，包括神經(jīng)元中的DNA合成、氧化磷酸化、神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生以及氧的運(yùn)輸。然而，大腦作為人體最重要的器官之一，它隱藏在血腦屏障（blood brain barrier，BBB）后面，BBB通透性極低，這就限制了大腦與許多物質(zhì)（如鐵）的接觸。而鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于血腦屏障中血管內(nèi)皮細(xì)胞TfR的表達(dá)，轉(zhuǎn)鐵蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞管膜上表達(dá)的TfR相結(jié)合，導(dǎo)致轉(zhuǎn)鐵蛋白受體復(fù)合體被內(nèi)化，然后運(yùn)輸?shù)絻?nèi)皮的內(nèi)膜側(cè)。在那里，它將暴露在所處的微環(huán)境中，從而導(dǎo)致了鐵的釋放。而大部分通過鐵氧化后穿過血腦屏障的鐵會與由少突膠質(zhì)細(xì)胞合成的轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合，僅剩下少量鐵與大腦直接接觸。

與正常細(xì)胞相比，膠質(zhì)瘤細(xì)胞更依賴鐵。在膠質(zhì)瘤中，重新規(guī)劃鐵代謝被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和腫瘤微環(huán)境的主要因素［21-23］。TfR1通過調(diào)節(jié)向細(xì)胞內(nèi)輸送鐵的量來滿足代謝需求，從而控制膠質(zhì)瘤細(xì)胞對鐵的吸收速率，同時(shí)TfR2已被證實(shí)在GBM中頻繁且高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，一些帶有TfR單克隆抗體的GBM組織樣本的免疫組化顯示出較高的陽性率。TfR2在正常組織中的表達(dá)受到限制，但在不同起源的癌癥譜系中可以觀察到TfR2的頻繁表達(dá)。這表明腫瘤細(xì)胞表達(dá)TfR2，同時(shí)增加TfR1的表達(dá)，這可能是腫瘤細(xì)胞獲得最佳鐵輸入的一種策略。同時(shí)轉(zhuǎn)鐵蛋白和受體的改變可以影響細(xì)胞鐵含量，并可能導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。鐵蛋白作為細(xì)胞中的鐵存儲蛋白由鐵蛋白重鏈（ferritin heavy-chain 1，F(xiàn)TH1）和鐵蛋白輕鏈（ferritin light-chain，F(xiàn)TL）兩部分組成。近期的研究結(jié)果有力地支持了神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤合成并分泌鐵蛋白的假說［24］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞對鐵的需求量增加，所以高水平的細(xì)胞質(zhì)鐵蛋白可能通過增強(qiáng)鐵螯合來保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡。這就說明調(diào)節(jié)鐵死亡與鐵代謝從而控制膠質(zhì)瘤的發(fā)生、進(jìn)展，在膠質(zhì)瘤的治療中具有重大意義。

3 鐵死亡在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用

膠質(zhì)瘤作為一種惡性腫瘤，化療、放療以及靶向治療是其治療的重要方法。其中在化療方面替莫唑胺（temozolomide，TMZ）仍然是主流，然而膠質(zhì)瘤細(xì)胞的耐藥性成了目前的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。越來越多的研究表明，這種耐藥可能與鐵死亡有關(guān)，許多藥物的療效也可能與誘導(dǎo)鐵死亡有關(guān)。一些作為鐵螯合劑抑制鐵死亡的藥物，已被證實(shí)與TMZ耐藥逆轉(zhuǎn)有關(guān)。去鐵酮（也稱為奧貝安可）是一種口服活性，具有腦通透性的藥物。TMZ和去鐵酮聯(lián)合治療顯著降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的活性。另外有報(bào)道稱，聯(lián)合使用鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin和TMZ可通過多種途徑增強(qiáng)TMZ的敏感性；體外使用羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）及其衍生物阿那平（quinacrine，QN）可穿越血腦屏障，損害TMZ誘導(dǎo)的自噬，可誘導(dǎo)鐵死亡，從而增加TMZ的敏感性。

