陳志杰 林濤 劉妲 鄧斌 張旭標(biāo) 曾永親 鄧少勇 羅似亮 李海南 成白杰

【摘要】 目的 探討術(shù)中冰凍病理檢查在立體定向腦病變活檢的應(yīng)用價值。方法 回顧性分析2015年6月—2021年10月收治的44例接受神經(jīng)外科機器人輔助立體定向活檢的腦深部病變患者臨床資料。所有患者行術(shù)中冰凍病理，必要時行術(shù)中冰凍免疫組化檢查。常規(guī)病理結(jié)果作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，判斷冰凍結(jié)果的確診率、延遲診斷率和誤診率，分析術(shù)中冰凍病理的診斷陽性率、診斷符合率及其影響因素。結(jié)果 44例患者接受46次活檢手術(shù)，有9例患者首次術(shù)中冰凍結(jié)果為陰性，其中7例調(diào)整穿刺深度再次活檢后取得冰凍陽性結(jié)果。23例患者通過術(shù)中免疫組化及時判斷腫瘤類別。最終44例患者（96.65%）術(shù)中冰凍結(jié)果陽性，診斷符合率91.3%（35例確診+7例延遲診斷）。穿刺活檢結(jié)果為膠質(zhì)瘤27例（WHO Ⅰ-Ⅱ級6例，WHO Ⅲ-Ⅳ級21例），淋巴瘤12例，生殖細(xì)胞瘤4例，淀粉樣變性1例。結(jié)論 雖然術(shù)中冰凍病理會導(dǎo)致手術(shù)耗時增多，但能快速判斷立體定向活檢標(biāo)本的性質(zhì)，避免了過度取材，提高手術(shù)效率，減少活檢損傷，可應(yīng)用在神經(jīng)外科機器人引導(dǎo)下腦病變活檢手術(shù)中。

【關(guān)鍵詞】 立體定向；腦活檢術(shù)；精確診斷；術(shù)中冰凍；診斷陽性率

【中圖分類號】 R651；R602 【文獻標(biāo)志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0135-06

Abstract： Objective To explore the application value of intraoperative frozen section analysis in stereotactic biopsy of brain lesions. Methods The clinical data of 44 patients with brain lesions from June 2015 to October 2021 were analyzed retrospectively. Intraoperative frozen pathology analysis was applied in all 46 procedures，immunohistochemical examination was applied if necessary. Regular pathological results were used as the gold standard for diagnosis， and the diagnostic rate， delayed diagnostic rate and misdiagnosis rate of frozen results were judged. The diagnostic positive rate， diagnostic coincidence rate and influencing factors of frozen pathology during operation were analyzed. Results Of the 44 patients who underwent 46 biopsies， 9 patients had negative results in the first intraoperative freezing， and 7 of them had positive results after adjusting the depth of puncture and re-biopsy. 23 patients were diagnosed by intraoperative immunohistochemistry. In the end， 44 patients（96.65%） had positive intraoperative freezing results， and the diagnostic accuracy rate was 91.3%（35 cases were confirmed+7 cases were delayed）. The results of puncture biopsy included 27 cases of glioma（6 cases of WHO grade Ⅰ- Ⅱ， 21 cases of WHO grade Ⅲ - Ⅳ）， 12 cases of lymphoma， 4 cases of germinoma， and 1 case of amyloidosis. Conclusions Although intraoperative frozen pathology leads to more operation time consuming， it can quickly uncover the pathology of biopsy specimens， avoid excessive sampling， ??improve operation efficiency and reduce surgical complications. Intraoperative frozen pathology can be applied in robot-assisted stereotactic brain lesion biopsy.

Key words： brain biopsy; intracranial tumor; stereotactic biopsy; intraoperative frozen-section； diagnostic yield

基金項目：廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項目（A2020505）；廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項目（B2023418）

作者單位：510510 廣州，廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)外二科（陳志杰，林濤，劉妲，鄧斌，張旭標(biāo)，曾永親），外七科（鄧少勇，羅似亮），病理科（李海南，成白杰）

