廖卜生 宋飛 陳旭 張昭 張毅

【摘要】 目的 探討重型顱腦外傷后陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征（PSH）的臨床特征、診斷及治療。方法 對2例重型顱腦外傷后 PSH 患者的臨床特征、診療過程進行回顧性分析。結果 2例患者均為年輕男性，均診斷為重型顱腦外傷，傷后20余天出現(xiàn)PSH癥狀。最初按癲癇或菌血癥治療未見緩解，此后選用普萘洛爾、地西泮發(fā)作時及發(fā)作間期進行治療及預防，患者PSH癥狀逐步減輕，發(fā)作頻率亦逐步減少，最后癥狀消失，在院期間未再次發(fā)作。結論 普萘洛爾聯(lián)合地西泮可作為PSH的主要治療方法，以防止癥狀持續(xù)發(fā)作或產(chǎn)生不良預后。

【關鍵詞】 陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征；普萘洛爾；地西泮；重型顱腦外傷

【中圖分類號】 R651 【文獻標志碼】 B 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0212-04

Abstract： Objective To explore the clinical features， diagnosis and treatment of paroxysmal sympathetic hyperexcitability（PSH） after severe head injury. Methods The clinical characteristics， diagnosis and treatment process of 2 patients with PSH were analyzed retrospectively. Results Both patients were young males， both of whom were diagnosed with severe head injury. Symptoms of PSH appeared more than 20 days after the injury. Initially， the treatment of epilepsy or bacteremia was not relieved. After that， propranolol and diazepam were used for treatment and prevention during and between seizures. The patient's PSH symptoms gradually alleviated and the frequency of seizures gradually decreased. Finally， the symptoms disappeared. There was no recurrence during the hospital. Conclusion Propranolol combined with diazepam can be used as the main treatment method for PSH to prevent the symptoms from persisting or producing bad prognosis.

Key words： paroxysmal sympathetic hyperexcitability; propranolol; diazepam; severe head injury

基金項目：陜西省重點研發(fā)計劃項目（2018SF-311）；陜西中醫(yī)藥大學學科創(chuàng)新團隊項目（2019-YL15）

作者單位：712000咸陽，陜西中醫(yī)藥大學（廖卜生，宋飛，陳旭）；陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（張昭，張毅）

通信作者：張昭

陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征（paroxysmal sympathetic hypersensitivity，PSH）是一種嚴重神經(jīng)損傷后常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為高血壓、高熱、心動過速、呼吸急促、大汗和肌張力障礙陣發(fā)性發(fā)作。這一系列癥狀主要由陣發(fā)性交感神經(jīng)亢進，兒茶酚胺和腎上腺皮質激素釋放增加［1］引起。對于PSH的診斷目前主要依據(jù)Baguley等［2］提出的發(fā)作性交感神經(jīng)亢進評估量表（paroxysmal sympathetic hyperactivity-asssessment measure， PSH-AM）進行評估。國外有研究［3］采用PSH-AM發(fā)現(xiàn)外傷性腦損傷PSH的發(fā)病率（16%）高于非外傷性（12%）。本研究回顧性分析陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院2020年1月—2020年7月收治的2例主要針對普萘洛爾聯(lián)合地西泮治療重型顱腦外傷患者繼發(fā)PSH的臨床資料，并對PSH的發(fā)病機制、診斷與鑒別診斷以及治療進展進行探討?，F(xiàn)報告如下。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男，33歲，“外傷后意識不清6 h”于2020年1月5日入院。GCS 4分（E1V1M2），雙側瞳孔散大，直徑約6.0 mm，對光反射消失，刺痛肢體過伸，四肢肌張力增高，雙側巴賓斯基征陽性。CT示，左顳頂部硬膜外血腫、局限硬膜下血腫，繼發(fā)大腦鐮下疝，蛛網(wǎng)膜下腔出血，左側大腦半球腦腫脹。急診行左側額顳頂開顱血腫清除，并去骨瓣減壓術。術畢減壓窗壓力高，雙側瞳孔不等大，左側約5.0 mm，右側約4.0 mm，對光反射消失。復查CT示，左側大腦半球腫脹，密度減低，考慮合并梗死。術后仍深昏迷，考慮墜積性肺炎嚴重，于傷后第3天氣管切開，并呼吸機輔助通氣，加強抗感染，此后給予對癥治療。傷后第49天夜間患者突然出現(xiàn)高熱、大汗、呼吸急促、心率快、四肢肌張力增高，給予吸氧、解熱鎮(zhèn)痛（消炎痛栓）等對癥處理，持續(xù)約20 min后緩解。此后每日發(fā)作3～4次，常于翻身拍背時發(fā)作，發(fā)作時繼續(xù)給予上述對癥處理（偶予安定針肌注），每次持續(xù)約10～20 min。期間查血常規(guī)、C反應蛋白、降鈣素原、痰培養(yǎng)均陽性，血培養(yǎng)陰性，24 h腦電圖未發(fā)現(xiàn)癇性放電，考慮肺部感染，根據(jù)藥敏結果予抗感染（美羅培南+左氧氟沙星）治療后感染控制，并予抗癲癇（丙戊酸鈉）預防癲癇，但上述癥狀仍間斷發(fā)作。傷后第70天依據(jù)癥狀表現(xiàn)并查閱相關文獻后考慮PSH，發(fā)作時予安定針10 mg或苯巴比妥鈉注射液100 mg肌注或普萘洛爾片10 mg鼻飼，發(fā)作間期予普萘洛爾片（10 mg，bid）聯(lián)合地西泮片（2.5 mg，tid）鼻飼預防，后發(fā)作癥狀減輕且持續(xù)時間縮短，傷后3個月后患者PSH癥狀基本控制，逐漸減藥直至停藥，此后PSH未再次發(fā)作。傷后持續(xù)植物生存狀態(tài)，傷后5個半月自動出院，出院時GOS 2分。出院后1個月隨訪死于肺部感染。

