徐凱 李梅 王春平 盧海麗 單文萍 秦秀軍

摘 要：采用系統(tǒng)評價與Meta 分析的方法探討鼠攝入氚水（ HTO） 與致癌效應之間的關(guān)系，計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，自數(shù)據(jù)庫建立至2021 年2 月15 日發(fā)表的有關(guān)鼠攝入氚水后致癌作用的文獻。采用Endnote 9. 2 進行文獻管理;應用毒理學數(shù)據(jù)可靠性評價工具：ToxRTool 評價標準進行文獻質(zhì)量評價。結(jié)果共納入10 篇實驗研究，其中4 篇文獻報道了體外實驗，7 篇文獻報道體內(nèi)實驗（ 其中1 篇文獻體內(nèi)、體外實驗均有報道） 。體外實驗中，隨著細胞受照劑量的增加，細胞生存分數(shù)呈指數(shù)下降，所擬合直線方程為lnSF = 0. 047-0. 270D（ P<0. 001） ，R2 = 0. 850;以細胞受照劑量為自變量，細胞惡性轉(zhuǎn)化分數(shù)（ foci/ dishes） 為因變量擬合方程，方程為y = 0. 205+0. 195x（ P <0. 001） ， R2 =0. 853;劑量反應關(guān)系Meta 分析顯示，隨細胞受照劑量的增加，細胞惡性轉(zhuǎn)化風險呈先快速上升后平緩的趨勢。體內(nèi)實驗中，腹腔注射途徑給藥，隨著注射藥物的放射性活度的增大，中位生存期或平均生存期降低。氚水（ HTO） 不論對細胞還是對整體動物的致癌效應是確切的，并且導致了生存狀況的下降，但極低劑量氚水攝入的致癌效應，還待進一步研究。

關(guān)鍵詞：鼠;氚水;致癌;系統(tǒng)評價;Meta 分析

中圖分類號：Q691. 5 文獻標識碼：A

核設施運行產(chǎn)生的廢水通過凈化處理后，主要含有放射性核素氚[1] ，即放射性核素氚很難被凈化處理。氚是氫的放射性同位素（符號3 H， 常用符號T），半衰期約為12. 33 a，氚屬于低毒放射性核素，放出低能β 粒子。在環(huán)境中氚主要以氚水形式存在[2] 。氚有兩個來源：自然來源和人工來源。近數(shù)萬年來，自然來源的氚的產(chǎn)生率基本保持恒定[3] 。核設施附近，特別是重水反應堆附近，氚活度高于背景值;核事故后，也觀察到環(huán)境中氚濃度的升高[4] 。氚的毒性主要來自于氚的輻射效應，包括確定性效應和隨機性效應[5] 。隨著核能事業(yè)的不斷發(fā)展，核反應堆的建立日益增多，氚向環(huán)境中排放量將不斷增加。特別是隨著國內(nèi)外可控熱核聚變研究的大力發(fā)展，可控熱核聚變反應裝置也可能在不遠的將來投入商業(yè)化運營[6] 。而聚變堆產(chǎn)氚量約為現(xiàn)在核電站使用的裂變堆的104 數(shù)量級倍，因此即使只有一部分釋放到環(huán)境中，氚的排放量也將成百倍地增加[7] 。所以，氚對人類健康的影響應持續(xù)關(guān)注。目前，開展動物實驗的系統(tǒng)評價/ Meta 分析已被認為是探索提升動物實驗對臨床研究指導價值的有效途徑[8] 。故本文研究細胞或整體動物攝入氚水后的致癌效應，以明確氚水的致癌效應。

1 資料與方法

1. 1 納入標準

利用PICOS 原則[ Participants（ 研究對象），Intervention（ 干預）， Control （ 對照）， Outcome （ 結(jié)局），Study design （ 研究設計）] 確定納入標準：①研究類型為毒理學實驗研究（包括體外實驗和體內(nèi)實驗）;②鼠或鼠細胞攝入氚水;③報道攝入氚水后結(jié)局;④體外實驗報道細胞惡性轉(zhuǎn)化率或惡性轉(zhuǎn)化分數(shù);體內(nèi)實驗報告全身總腫瘤發(fā)病率;⑤可獲取全文;⑥不限制文獻的語言。