通信作者： 林濤

立體定向活檢在腦內(nèi)病變活檢具有微創(chuàng)和精準(zhǔn)的優(yōu)勢，臨床醫(yī)生能依據(jù)病理結(jié)果做出合適的診療策略。神經(jīng)外科機器人是立體定向活檢技術(shù)的常用設(shè)備，但是在實際操作中穿刺脫靶后會出現(xiàn)漏診或者誤診。文獻報道的腦立體定向活檢確診率在72.8%～100%，其中采用術(shù)中冰凍病理的確診率均在87.6%以上［1-4］，應(yīng)用術(shù)中冰凍能夠保證活檢標(biāo)本的可靠性。但有學(xué)者認(rèn)為術(shù)中冰凍耗時且增加取材［5］。鑒于術(shù)中冰凍的優(yōu)勢和潛在不足的一些爭議，本研究回顧性分析2015年6月—2021年10月廣東三九腦科醫(yī)院收治的44例腦深部病變活檢患者資料，探討術(shù)中冰凍病理在神經(jīng)外科機器人引導(dǎo)的無框架立體定向腦深部病變活檢中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入44例患者，其中男26例，女18例；年齡7～76歲，平均（42.52±19.47）歲。有2例患者首次活檢常規(guī)病理診斷陰性，各行第二次機器人輔助下活檢，故共行46次活檢手術(shù)。采用2016年美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級標(biāo)準(zhǔn)進行術(shù)前風(fēng)險評估，其中ASA Ⅰ-Ⅱ級37例，ASA Ⅲ級6例，ASA Ⅳ級1例。所有的病變均在腦內(nèi)深部，多發(fā)或者彌漫性（累及多個腦葉）病變者16例，單發(fā)病變28例。病變平均直徑為（4.46±2.52）cm （1.5～11.47 cm）。所有患者術(shù)前完善頭顱CT及MRI（T1、T2、T2 FLAIR及增強掃描）檢查，部分患者行PET-CT、MRS和ASL等檢查，必要時行腰椎穿刺做腦脊液檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）深部病變且影像診斷困難；（2）病變位于功能區(qū)，手術(shù)風(fēng)險極高；（3）影像診斷相對明確，放療前行病理確診，如生殖細(xì)胞瘤；（4）病變惡性程度高或者良性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)并提示惡化，家屬拒絕再次開顱手術(shù)切除；（5）顱內(nèi)腫瘤綜合治療后需鑒別腫瘤進展或放射性壞死；（6）患者及家屬同意行機器人輔助下活檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者存在基礎(chǔ)疾病，全身情況不能耐受麻醉或手術(shù)，ASA為Ⅳ級或以上；（2）凝血功能存在手術(shù)禁忌；（3）影像提示腦疝形成；（4）患者及家屬拒絕使用機器人輔助下活檢［6］。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備與規(guī)劃 術(shù)前共為20例患者組織由神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、影像科、腫瘤放療科和病理科參加的多學(xué)科討論，為26例患者組織神經(jīng)外科科內(nèi)術(shù)前疑難病例討論。單個巨大占位或者多發(fā)占位的活檢部位優(yōu)先選擇在非功能區(qū)的病變作為活檢靶點。具體手術(shù)操作步驟參見本研究前期文獻［6］。本研究中，16 次手術(shù)由ROSA神經(jīng)外科機器人（法國，Medtech）輔助下完成穿刺活檢，30次手術(shù)由SINO神經(jīng)外科機器人（北京華科精準(zhǔn)）輔助下完成穿刺活檢。見圖1。

1.3 標(biāo)本送檢和冰凍病理方法 穿刺獲得標(biāo)本后觀察其性質(zhì)和顏色，先送檢1～2條約0.1 cm×1 cm大小的外觀異常（一般為膠凍樣，魚肉狀，圖2）的標(biāo)本行術(shù)中冰凍病理檢查。在等待術(shù)中冰凍結(jié)果時繼續(xù)穿刺活檢，留取2～4條標(biāo)本作為常規(guī)病理，留取標(biāo)本后在穿刺針的末端滴注生理鹽水，借助水壓對病灶壓迫止血。常規(guī)病理檢查如無法確診，則補充行基因檢測包括熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測、基因重排等。

術(shù)中冰凍的處理采取0.2 cm間隔的書頁狀平行方式切開，仔細(xì)關(guān)注標(biāo)本形態(tài)。儀器采取冰凍切片機（LEICA CM1950，德國徠卡），溫度設(shè)置成-19～-20 ℃，切片厚度為4 μm，1個組織切片2～3張，HE染色后用光鏡予以觀察。如冰凍HE染色診斷困難，立即補充行免疫組化；剩余的組織行石蠟切片處理。