1.2 病例2 患者男，36歲，因“發(fā)現(xiàn)意識不清11 h余”于2020年7月14日入院。GCS 5分（E1V1M3），左側瞳孔4.0 mm，右側瞳孔5.0 mm，雙側對光反射消失。四肢肌力檢查無法配合，肢體刺痛屈曲，四肢肌張力高，生理反射消失，雙側巴賓斯基征陽性。CT示右側額頂枕部硬膜外血腫繼發(fā)腦疝形成，左側額顳頂葉腦挫裂傷伴血腫形成，蛛網(wǎng)膜下腔出血。急診行右側開顱血腫清除并去骨瓣減壓術，術中出血量400 mL，給予輸紅細胞懸液4 U，血漿380 mL，術后患者出現(xiàn)低血容量性休克、Ⅰ型呼吸衰竭，給予大搶救一次。復查CT示，雙側大腦半球挫裂傷伴血腫形成，繼發(fā)腦疝形成。當晚再次急診行右側開顱血腫清除術，術后持續(xù)經(jīng)口氣管插管接呼吸機輔助通氣?？紤]患者墜積性肺炎較嚴重，傷后第3天予氣管切開，此后給予對癥治療。傷后第24天夜間患者突然出現(xiàn)高熱、大汗、呼吸急促、心率快、四肢肌張力高，給予普萘洛爾片（心得安）10 mg對癥處理后上述癥狀緩解，該過程持續(xù)約10 min。此后患者上述癥狀間斷出現(xiàn)，每日發(fā)作2～3次，每次持續(xù)約10 min，期間血常規(guī)及動態(tài)腦電圖均陰性，排除感染性疾病及癲癇發(fā)作可能，考慮PSH，發(fā)作時予安定針10 mg肌注或普萘洛爾片10 mg鼻飼，發(fā)作間期予普萘洛爾片（10 mg，bid）聯(lián)合地西泮片（2.5 mg，tid）鼻飼預防，后發(fā)作癥狀減輕且持續(xù)時間縮短，傷后2個月后患者PSH癥狀基本控制，給予逐漸減少普萘洛爾片、地西泮片用量，后因減量過快癥狀發(fā)作一次，此后未再次出現(xiàn)PSH癥狀。傷后4個月時清醒，遺留智力缺陷，左側肢體偏癱，GOS 3分。