1. 2 排除標準

①綜述類文章;②體內(nèi)實驗結(jié)局僅報告某些器官的腫瘤發(fā)病率;③數(shù)據(jù)明顯異?；驍?shù)據(jù)缺失而未能聯(lián)系上作者進一步補充的研究;③同一數(shù)據(jù)，重復發(fā)表的僅納入信息最為完整的研究; ④文獻研究質(zhì)量評價按照ToxRTool 評價標準，體內(nèi)實驗：得分< 13 分或不滿足所有紅色標準;體外實驗：得分<11 分或不滿足紅色標準者。

1. 3 檢索策略

利用計算機檢索PubMed、Web of Science、TheCochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，自數(shù)據(jù)庫建立至2021 年2 月15 日發(fā)表的有關(guān)氚對鼠致癌作用的文獻。檢索采用主題詞加自由詞的策略進行檢索（以下檢索詞均只注明主題詞），中文檢索詞為：“癌或腫瘤、氚、鼠”，英文檢索式為：① AND，② AND， ③，（Carcinogenesis） OR （Carcinogeneses） OR （Tumorigenesis）OR （ Tumorigeneses ） OR （ Oncogenesis ） OR（Oncogeneses） OR （ Carcinogenic）; ② （ Tritiatedwater） OR （ HTO） OR （ Tritium）; ③ （ Mus） OR（Mouse） OR （Mice） OR （Rat） OR （Rattus） OR（rats）。

1. 4 數(shù)據(jù)提取

對入選的研究由兩人仔細進行資料提取，必要時聯(lián)系研究作者以澄清報告中的數(shù)據(jù)。描述性、定性和定量數(shù)據(jù)從符合條件的研究中提取;分歧通過討論解決，必要時通過該領域的專家討論或獨立摘錄。對于無確切數(shù)據(jù)的圖表資料，在無法聯(lián)系研究作者以澄清報告時， 利用GetDataGraph Digitizer 進行摘錄[9] 。

1. 5 文獻質(zhì)量評價

納入的文獻質(zhì)量，采用ToxRTool 評價標準進行評價[10-11] 。此標準分為5 大類：實驗物質(zhì)的鑒定、實驗對象（體系） 的特征、研究設計的描述、實驗結(jié)果的記錄、研究設計和結(jié)果的合理性。將大類進行分級細化之后，具體的評價標準體內(nèi)實驗為21 條，體外實驗為18 條。

1. 6 統(tǒng)計學方法

按納入文獻的實驗類型分為體外、體內(nèi)實驗兩種，分別統(tǒng)計分析。在體外實驗中：探討細胞受照劑量與細胞生存分數(shù)關(guān)系;探討細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)系;細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化風險的劑量反應關(guān)系Meta 分析。在體內(nèi)實驗中，按給藥途徑不同，分為腹腔注射給藥和經(jīng)口給藥。腹腔注射給藥：探討注射劑量與鼠生存狀況關(guān)系;探討注射劑量和腫瘤發(fā)病情況的關(guān)系。經(jīng)口給藥：探討經(jīng)口攝入氚水的放射性濃度與鼠存活和腫瘤發(fā)病的關(guān)系。

應用Excel 對提取數(shù)據(jù)進行管理，利用SPSS26 進行卡方檢驗、方差分析和方程的擬合及評價，Stata 15. 1 軟件進行劑量反應關(guān)系Meta 分析。本文按照動物實驗系統(tǒng)評價和Meta 分析的推薦報告指南[12] 撰寫。

