趙春瑞 隋建美 董世祥 葉浩 王穎 楊明 李澤浩 韓鋒

【摘要】 目的 探討硬化性上皮樣纖維肉瘤（SEF） 的臨床特點、影像學表現(xiàn)、病理診斷及治療方法。方法 回顧分析1例顱骨SEF患者的臨床資料，并復習相關文獻。結果 本例男性患者，40歲，臨床表現(xiàn)為頭部持續(xù)增大包塊；頭顱CT檢查示，左側頂骨近橢圓形溶骨性病變。行手術切除，術中見腫瘤位于左側頂枕部，固定于顱骨深面，邊界尚清，質韌，向下生長壓迫腦組織，相鄰硬腦膜有增厚，手術全切病灶和受累硬腦膜。術后病理檢查診斷為硬化性上皮樣纖維肉瘤。術后隨訪15個月未見病灶復發(fā)。結論 顱骨硬化性上皮樣纖維肉瘤較為罕見，易轉移、復發(fā)，影像學檢查誤診率高，病理檢查具有重要診斷作用，手術全切病灶，未行放化療，未見復發(fā)跡象。

【關鍵詞】 硬化性上皮樣纖維肉瘤；頂骨；顱骨；計算機斷層掃描；磁共振成像

【中圖分類號】 R739.4 【文獻標志碼】 B 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0208-04

Abstract： Objective To explore the clinical features， imaging findings， pathological diagnosis and treatment of sclerosing epithelioid fibrosarcoma（SEF）. Methods The clinical data of a patient with SEF of the skull were analyzed retrospectively， and the related literature were reviewed. Results This male patient， 40 years old， showed continuous enlargement of mass on the head. CT examination of the skull showed that the left parietal bone was a near oval osteolytic lesion. Surgical resection was performed. During the operation， it was found that the tumor was located in the left parietal occipital part， fixed in the deep surface of the skull， with clear boundary and tough quality. It grew downward and compressed the brain tissue， and the adjacent dura was thickened. The lesion and affected dura were completely removed. Postoperative pathological examination showed SEF. No recurrence was found after 15 months of follow-up. Conclusion SEF of the skull is rare， the misdiagnosis rate of imaging examination is high， pathological examination plays an important role in diagnosis， and the effect of surgical resection is good.

Key words： sclerosing epithelioid fibrosarcoma; parietal bone; skull; computed tomography; magnetic resonance imaging

基金項目：貴州省科技計劃項目（黔科合LH字［2017］7213號）

作者單位：550025 貴陽，貴州醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院（趙春瑞，李澤浩）；貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（隋建美，楊明，韓鋒）；貴州省腫瘤醫(yī)院外科（董世祥，葉浩，王穎）

通信作者：韓鋒

硬化性上皮樣纖維肉瘤（sclerosing epithelioid fibrosarcoma，SEF） 是1995年由Meis-Kindblom等首次描述，是一種組織病理學表現(xiàn)為低度惡性，但臨床上表現(xiàn)為高度惡性的纖維肉瘤，最常發(fā)生于四肢、軀干、頭頸部軟組織，偶見于骨骼和內臟器官［1］。病理學典型特征是致密硬化基質中，上皮樣細胞呈巢狀和索狀排列。此病發(fā)病率較低，目前文獻報道僅100多例，起源于顱骨的SEF更為罕見，全世界目前報道僅有4例［1］。貴州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院于2020年9月27日收治1例顱骨SEF患者并對其臨床資料進行回顧性分析，通過結合相關文獻復習，探討顱骨SEF的臨床特點及診斷、治療要點，并增加顱骨起源的SEF樣本量，有利于SEF的進一步研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者男，40歲，于2020年7月無意中發(fā)現(xiàn)左側頂部腫塊，約1.5 cm×1.5 cm大小，觸及質地較硬，無疼痛等不適，未予診治。2個月后自覺腫塊較前增大，仍無觸痛，且無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐等不適感，為行進一步治療，于2020年9月27日就診于貴州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科。查體示，神志清楚，言語流利，對答切題，左側頂部可觸及一個大小約5 cm×4 cm皮下隆起，質硬，活動度差，邊界模糊，無壓痛，無紅腫。雙側瞳孔圓形等大，直徑約3 mm，對光反應靈敏，視力、視野未見異常，雙側鼻唇溝對稱，無變淺，伸舌居中，頸軟，四肢肌力V級，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查未見異常。既往肺結核病史。無手術史、外傷史、特殊感染史。