1.4 指標(biāo)觀察 本研究以常規(guī)病理整合診斷（組織學(xué)表型和基因表型）以及炎癥診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，比較術(shù)中冰凍病理在機器人立體定向活檢中的診斷價值。結(jié)果分為三種：（1）確診：術(shù)中冰凍病理診斷和整合診斷的結(jié)果符合或基本符合的，術(shù)中和術(shù)后均符合炎癥診斷的；（2）延遲診斷：術(shù)中冰凍判斷腫瘤WHO分級與常規(guī)病理不一致；（3）誤診：術(shù)中冰凍切片診斷出現(xiàn)假陽性結(jié)果、假陰性結(jié)果。其中確診和延遲診斷歸類為診斷符合。腫瘤患者病理診斷依據(jù)2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。如多靶點活檢病理結(jié)果相同，則合并為一個結(jié)果；如患者同時存在高級別膠質(zhì)瘤和低級別膠質(zhì)瘤，則診斷為高級別膠質(zhì)瘤。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 21.0進行檢驗，合計數(shù)值采取例數(shù)（n）或率（%）表示，行χ2檢驗，以P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)情況和術(shù)中冰凍結(jié)果 44例患者共接受46次手術(shù)，行52個靶點的穿刺活檢，術(shù)中冰凍病理平均耗時（26±5.6）min （20～41 min）。有9例（19.56%）患者首次術(shù)中冰凍結(jié)果為陰性，其中7例術(shù)中調(diào)整穿刺深度或更換靶點后取得陽性結(jié)果，另有2例患者再次術(shù)中冰凍病理仍為陰性，術(shù)后通過常規(guī)病理和（或）基因重排得到確診。每例患者送檢術(shù)中冰凍1～4次（中位數(shù)1次），共行60次穿刺活檢行術(shù)中冰凍病理檢查。單次手術(shù)術(shù)中冰凍陽性率從80.44%（37/46）提高到95.65%（44/46），具有明顯差異（P=0.024，表1）。將術(shù)中冰凍與常規(guī)病理對比，診斷符合率91.3%（35例確診+7例延遲診斷），誤診4例（包含2例術(shù)中冰凍陰性）。另外，共有23例患者的冰凍切片做了術(shù)中免疫組化進一步明確病變性質(zhì)。6例患者術(shù)后出現(xiàn)術(shù)區(qū)血腫，包括5例患者出現(xiàn)無癥狀性小出血和1例嚴(yán)重遲發(fā)性腦出血導(dǎo)致死亡。除這例腦出血致死亡患者外，其余患者均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)性神經(jīng)功能障礙或者顱內(nèi)感染，并接受下一步的專科治療。見表1。

2.2 術(shù)后病理結(jié)果 病理整合診斷結(jié)果為膠質(zhì)瘤27例（WHO Ⅰ-Ⅱ級6例，WHO Ⅲ-Ⅳ級21例），淋巴瘤12例，生殖細(xì)胞瘤4例，淀粉樣變性1例。其中1例患者術(shù)中連續(xù)送檢4次冰凍病理均為陰性，最終依靠基因測序診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 WHO Ⅳ級。

3 討 論

神經(jīng)外科機器人國內(nèi)的應(yīng)用達20多年，進口品牌ROSA和國產(chǎn)品牌包括SINO、Tirobot Cranial、睿米（Remebot）機器人等已廣泛應(yīng)用在神經(jīng)外科的多種手術(shù)中［7-9］，包括立體定向活檢手術(shù)。因受到取材、制片、閱片等相關(guān)因素的影響會出現(xiàn)假陰性和假陽性診斷，很多立體定向活檢手術(shù)并未采用術(shù)中冰凍病理（表2）。Shooman等［5］認(rèn)為術(shù)中冰凍不會提高診斷率，反而會導(dǎo)致手術(shù)時間延長，并增加腦出血和功能障礙的發(fā)生率。本研究者認(rèn)為，在無術(shù)中冰凍病理的情況下為了保證常規(guī)診斷陽性率，術(shù)者可能會過度取材，從而增加并發(fā)癥的發(fā)生率。因此本研究在開展神經(jīng)外科機器人立體定向腦深部病變活檢手術(shù)中，均采用了術(shù)中冰凍病理來及時判斷病變性質(zhì)。