1. 6. 1 體外實驗

利用從文獻中提取的氚放射性濃度（Bq/ mL或Ci/ mL），計算每小時的輻射劑量（Gy/ h）[13] ，根據(jù)下式計算氚水輻射劑量率：

cGy/ h = （MBq/ mL） × 0. 329 × 0. 84

其中，0. 329 是轉(zhuǎn)換因子（1×106 d·s-1 ·MBq-1 ×60×60 s·h-1 ×5. 7×103 eV·d-1 ×1. 602×10-19 J·eV-1 ×1×105 cGy·J-1 ·g）;0. 84 是細胞的含水量（mL·g-1 ）。細胞含水量采用[羧基-14 C] 菊粉測定細胞外含水量的方法測定[13] 。最后與暴露持續(xù)時間h 相乘，得到輻射劑量（Gy）。Yamaguchi（1989）報道了37 ℃ 與4 ℃ 下細胞生存與惡性轉(zhuǎn)化情況，且不同溫度下，細胞生存與惡性轉(zhuǎn)化情況差異較大，故只納入其37 ℃ 數(shù)據(jù)以擬合方程。

1. 6. 1. 1細胞受照劑量與細胞生存分數(shù)（Surviving Fraction）方程的擬合

將所有可得數(shù)據(jù)整理分析，以細胞受照劑量為自變量，細胞生存分數(shù)的自然對數(shù)值和細胞生存分數(shù)分別為因變量擬合方程。將納入文獻已報道的方程與本次擬合的方程進行對比。

1. 6. 1. 2 細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化率（foci/dishes）方程的擬合

采用卡方檢驗，檢驗相同受照劑量，不同暴露持續(xù)時間的細胞生存分數(shù)與惡性轉(zhuǎn)化率有無差異;將所有可得數(shù)據(jù)整理分析，以細胞受照劑量為自變量，細胞惡性轉(zhuǎn)化率為因變量擬合方程。

1. 6. 1. 3 細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化風險的劑量反應關(guān)系Meta 分析

每一篇文獻中，首先計算各劑量組的RR 值及其標準誤（ SE ）， 再計算lnRR 值與lnSE。利用stata 軟件分析， 分析是基于廣義最小二乘法（generalized least squares method），通過采用glst命令實現(xiàn)，畫圖采用xblc 命令實現(xiàn)[14] 。繪制劑量反應關(guān)系Meta 分析圖。

1. 6. 2 體內(nèi)實驗

本文將體內(nèi)實驗，按給藥途徑不同分為腹腔注射生存狀況分析、腹腔注射致腫瘤發(fā)生情況、經(jīng)口攝入致腫瘤風險三部分。

腹腔注射生存狀況分析：文獻進行數(shù)據(jù)提取后，報告壽命表資料的，繪制壽命表，并計算其中位生存時間。對所有所納入文獻進行統(tǒng)計描述。腹腔注射誘導腫瘤發(fā)生情況：對納入文獻，根據(jù)其報道項目不同，進行描述。

經(jīng)口攝入致腫瘤風險：由于喂飼不同放射性濃度的氚水，導致鼠生存時間不同，也影響終生腫瘤發(fā)病風險，故描述不同放射性濃度氚水喂飼下的生存時間，并計算同一研究不同劑量組的腫瘤發(fā)病風險（RR）。將經(jīng)口攝入氚水放射性濃度置于X 軸，腫瘤發(fā)生率置于Y 軸，繪制散點圖。

2 結(jié)果分析

2. 1 文獻納入結(jié)果及基本特征

通過計算機的初步檢索，共檢索到1 955 篇文獻，通過去除重復文獻、閱讀標題、摘要以及全文對文獻進行篩選，初步納入符合標準的有15 篇文獻，有5 篇因發(fā)表時間過于久遠未獲取到全文[15-19] ， 故排除， 本文最終納入10 篇文獻[13，20-28] 。具體流程見圖1。

2. 2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

采用ToxRTool 評價標準[9，11] 對納入的10 篇文獻進行質(zhì)量評價，文獻均符合“紅色標準”。其中4 篇文獻涉及體外實驗[13，20-21，24] ，4 篇文獻得分均≥15 分，為可靠無限制類數(shù)據(jù);7 篇文獻報道體內(nèi)實驗[22-28]（有1 篇文獻既報道體內(nèi)實驗又包含體外實驗），文獻得分均≥18 分，風險相對低，納入分析文章類型、質(zhì)量評價所得分數(shù)及評價，見表1。