1.2 輔助檢查 頭顱CT三維重建顯示頂骨受侵、溶骨性破壞（圖1）。頭顱CT可見左側頂骨近橢圓形溶骨性病變（圖2A），邊緣不規(guī)則，局部軟組織腫塊，大小約5.1 cm×4.7 cm×5.2 cm，呈不規(guī)則分葉狀，與周圍組織分界清楚，向顱內外生長（圖2B）。頭顱MRI顯示局灶性分葉狀腫塊，大小約5.3 cm×4.7 cm×4.8 cm，與腦實質分界清晰，T1WI上呈等低混雜信號（圖3A），T2WI上呈高等混雜信號（圖3B），DWI呈等至稍高信號，ADC為高低混雜信號，病灶內可見多發(fā)迂曲留空的血管影，且病灶穿透顱骨伸入帽狀腱膜向體表突出。頭顱MRI增強掃描腫塊呈不均勻明顯強化影（圖3C）。依據(jù)患者病史及實驗室、影像學檢查，初步考慮為朗格漢斯細胞組織細胞增生癥或惡性腦膜瘤。

1.3 手術方法 患者取平臥位，稍向右側身，暴露左頂部皮膚，沿腫塊周圍做馬蹄形切口，切開皮膚、皮下，可見皮瓣與腫塊邊界尚清、血供豐富，仔細游離皮瓣并翻向顳側，見左側頂枕部顱骨明顯隆起，腫瘤由內向外生長，并侵犯破壞顱骨。電鉆鉆孔，探查見顱骨下硬膜完整，未見腫瘤累及，予銑刀沿計劃骨窗依次銑開顱骨，可見腫瘤固定于顱骨深面，與上矢狀竇比鄰，腫瘤質地較韌，呈灰白色，血供豐富，邊界尚清，向下生長壓迫腦組織，分塊全切后見相鄰硬腦膜有增厚、發(fā)硬，一并切除送檢。

2 結 果

腫瘤組織病理檢查示，腫瘤細胞排列成巢狀或索狀（圖4A），部分細胞有一個中央開放區(qū)域，中間有明顯的膠原帶隔開（圖4B）。免疫組化示，細胞CK，NSE，S-100，EMA，CK7，HMB45，Melan-A，CGA，Syn，SOX-10，GFAP，SMA，Langerin，CD1a，Olig-2陰性，Vimentin，CD56，CD34陽性，CD68灶狀陽性，Ki67總體可達10%，考慮為SEF（圖4C）。術后患者拒絕放化療。經(jīng)15個月的隨訪，沒有復發(fā)或轉移征象。

3 討 論

SEF是一種罕見的、侵襲性成纖維細胞腫瘤，屬于纖維肉瘤的一種不易識別但獨特的變體［2-4］，文獻描述目前僅有100余例，男女比例為1.4∶1［5］。腫瘤好發(fā)于深部肌肉，鄰近筋膜或骨膜，最常見于下肢和軀干部位，其次為上肢和頭頸部，偶爾也發(fā)生在骨骼和內臟器官，其中原發(fā)于顱骨的非常罕見，侵犯顱骨的腫瘤均無腦膜瘤的組織學特征，故推測其起源很可能來自異常的軟組織或硬腦膜本身［2，6-7］。發(fā)病的中位年齡為44.6歲，其中56%患者年齡在50歲以下［4］。腫物生長較緩慢，三分之一的患者以發(fā)現(xiàn)漸進性增大包塊和疼痛為首發(fā)表現(xiàn)［6］。從首次癥狀出現(xiàn)至確診時間平均為33個月（1個月～13年）。確診后，在平均36個月內，約36%患者出現(xiàn)局部復發(fā)，約83%患者出現(xiàn)遠處轉移，遠處轉移最常見的部位是肺，其次是骨骼和胸膜、胸壁［6］。SEF的病死率為25%～57%［2］，就部位而言，頭頸部SEF病死率為46%［6］，只有約三分之一的患者可以帶病存活。本例患者40歲發(fā)病，病程進展較快，腫瘤從1.5 cm增長至5 cm僅2個月時間，但無明顯頭痛及其他神經(jīng)癥狀，其腫瘤速度增長較快，考慮與腫瘤位置表淺易于發(fā)現(xiàn)，或其侵犯顱骨有關。