本研究中的首次穿刺活檢術(shù)中冰凍陽性率為80.4%（37例次），通過調(diào)整靶點或者穿刺深度，最終單次手術(shù)術(shù)中冰凍病理陽性率提高到96.65%（44例次）。出現(xiàn)首次穿刺陰性的原因是很多病變在重要功能區(qū)（如腦干、丘腦和基底節(jié)等），所以在設(shè)計活檢靶點的時候偏于保守，有時將靶點定位在病變周邊導(dǎo)致穿刺標(biāo)本缺少病變特征。本研究的最終常規(guī)病理陽性率達96.65%，如無術(shù)中冰凍病理協(xié)助判斷活檢組織性質(zhì)的話，診斷陽性率可能會低于此。

很多研究為提高立體定向活檢的診斷陽性率做了很多的嘗試，包括術(shù)中冰凍病理、術(shù)中組織涂片、增加活檢標(biāo)本量以及采用機器人輔助手術(shù)等［10］。術(shù)中冰凍病理檢查在開顱腦病變切除手術(shù)中應(yīng)用廣泛，但是在立定定向活檢中的還比較有限。限制該技術(shù)的原因包括，病損組織少，對冰凍切片技術(shù)要求比較高。有研究認(rèn)為單個靶點至少4條活檢標(biāo)本方能確保診斷的準(zhǔn)確性［11］。本研究中，如果術(shù)中冰凍結(jié)果陽性，則留取2～4條標(biāo)本送常規(guī)病理（圖2），避免了過度取材。本研究總結(jié)了近15年來各類技術(shù)實施的立體定向活檢的文獻，發(fā)現(xiàn)只有6個（6/22）研究采用了術(shù)中冰凍病理檢查，其中僅有2個研究的所有病例均采用該方法［2，12］（表2）。上述研究的術(shù)中冰凍病理活檢陽性率在70.1%～97.2%之間，最終的常規(guī)病理結(jié)果陽性率達87.6%～98.7%［1-3，13-14］。Verploegh等［15］認(rèn)為隨著操作的熟練和經(jīng)驗的積累，術(shù)者可以不依賴術(shù)中冰凍病理，但是本研究認(rèn)為，患者及家屬在決定接受立體定向活檢手術(shù)時，便對手術(shù)結(jié)果有很大的期待，應(yīng)盡量在單次手術(shù)即獲得正確的病理診斷。

本研究單次手術(shù)術(shù)中冰凍診斷符合率為91.3%（42/46）。近15年來，國內(nèi)外文獻報道立體定向活檢的術(shù)中冰凍的診斷符合率在70%～81%之間（表2），這些研究的手術(shù)設(shè)備包括機器人、框架和非機器人的無框架立體定向儀器等［2-3，13］。在不采用術(shù)中冰凍切片情況下，為了提高診斷陽性率，有學(xué)者建議采用多個靶點活檢提高陽性率［2-3，5］，但這種方法耗時會更多，而且增加腦出血的風(fēng)險。如果采用框架行多個靶點活檢時調(diào)整靶點的操作較為繁雜，則會耗時更多，神經(jīng)外科機器人操作簡化，適合多靶點活檢并行術(shù)中冰凍病理檢查。此外，本組中有1例誤診患者的術(shù)中冰凍結(jié)果陽性，但是常規(guī)病理結(jié)果為陰性，究其原因可能是冰凍標(biāo)本和常規(guī)病理標(biāo)本不是同一條穿刺標(biāo)本。后來，本研究改進了這種送檢方法，穿刺活檢的單個標(biāo)本一半送術(shù)中冰凍切片，另一半送常規(guī)病理檢查。將2～3條標(biāo)本的各一半合起來送術(shù)中冰凍檢查，既能保證充足的標(biāo)本量，又能保證常規(guī)病理和術(shù)中冰凍病理的一致性。

廣東三九腦科醫(yī)院影像科對所有的患者術(shù)前影像進行了定性診斷，診斷符合率為72.73%（32/44，表2）。得益于影像科的高確診率，本研究及時調(diào)整了治療方法，讓很多被誤診為自身免疫性腦炎或脫髓鞘的患者接受立體定向活檢。此外，通過合理安排，術(shù)前1 d和病理科同事預(yù)約術(shù)中冰凍事宜，以便他們做好工作安排盡早作出診斷。這些患者通過活檢明確腦腫瘤后，轉(zhuǎn)至腫瘤科行綜合治療。