2. 3 體外細胞惡性轉(zhuǎn)化實驗

納入文獻中有4 篇文獻報道了體外細胞惡性轉(zhuǎn)化實驗。根據(jù)方法部分提供的公式計算的劑量，利用卡方檢驗，檢驗Little（1986）[20] 所報道的，相同劑量不同暴露持續(xù)時間foci/ dishes 有無差異，卡方檢驗結(jié)果見表2，尚不能認為相同劑量，不同暴露時間對細胞造成的生物效應不同。

2. 3. 1 細胞受照劑量與細胞存活分數(shù)（SurvivingFraction）方程的擬合

利用Little （ 1986）[20] ， Little 等（ 1988） [21] ，Yamaguchi 等（1989） [13] 數(shù)據(jù)，以劑量為自變量，細胞存活分數(shù)的自然對數(shù)值（lnSF）為因變量進行回歸分析并擬合方程（37 ℃ 培養(yǎng)）?；貧w模型F =135. 751， P<0. 001，建立的回歸模型有統(tǒng)計學意義，所擬合直線方程為lnSF = 0. 047-0. 270D（P <0. 001）， R2 = 0. 850，說明直線方程擬合效果較好。將納入文獻已報道的方程與本次擬合的方程進行對比， 本次擬合直線結(jié)果與Yamaguchi 等（1989） [13] 所擬合直線（紅色直線lnSF = 0. 6062-0. 4381D），在同一坐標系繪制如圖2。

2. 3. 2 細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化分數(shù)（foci/dishes）方程的擬合

將Little（1986） [20] ，Little 等（1988） [21] 報道數(shù)據(jù)，以細胞受照劑量為自變量與細胞惡性轉(zhuǎn)化分數(shù)（foci/ dishes）為因變量進行線性回歸分析并擬合方程，回歸模型F = 86. 779， P<0. 001，建立的回歸模型有統(tǒng)計學意義， 所擬合直線方程為y =0. 205+0. 195x， R2 = 0. 853，說明直線方程擬合效果較好。將納入文獻已報道的方程與本次擬合的方程進行對比。本次擬合直線結(jié)果與鄒淑愛（1992）所擬合直線在同一坐標系繪制，見圖3。Yamaguchi 等（1989） [13] 也報道了細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化方程（lny = -9. 986 2+0. 762 3x）。

2. 3. 3 細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化風險的劑量反應關(guān)系Meta 分析

細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化風險的劑量反應關(guān)系的研究，報道標準誤或置信區(qū)間的，共兩篇文章3 個研究[20-21] ，共1 241 個培養(yǎng)皿數(shù)。研究結(jié)果中3 個研究無明顯異質(zhì)性（ Q = 8. 44， P =0. 67）。采用固定效應模型進行合并，建立非線性固定效應模型，利用限制性立方樣條（ Restrictedcubic spline）來作為鏈接函數(shù)[13] ，劑量區(qū)間采用百分位數(shù)法，結(jié)果見圖4。

由于上述劑量反應關(guān)系Meta 分析只納入兩篇文獻，本研究又將報道細胞惡性轉(zhuǎn)化的文章，進行整合，以對照組惡性轉(zhuǎn)化率為對照（RR = 1），計算不同劑量下的RR 值，將得到的RR 值取自然對數(shù)，見表3。

2. 4 體內(nèi)實驗

所納入的10 篇文獻中，有7 篇報道了整體動物體內(nèi)實驗[22-28] 。

2. 4. 1 腹腔注射生存狀況分析

納入文獻中，有3 篇文獻報道了腹腔注射后的生存狀況，整理各實驗的生存率及中位或平均生存期，見表4?？梢妶蟮婪派湫曰疃扰c鼠生存狀況的文獻不多，但是隨著放射性活度的增大，觀察到鼠中位或平均生存期或生存率降低。