SEF一般較大，平均7～10 cm，病灶通常分界清楚，大多數(shù)為灰白色，小部分呈棕色。質地堅硬，部分有彈性，但也有少數(shù)質地較軟，或呈粘液性。大部分腫瘤肉眼下表現(xiàn)為隆起狀、分葉狀、螺紋狀或多結節(jié)狀。少數(shù)表現(xiàn)為囊性或伴有鈣化［2，8］。

SEF在低倍鏡下細胞異形性相對較低，可呈現(xiàn)明顯的薄膜化。高倍鏡下表現(xiàn)，在致密的纖維基質中，胞質透亮的上皮細胞呈巢狀、索狀排列，其生長模式呈浸潤性，高度提示為癌，并且伴隨硬化特征，此為該腫瘤具有的特征性光鏡表現(xiàn)［5，9-10］。腫瘤的細胞核可呈圓形、橢圓形和梭形，核仁較小而嗜堿性，有絲分裂活性通常較低，因其細胞核呈不同角度，可出現(xiàn)退縮偽影，核染色質花紋細小，呈泡狀。腫瘤間質內含有大量的伊紅染、透明變性的膠原纖維，與骨樣物質難以區(qū)分［5，8-9］，偶有微小纖維瘤或低級別纖維粘液樣肉瘤樣區(qū)域，少數(shù)病例有軟骨及骨分化。超微結構研究證實，SEF細胞核和細胞質總體上表現(xiàn)出成纖維細胞和肌成纖維細胞的特征。細胞質輪廓光滑，通常含有豐富的粗面內質網(wǎng)和波形中間絲的細胞質陣列，有少量線粒體、脂滴、溶酶體和一些中間絲及張力原纖維。

在免疫組織化學分析中，波形蛋白是唯一持續(xù)呈陽性的免疫染色標記物，但它是軟組織肉瘤的通用標記物，因此對SEF沒有特異性，在其他病例中也可見MUC4、EMA、CAM5.2、CD99、bcl-2陽性，而keratin、CD45、CD20、CD3、CD34、S-100 protein、SMA、desmin基本陰性［6，11］。在FISH檢測（熒光原位雜交）中，大多數(shù)病例出現(xiàn)了EWSR1-CREB3L1基因融合［7］。故Eyden 等提出了SEF診斷標準：（1）瘤細胞由小到中等大小的圓形、卵圓形或多邊形的上皮樣細胞組成，腫瘤細胞胞質透亮，細胞排列成條索狀、巢狀、片狀或腺泡狀；（2）間質內可見大量的伊紅染、透明變性的膠原纖維；（3）電鏡下腫瘤細胞內含豐富的粗面內質網(wǎng)、高爾基復合體，并出現(xiàn)膠原分泌顆粒；（4）免疫組化vimentin陽性，其他抗體標記物均陰性［9，12］。SEF的鑒別診斷包括一系列相關的疾病，良性腫瘤包括硬纖維瘤、纖維組織細胞瘤、透明變性的平滑肌瘤、孤立性纖維性腫瘤；惡性腫瘤包括轉移性癌、印戒細胞癌、單向分化的滑膜肉瘤、上皮樣肉瘤、上皮樣平滑肌肉瘤、惡性周圍性神經(jīng)鞘膜瘤、橫紋肌肉瘤、透明細胞肉瘤、黏液樣軟骨肉瘤、惡性黑色素瘤和硬化性淋巴瘤等。