2 討 論

2.1 PSH臨床特征 PSH是嚴重神經(jīng)損傷后出現(xiàn)的并發(fā)癥，其主要臨床特征是交感神經(jīng)和運動活動的同時、陣發(fā)性短暫性增加［2］，多見于創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、腦梗死、缺血缺氧性腦病、腦出血和腦炎等，其中以TBI最多見［4］。盡管對該并發(fā)癥的表現(xiàn)的共識包括6個主要交感神經(jīng)和運動特征（心動過速、呼吸急促、高血壓、高熱、多汗和姿勢），但PSH是極復雜的綜合征，在臨床癥狀譜中存在個體差異，且以上癥狀并不同時出現(xiàn)［5］；據(jù)報道［6］，高血壓的發(fā)生率較其他癥狀要低，而以上2例患者發(fā)作時血壓并未明顯升高，這與報道的相一致。另外，有研究表明，吸痰、體位變動等輕微刺激是PSH的誘發(fā)因素［7-8］，而以上2例患者均支持該結論。目前學者多認為，PSH多發(fā)生在顱腦損傷早期，F(xiàn)ernandez等［6］的研究顯示，PSH多首次出現(xiàn)在傷后（5.9±3.7）d，而以上2例患者PSH均出現(xiàn)在傷后20 d余，推測原因可能是前期鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用掩蓋了癥狀的出現(xiàn)，或者前期癥狀不典型，難以做出正確診斷。PSH的持續(xù)時間受個體差異及管理措施的影響而不易確定，多數(shù)在數(shù)周至數(shù)月內癥狀消失。上述2例患者入院GCS評分較低，且PSH出現(xiàn)前均有氣管切開病史，這與報道所述較低GCS評分及氣管切開系PSH發(fā)生的危險因素的結論［9］相一致。

2.2 PSH發(fā)病機制 關于PSH的發(fā)病機制主要有傳統(tǒng)的斷開理論與興奮/抑制比（excitatory/inhibitory ratio，EIR）模型學說。傳統(tǒng)的斷開理論認為，PSH的發(fā)病是由于大腦皮層抑制中心與維持交感神經(jīng)張力的區(qū)域（如下丘腦或腦干）的分離所致［8］。在該理論下，大腦皮層存在抑制中樞，而間腦（主要為下丘腦）或腦干存在興奮中樞，PSH的發(fā)病系基于大腦皮層的損害或大腦皮層與間腦、腦干的聯(lián)系遭受破壞。然而，在間腦或腦干損傷患者中仍有PSH發(fā)病，在興奮中樞受損下仍可發(fā)生PSH說明這一理論的不足之處。目前，最有證據(jù)支持的理論為EIR模型［5-7，10］。該模型以腦干和間腦之間存在抑制中心為基礎，該抑制中心限制了由脊髓回路處理的傳入感覺信息的放大和敏化。這些脊髓回路的可塑性在沒有對抗的情況下，會導致傷害性刺激的放大，從而導致痛覺超敏（對輕微感覺刺激的疼痛和不適的不適當感知）。腦損傷后，傷害性和非傷害性刺激都有能力驅動產(chǎn)生PSH的正反饋回路。這就合理解釋了吸痰或體位變化等微小刺激可誘導PSH發(fā)作的內在原因。此外，EIR模型表明，有效的治療策略應包括阻斷脊髓傳入感覺信息的致敏過程。

2.3 PSH診斷 PSH被認為是一種排除性疾病，其診斷主要依據(jù)癥狀表現(xiàn)，目前主要依靠Baguley等于2014年制定的指南［2］PSH-AM，其由兩部分組成：臨床特征量表（clinical feature scale，CFS）和診斷可能性工具（diagnostic likelihood tool，DLT）。CFS主要關注癥狀的嚴重程度，DLT主要關注癥狀發(fā)作的頻率和持續(xù)時間的特點。而CFS與DLT得分之和即為PSH-AM總分，依據(jù)總分進行分級，見表1。此后有研究［3］探討了PSH-AM這一評估方法的敏感度及靈敏度，其認為PSH-AM可作為PSH的診斷依據(jù)。近些年，不少學者為探討PSH更加可靠的診斷依據(jù)做出了進一步的研究，其中Kinoshita［11］擬定了更為嚴格的診斷標準，其要求嚴重顱腦損傷患者有PSH的六大特征表現(xiàn)，且這六大表現(xiàn)每天至少發(fā)作1次，連續(xù)發(fā)作3 d及以上，并排除其他疾病。但因該標準過于嚴格，極易漏診，其結果將使患者錯過最佳治療時機，從而導致不良的預后。