RT作為膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的重要組成部分，它的原理在于利用X射線破壞腫瘤組織，直接引發(fā)多種DNA損傷，如堿基損傷、單鏈斷裂、雙鏈斷裂，從而誘導(dǎo)高增殖腫瘤細(xì)胞的周期阻滯、衰老和多種形式的死亡，并具有一定的治療作用。然而，由于膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性，放療的效果并不理想［25］。研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)性藥物索拉非尼聯(lián)合放療在殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞方面發(fā)揮協(xié)同作用［26］。另外，鐵死亡誘導(dǎo)劑2-硝基咪唑、doranidazole和misonidazole可介導(dǎo)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞氧化應(yīng)激代謝改變，如doranidazole使金屬還原酶steap3和NADH水平升高，可作為敏化劑抵消膠質(zhì)瘤細(xì)胞對放療的耐藥性，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，限制膠質(zhì)瘤生長，顯著延長生存期。所以通過鐵死亡途徑使膠質(zhì)瘤細(xì)胞對輻射敏感是一種有希望改善放療效果的新方法［27］。

另外，許多藥物通過影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的鐵死亡過程來治療膠質(zhì)瘤。例如已被證明具有抗癌活性的雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA），它通過產(chǎn)生ROS和抑制GPX4軸啟動增強(qiáng)鐵死亡［28］。柏樹中廣泛存在的一種多酚穗花雙黃酮（amentoflavone，AF），具有抗炎和抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，AF可通過自噬依賴的方式觸發(fā)膠質(zhì)瘤鐵死亡，發(fā)揮抗腫瘤作用［29］。膠質(zhì)瘤細(xì)胞經(jīng)過姜黃素類似物ALZ003處理后，可觀察到ROS和脂質(zhì)過氧化物的積累。研究表明，ALZ003可以通過作用于GPX4軸來抑制抗TMZ膠質(zhì)瘤的生長，而對正常星形膠質(zhì)細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性作用［30］。并且由于鐵死亡與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，許多膠質(zhì)瘤治療藥物可以通過脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡發(fā)揮治療作用。例如馬錢子堿，一種從馬錢子堿種子中提取的吲哚類生物堿，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞的鐵死亡，最終抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的生長［31］。非甾體抗炎藥（Non steroidal anti-inflammatory drug，NSAID）布洛芬誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的鐵死亡，其作用與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化的異常增加相結(jié)合［32］。因此誘導(dǎo)鐵死亡對于膠質(zhì)瘤治療具有重大意義。

4 展 望

本綜述討論了與膠質(zhì)瘤中鐵死亡相關(guān)的機(jī)制和鐵代謝特征，并提供了在不同治療模式下應(yīng)用鐵死亡的觀點(diǎn)。然而，鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡形式，在膠質(zhì)瘤中尚未得到廣泛的研究。膠質(zhì)瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的原發(fā)性腦腫瘤，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方法略有提高患者的生存期，但是所有的治療方法都表現(xiàn)出一定的局限性和耐藥性，而鐵死亡作為一種新定義的細(xì)胞死亡形式，在膠質(zhì)瘤的發(fā)展過程中影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲、腫瘤壞死、血管生成，并參與膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境的構(gòu)建。因此，神經(jīng)膠質(zhì)瘤中誘導(dǎo)鐵死亡有可能成為標(biāo)準(zhǔn)治療之外的一種新選擇。已有的臨床報(bào)道和藥物研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合放療或TMZ化療可改善膠質(zhì)瘤的治療耐藥性，許多基于鐵死亡的藥物可在膠質(zhì)瘤治療中發(fā)揮積極作用，靶向鐵死亡有助于膠質(zhì)瘤治療效果的提高。為了將鐵死亡進(jìn)一步應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療，需要對鐵死亡的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，以確定適合治療的人群。誘導(dǎo)鐵死亡的藥物的毒性，藥物的給藥問題，如何有效地穿過BBB，同時(shí)避免脫靶效應(yīng)，都急需解決。在未來，許多問題需要在更多的表觀遺傳分子和詳細(xì)的機(jī)制洞察中澄清，以設(shè)計(jì)出基于鐵死亡的有效癌癥治療策略。

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（收稿2022-12-04 修回2022-12-27）