SEF因其細胞密度低、核異型性少，伴有致密硬化的透明基質，易讓人認為其惡性程度較低，但隨著報道病例越來越多，現(xiàn)在大多數(shù)學者認為SEF在臨床上具有高度侵襲性［13-15］，在其轉移率及生存率上可以體現(xiàn)出來。據(jù)Ossendorf等的薈萃分析，SEF的局部復發(fā)率為40%，67%的局部復發(fā)者有遠處轉移，83%的患者在確診后平均36個月出現(xiàn)遠處轉移。遠處轉移最常見的部位是肺，其次是骨和胸膜、胸壁，少數(shù)出現(xiàn)頭皮、淋巴、乳房、肝臟轉移，并且有多部位轉移患者，且遠處轉移與腫瘤大小無關［6］。其統(tǒng)計不同年齡組死亡率在50%～60%。而在Chew等［4］的報道中，確診后的中位總生存期為47.3個月，30%患者1年內去世，50%患者可達到3年。

到目前為止，只有4例顱骨SEF病例的相關報導，本例為第5例。本研究的病例，在其臨床過程方面，病程相對較短，頭部包塊增長較快，從直徑1.5 cm增長至5 cm僅用2個月時間。術中見腫瘤組織同樣為隆起狀，邊界尚清，質韌，切開可見腫瘤呈灰白色，血供豐富。病理檢查示，腫瘤細胞與膠原纖維呈條索狀排列，胞質透亮，間質可見大量透明變性膠原纖維。SP法，腫瘤細胞Vimentin陽性，CD56，CD34陽性，CD68灶狀陽性；遺憾的是，患者因個人原因拒絕進一步行基因檢測。相較于其他病例，本研究的病例有完整的影像學資料；其頭顱CT示跨顱內外生長的腫物，伴有明顯的溶骨性骨破壞。MRI顯示腫瘤內部信號不均勻，T1WI上呈等低混雜信號，T2WI上呈高等混雜信號，增強掃描呈不均勻明顯強化影，其T2WI的低信號區(qū)域增強后無強化，可能為腫瘤內部的纖維組織或膠原成分，或者是腫瘤內部的壞死。這些特征可以提示腫瘤的惡性生物學行為，并為SEF的診斷提供線索或特征。