2. 4. 2 腹腔注射誘導鼠產(chǎn)生全身腫瘤的狀況

有2 篇文獻報道了腹腔注射誘導鼠產(chǎn)生全身腫瘤的狀況[22，26] ，基本特征見表5。對Johnson 等（1995）[26] 報道的腹腔注射后鼠終生腫瘤發(fā)病情況，進行卡方檢驗，χ2 = 138. 289，P <0. 001，可以認為各劑量組腫瘤發(fā)病率不同或不全相同，為明確哪些劑量組發(fā)病率不同，采用卡方分割，進行兩兩比較，Bonferroni 法調(diào)整P 值，見表6。90 MBq 與180 MBq 組腫瘤發(fā)病率無統(tǒng)計學差異， 這與Seyama 等[22] 文中得出的500 天后，除對照組外各組（>140 MBq）的腫瘤發(fā)病率無較大差異一致。

2. 4. 3 經(jīng)口攝入氚水致腫瘤發(fā)病風險分析

有4 篇文獻報道了經(jīng)口攝入氚水致腫瘤發(fā)病風險。Yokoro 等[29] 研究發(fā)表在1990 年東京專題討論會摘要中，由于關(guān)鍵信息缺失，未納入此研究，為了直觀展示數(shù)據(jù)仍將其研究數(shù)據(jù)放入圖表中。由于經(jīng)口攝入氚水的放射性濃度不同，其平均壽命不同，也影響終生腫瘤發(fā)病風險，故描述不同放射性濃度氚水喂養(yǎng)下的平均壽命;由于文獻中實驗所用鼠品系也不盡相同，其自發(fā)腫瘤風險亦不相同，以同一研究對照組的發(fā)病率為參照，計算同一研究不同劑量組的腫瘤發(fā)病風險，進行統(tǒng)計描述，見表7。將經(jīng)口攝入氚水放射性濃度置于X 軸，腫瘤發(fā)生率置于Y 軸，繪制散點圖，見圖5。散點圖顯示在較低濃度下，終生腫瘤發(fā)生率增加的很快，反而濃度高還有下降趨勢，結(jié)合分析鼠的生存時間，可能因放射性濃度過高導致鼠過早死亡，產(chǎn)生了放射性濃度越高鼠腫瘤率下降的假象。同時，對納入文獻中，描述最低放射性濃度的研究（鄒淑愛等，1993）進行卡方檢驗，χ2 = 12. 889，P =0. 002，差異有統(tǒng)計學意義，可以認為各組的腫瘤發(fā)病率不等或不全相等。采用卡方分割，進行兩兩比較，Bonferroni 法調(diào)整P 值，結(jié)果顯示，對照組和0. 11 MBq/ mL 組，差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

除未查找到全文5 篇外，本研究共納入10 篇文獻，論文質(zhì)量均較高，但是納入的最近的一篇文獻為2002 年發(fā)表，時間也較久遠，說明最近發(fā)表氚對鼠致癌作用的文章較少。10 篇文章中只有3篇中文文章，中文文章所占比例也較小，說明國內(nèi)本領域的實驗還較少。

3. 1 體外細胞惡性轉(zhuǎn)化實驗

3. 1. 1 細胞受照劑量與細胞生存分數(shù)（Surviving Fraction）的關(guān)系

在探索細胞受照劑量與細胞生存分數(shù)（Surviving Fraction）的關(guān)系中，所擬合直線方程為lnSF = 0. 047-0. 270D（P<0. 001），R2 = 0. 850，直線方程擬合效果較好，Yamaguchi 等[13] 所報道的擬合直線為較高劑量下所擬合的直線，在低劑量下生存率并不太符合Little 等[20] 的結(jié)果;本次擬合直線截距為0. 05，比較符合納入文獻所報道對照組的細胞生存分數(shù)。

單從生存分數(shù)與輻射劑量散點圖上來看，劑量在2 Gy 以內(nèi)，隨著劑量升高，生存分數(shù)降低的較慢;劑量在2～4 Gy 時，隨著劑量升高，生存分數(shù)降低的較快;劑量大于4 Gy 時，隨著劑量升高，生存分數(shù)降低又較慢。