2.4 PSH鑒別診斷 PSH應與癲癇發(fā)作、感染性疾病（如肺部感染）等相鑒別。PSH常見于重度腦損傷患者，且常有肌張力障礙的表現(xiàn)，很容易誤診為癲癇發(fā)作。以上2例患者PSH早期均被誤診為癲癇，且按照抗癲癇治療1～2周之久，后經(jīng)動態(tài)腦電圖發(fā)現(xiàn)，發(fā)作時無癲癇波才排除癲癇發(fā)作的診斷。因此，當PSH與癲癇靠癥狀無法鑒別時，應及早行動態(tài)腦電圖檢查，若未發(fā)現(xiàn)癲癇波，可初步考慮PSH，并行PSH-AM表進行評分。PSH還常與感染性疾病相混淆。感染性疾病通常有血常規(guī)、CRP、降鈣素原、細菌培養(yǎng)等實驗室指標的異常，且其高熱、心率快、高血壓等表現(xiàn)一般為持續(xù)性，而非陣發(fā)性，因此可做出初步鑒別。另外，當PSH合并感染性疾病時，可行PSH-AM評估是否達到PSH的診斷指標。

2.5 PSH治療 不受控制的PSH可導致繼發(fā)性腦損傷、心臟損害（包括心律失常和心肌?。┘懊庖咭种啤１M管PSH并不直接危及生命，但其可能導致心律失常和潛在的心臟病最終導致死亡［8，12-14］。因此積極控制PSH的發(fā)作至關重要。PSH的治療有營養(yǎng)管理、藥物治療及高壓氧治療等。Caldwell等［15］認為腦損傷后PSH患者應注意營養(yǎng)、水和礦物質補充，因為其研究證實積極與專業(yè)的營養(yǎng)管理可減少發(fā)病率。PSH的藥物治療存在兩大挑戰(zhàn)：其一，用于評估治療效果的標準化結果指標很少，治療效果不能量化；其二，使用的藥物選擇多來自個案報告，缺乏多中心、多樣本的研究加以論證［16］?；诖?，PSH的藥物治療效果通常通過減少特征性癥狀的發(fā)生頻率及發(fā)作時癥狀的嚴重程度來加以評定。目前治療PSH的藥物包括阿片類μ受體激動劑、非選擇性β受體拮抗劑、α2受體激動劑、GABA受體激動劑（包括非選擇性及特異性）、多巴胺D2受體激動劑、苯二氮卓類及肌肉松弛劑七大類（表2）。普萘洛爾屬于非選擇性β受體拮抗劑，是減少PSH發(fā)作的理想藥物［16］，因為它能減弱交感神經(jīng)反應和隨后釋放過量的循環(huán)兒茶酚胺［17］，并且其親脂性增加了對血腦屏障的滲透。苯二氮卓類藥物，如地西泮，屬于GABA受體激動劑，因其具有鎮(zhèn)靜及改善肌張力障礙等作用，加之其短效性與PSH的陣發(fā)性相一致［18］，在早期和嚴重發(fā)作的PSH中這類藥物是首選的。本研究采取普萘洛爾及地西泮合用，對PSH的治療及預防均有積極作用，可供臨床選擇借鑒。此外，高壓氧治療也被認為是重型顱腦損傷后繼發(fā)PSH的治療方法之一。有報道［19］稱經(jīng)高壓氧治療后，6例難治性PSH患者PSH癥狀明顯好轉，并且意識亦有不同程度的改善，提示高壓氧對PSH的治療作用與其對神經(jīng)功能恢復的影響密切相關。此外，積極預防并發(fā)癥也尤為重要［20］，例如大量出汗所致的水電解質紊亂，肌張力障礙所致的繼發(fā)肌肉、筋膜損傷，心率過快所致的心律失?；蛐牧λソ叩炔l(fā)癥，因此需要及時補液、解痙、監(jiān)測生命體征等對癥治療。

3 總 結

綜上所述，盡管PSH作為一種嚴重腦損害后罕見并發(fā)癥的診斷有一定難度，但經(jīng)過無數(shù)學者的研究已經(jīng)證實PSH-AM可作為PSH的診斷依據(jù)。表1中運用PSH-AM對以上2例患者進行評分，最終2例患者均可確診為PSH，且病例1嚴重程度為重度，病例2為中度，這可能是最終病例1的預后不如病例2的原因；由此可見，PSH-AM在PSH診斷中有著極其重要的價值。而PSH的治療通常為對癥性、經(jīng)驗性治療，本研究中，應用普萘洛爾聯(lián)合地西泮治療重型顱腦外傷后并發(fā)PSH取得較好的臨床療效，證實了普萘洛爾聯(lián)合地西泮對PSH是有治療、預防作用。臨床上出現(xiàn)PSH時可借鑒該治療方案，但需要注意的是，在病情控制之后停藥需減量慢停。

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（收稿2021-04-25 修回2021-11-18）