雖然神經(jīng)外科機器人定位精準(zhǔn)，但實際操作中仍有可能出現(xiàn)偏差，和其他立體定向活檢一樣出現(xiàn)脫靶的情況［5］。脫靶是導(dǎo)致術(shù)中冰凍病理漏診或者誤診的主要因素，出現(xiàn)該情況的原因包括：（1）病變過小，活檢針側(cè)切口沒有正對病變組織；（2）操作者對影像的解讀不到位，將非典型區(qū)域定位為靶點；（3）操作者為了避開重要功能區(qū)而選擇周邊的靶點；（4）機器人操作不當(dāng)。一旦術(shù)中冰凍的結(jié)果為陰性，術(shù)者應(yīng)馬上分析原因，立即調(diào)整靶點深度或更改靶點。本研究中，有3例患者的病變小于2 cm，最小的病變約1.5 cm，對這類小病灶進行穿刺時，如果活檢針側(cè)切口沒有正對病變組織，那術(shù)中冰凍的結(jié)果可能就是陰性的。術(shù)中在對小病灶進行活檢時，應(yīng)當(dāng)盡量穿刺到病灶中心，如冰凍結(jié)果陰性，則活檢針側(cè)切口方向即可，不需要調(diào)整穿刺深度。有研究認(rèn)為深部病變活檢是影響診斷率的重要因素［2］，而有研究則認(rèn)為是淺部病變?nèi)菀酌摪校?6］，這可能和術(shù)者操作不同的活檢設(shè)備有關(guān)。

標(biāo)本不合格和病理醫(yī)生閱片錯誤，是術(shù)中冰凍病理結(jié)果陰性兩個重要主觀因素。標(biāo)本不合格包括送檢不合格標(biāo)本（外科醫(yī)生取出了多份標(biāo)本，但送檢了腦組織部分）和病理科技師處理標(biāo)本不合格。一般腦腫瘤標(biāo)本呈魚肉狀，這與乳白色的腦組織有明顯的外觀差異，術(shù)者應(yīng)當(dāng)觀察后選擇合適的標(biāo)本送檢。病理醫(yī)生對的標(biāo)本解讀具有較強的主觀性，閱片失誤在所難免，建議術(shù)中冰凍病理由多位有經(jīng)驗的病理醫(yī)生共同閱片診斷。

由于部分淋巴瘤和膠質(zhì)瘤的形態(tài)學(xué)上不易區(qū)分，本研究中出現(xiàn)診斷困難時病理科醫(yī)生會立即做2～5項術(shù)中免疫組化，耗時約20～30 min。共有23例次的患者行術(shù)中免疫組化及時為腫瘤定性，其中3例為低級別膠質(zhì)瘤，10例為高級別膠質(zhì)瘤， 9例為淋巴瘤，1例為生殖細(xì)胞瘤。通過做免疫組化獲得較為準(zhǔn)確的病理結(jié)果（圖2），術(shù)者能夠在手術(shù)當(dāng)天告知患者家屬病理結(jié)果，并且盡早為淋巴瘤患者開始化學(xué)治療，可改善患者生存質(zhì)量和延長生存期［17］。有研究者總結(jié)2005年以前的文獻發(fā)現(xiàn)，術(shù)中冰凍的診斷符合率約為73 % （51%～91 %）［4］。本研究中，對定性診斷困難的標(biāo)本采用了術(shù)中免疫組化檢查，雖然耗時增多，但最終診斷符合率達91.3%，達到理想的診斷陽性率和診斷符合率。

本研究為回顧性分析，所有患者均行術(shù)中冰凍病理檢查，未設(shè)立無術(shù)中冰凍組作為對照研究。本研究中，首次術(shù)中冰凍病理陰性率較高，平均耗時較多，需要術(shù)者今后在手術(shù)中提高手術(shù)技巧。雖然術(shù)中冰凍病理會導(dǎo)致手術(shù)耗時增加，但能快速判斷立體定向活檢標(biāo)本的性質(zhì)，及時行下一步治療，避免了過度取材，提高手術(shù)效率，減少活檢損傷，可應(yīng)用在神經(jīng)外科機器人引導(dǎo)下腦病變活檢手術(shù)中。

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（收稿2022-04-10 修回2022-07-14）