3. 1. 2 細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化分數(shù)（foci/dishes）的關(guān)系

在探索細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化分數(shù)（foci/ dishes） 的關(guān)系中， 所擬合直線方程為y =0. 205-0. 195x（P<0. 001），R2 = 0. 853，直線方程擬合效果極好。由于不同研究細胞惡性轉(zhuǎn)化分數(shù)的測量計算方法有所差異及所用細胞系、培養(yǎng)時間存在差異，導致各研究所得方程有所差異。納入文獻研究大多集中在0～1 Gy 之間，同一劑量下的惡性轉(zhuǎn)化分數(shù)也不盡相同。但是和鄒淑愛[24] 與Yamaguchi 等（1989）[27] 研究一致，隨著劑量升高，細胞惡性轉(zhuǎn)化率也明顯升高。

3. 1. 3 細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化風險的關(guān)系

在細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化風險的關(guān)系中，表3 結(jié)果和劑量反應關(guān)系Meta 分析所得總體趨勢一致。細胞受照劑量與細胞惡性轉(zhuǎn)化風險在2 Gy 內(nèi)尤其在1 Gy 內(nèi)增長的極快，在大于2 Gy后依然呈上升趨勢，但上升較緩慢。

3. 2 體內(nèi)實驗

3. 2. 1 腹腔注射生存狀況分析

納入放射性活度與鼠生存狀況的文獻不多，但是隨著放射性活度的增大，觀察到鼠中位或平均生存期或生存率降低，甚至在740 MBq 及以上的放射活度氚水的注射下，鼠未生存到處理后的半個月。Brues 等[30] 通過給予小鼠單次注射0. 126～ 8. 4 GBq HTO 來研究氚的致死性，LD50/ 30（在30 天內(nèi)造成50%群體死亡的劑量）約為9 Gy，對應于體重為37 MBq/ g 的氚的初始活性濃度?？梢婋皩е率笊鏍顩r下降是確切的。

3. 2. 2 腹腔注射誘導鼠產(chǎn)生全身腫瘤的狀況

在腹腔注射誘導鼠產(chǎn)生全身腫瘤的狀況中，Johnson 等（1995） [26] 文中，90 MBq 與180 MBq 組腫瘤發(fā)病率無統(tǒng)計學差異，這與Seyama 等[22] 文中得出的500 天后，除對照組外各劑量組的腫瘤發(fā)病率無較大差異一致，即在注射90 MBq 的氚水，效應（癌癥發(fā)病率） 似乎已接近飽和;Yin 等人[28]使用11 日齡雄性和雌性C3H / HeN 幼崽小鼠，每只小鼠單次腹腔注射0. 23、0. 92 和3. 70 MBq 的氚水，然后觀察14 個月的腫瘤發(fā)展，在雄性小鼠中，發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤的發(fā)病率顯著增加，而在雌性小鼠中，僅在高劑量的雌鼠中，觀察到卵巢腫瘤的發(fā)病率顯著升高。說明氚導致的全身腫瘤發(fā)病率升高的結(jié)論似乎是可信的，并且各種腫瘤的發(fā)病率可能不同。