雖然影像學可以提供與SEF相關的特征性信息，但顱骨SEF的診斷仍具有挑戰(zhàn)性，需要與其他疾病相鑒別。（1）惡性腦膜瘤：惡性腦膜瘤好發(fā)于大腦凸面和矢狀竇旁，其腫瘤生長快，多向四周腦內侵入，使周圍腦組織膠質增生，顱骨易受侵犯。臨床表現(xiàn)上癲癇、頭痛、偏癱等神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀較易出現(xiàn)。其CT表現(xiàn)為腫瘤周圍水腫明顯，沒有鈣化。MRI的T1WI和T2WI腫瘤都為高信號，而SEF在T1WI上顯示為低信號，T2WI上顯示為高等混雜信號，此可作為一個鑒別點。（2）朗格漢斯細胞組織細胞增多癥：好發(fā)于青年人，70%患者年齡＜20歲。好發(fā)于頂骨、額骨，腫瘤漸進性增大，可伴有壓痛。顱骨X線示骨質溶骨性破壞。頭顱CT上常呈類圓形、不規(guī)則狀穿鑿樣骨缺損，境界清楚，邊緣一般無骨質硬化和骨膜反應，破壞以板障為中心，同時累及內外板，內外板破壞不完全時，破壞區(qū)出現(xiàn)“紐扣征”。頭顱MRI上T1WI呈等信號或低信號，在T2WI呈較高信號。增強掃描示，早期病灶強化不明顯，隨病程進展，病灶逐漸呈環(huán)狀或分割狀不均勻強化。SEF的MRI強化呈不均勻明顯強化影，此有助于兩者相鑒別。但兩者如無典型影像學表現(xiàn)，往往最終依賴病理檢查才能確診。（3）顱骨轉移瘤：主要來源于肺癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌等。開始在顱骨上有一個或數(shù)個小腫塊，生長迅速，腫塊長大時伴有疼痛，質地較硬，基底寬。各種類型轉移瘤表現(xiàn)與原發(fā)癌關系密切，不盡相同，如黑色素瘤局部呈青紫色，甲狀腺癌轉移瘤血運豐富，可見頭皮血管迂曲怒張及聽到血管雜音，觸之波動感。成骨細胞型轉移瘤，頭顱X線表現(xiàn)為局部骨硬化，呈高密度影；破骨細胞型，頭顱X線表現(xiàn)為顱骨破壞，界限不清，周圍無硬化帶。典型的顱骨轉移瘤MRI示，局灶性溶骨性病灶呈長T1、長T2信號，成骨性或混合性病灶呈長T1、短或混雜T2信號，可侵及顱骨內外板以及腦膜，呈新月狀或雙凸形影，增強后強化明顯；較小的病灶則位于板障內，呈膨脹性生長。對于原發(fā)腫瘤已確診患者，結合影像學檢查，診斷并不困難，對于未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤患者，多需行病理檢查才能確診。（4）顱骨軟骨肉瘤：主要位于顱底，多見于成人及老年人，病情進展緩慢。組織學上，腫瘤成分為分化程度不同的瘤軟骨細胞，常含鈣化及瘤骨。X線示中心型表現(xiàn)為輕度膨脹，多葉型溶骨性病灶，伴散在條狀鈣化影；外周型表現(xiàn)為軟骨帽增厚，伴散在鈣化。CT示中央型為骨髓腔內高低混合密度病灶；外周型病灶有蒂與相應骨皮質相連；強化CT可見腫瘤周邊強化。MRI示T1WI呈等或低信號；T2WI低惡性者為分葉狀均勻一致高信號；高度惡性者為不均勻等信號。低惡性者與SEF鑒別相對容易，而高度惡性者，往往需要病理學檢查明確診斷。其他與之相鑒別的顱骨腫物包括：骨肉瘤、漿細胞瘤、軟骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤等［1，16-17］。

在治療上，SEF對放化療敏感性較差，大多數(shù)患者受益有限［4，18］，經(jīng)放化療后患者生存期無明顯延長，因此SEF被認為是低度惡性纖維肉瘤家族中最惡性的變異［6，19-22］，其首選治療方案以手術切除為主［6］。本研究患者的腫瘤達到R0級切除，連同增厚、硬化的硬腦膜一并切除送檢，術后患者雖拒絕了放化療，但隨診觀察15個月，無復發(fā)及轉移征象。據(jù)報道，同樣有1例患者腫瘤R0級切除，在最初診斷后105個月沒有復發(fā)及轉移跡象，生存周期比腫瘤R1級及以上的切除后行放化療的患者長［4］。因此，鑒于SEF對于放化療的敏感性有限，早期發(fā)現(xiàn)，腫瘤及時地擴大切除，可能已達治療目的，即使術后進一步行放化療，也無證據(jù)表明可延長患者生命周期。所以SEF術后局部復發(fā)率及轉移率較高，是否與術區(qū)有腫瘤局部殘留有關；病灶擴大切除是否能降低復發(fā)及轉移率；是否能找到有針對性的放化療或者靶向治療方案來阻止腫瘤的遠處轉移，延長患者生存期，這些問題，應通過多機構的合作，收集大量患者治療方案及隨診結果，以尋求對SEF的進一步了解，以期確定新的治療方案，優(yōu)化目前的外科、放射和藥物治療方式。

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（收稿2021-10-11 修回2021-12-29）