3. 2. 3 經(jīng)口攝入氚水致腫瘤發(fā)病風險分析

散點圖顯示在較低濃度下，終生腫瘤發(fā)病率增加的很快，反而濃度高還有下降趨勢，分析鼠的生存時間，可能因濃度過高導致鼠過早死亡，產(chǎn)生了濃度越高鼠腫瘤率下降的假象。納入Yamamoto等人[27] 報告的研究，對雌鼠（C57BL/ 6 N）連續(xù)口飼5 種水平的HTO， 軟組織劑量率為0. 01 ～0. 24 Gy/ d，在最低劑量率（0. 01 Gy/ d）下，終生腫瘤發(fā)病率已接近最高水平（83%），而自發(fā)發(fā)病率為54%，暴露在大劑量下加速了大多數(shù)腫瘤的發(fā)展，從而導致壽命大大縮短。Balonov 等人[31] 的一篇論文總結(jié)了俄羅斯對氚致癌性的研究，小鼠和大鼠在飲用水中給予HTO，劑量范圍為0. 24 ～25. 3 Gy， 盡管大多數(shù)惡性腫瘤增加，但由于缺乏陽性或陰性對照，使得這些數(shù)據(jù)難以解釋。對報道鼠經(jīng)口攝入最低劑量的文獻（ 鄒淑愛等，1993[25] ）進行卡方檢驗P = 0. 002，差異有統(tǒng)計學意義，采用卡方分割，結(jié)果顯示，對照組和0. 111MBq/ mL 組，差異無統(tǒng)計學意義，即經(jīng)口攝入氚水放射性濃度111 MBq/ L 組和對照組，鼠終生腫瘤發(fā)病率無統(tǒng)計學差異。我國《生活飲用水衛(wèi)生標準》（GB 5749—2022）[32] 中，飲用水中總β 放射性指導值為1 Bq/ L，可見指導值還是比較安全的。但是111 MBq 放射性濃度依然較大，人類日常幾乎不能接觸到，低放射性濃度攝入文獻較少，經(jīng)口攝入低濃度氚水的致癌效應還需持續(xù)關(guān)注。Straume[33] 對暴露于氚的風險（包括誘發(fā)癌癥） 進行了文獻綜述，他指出由于人類無法獲得相關(guān)信息，氚的致癌風險估計主要來自實驗動物（主要是鼠）研究。

4 小結(jié)

本文采用了無閾模式對氚水致癌效應進行系統(tǒng)評價。而輻射致癌效應大致分為三種劑量效應曲線：線性無閾模式、有閾模式、興奮效應模式。

有關(guān)輻射致癌劑量反應模型的爭論也比較大，劉樹錚等[34] 對低水平致癌效應閾值問題做了綜述，他指出線性無閾假說與不斷積累的科學資料不大適應，也有不少人群調(diào)查和科學資料提示輻射致癌有劑量閾值，同時也有資料顯示低水平輻射可能產(chǎn)生對機體有益的效應。但未得到公認確切結(jié)論之前從輻射防護的實際出發(fā)，國際放射防護委員會（ICRP）從謹慎角度出發(fā)，繼續(xù)沿用線性無閾模型[35-36] ;同時，美國環(huán)保署（EPA） 在進行致癌風險評估時，依舊采用線性無閾模型[37] 。本文研究鼠的致癌效應，對于人體輻射暴露不應掉以輕心， 也不應“ 談核色變”， 形成“ 輻射恐怖”（radiophobia）。

本文較為系統(tǒng)的從體內(nèi)和體外（細胞和整體動物）兩個層面評價了鼠攝入氚水與致癌效應的關(guān)系，而在此之前沒有系統(tǒng)的、較全面的研究，將以往發(fā)表的文獻整合和系統(tǒng)評價，將以往數(shù)據(jù)擬合方程并進行劑量反應關(guān)系的Meta 分析等。通過擬合方程，Meta 分析評價兩者之間的關(guān)系，并且評價了致癌有關(guān)風險。

本文也存在不足之處，文獻檢索僅限幾個數(shù)據(jù)庫，存在灰色文獻未納入分析，同時其他國家的數(shù)據(jù)庫中，其他語言可能有較多符合標準文獻，如日本和俄羅斯，有5 篇文獻未查找到全文，并且我們納入的文獻集中在2000 年以前。本文只研究全身腫瘤發(fā)病情況，對于發(fā)生腫瘤的種類、良惡性程度，并未做相關(guān)研究。而且，本研究只研究動物實驗且劑量或放射性濃度較大，因而對人類參考有限。

總之，氚水（HTO） 不論對細胞還是對整體動物的致癌效應是確切的，并且導致了生存狀況的下降。但低劑量氚攝入的致癌效應，還有待進一步研究。

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