韓英鋒 魯欣月 張樂

摘要 當(dāng)前， 多學(xué)科交叉范式的逐漸深入發(fā)展對(duì)傳統(tǒng)化學(xué)合成提出了更精確、 更高效的新要求。 近年來，隨著以機(jī)器學(xué)習(xí)為代表的人工智能技術(shù)快速發(fā)展， “AI+化學(xué)”模式使自動(dòng)化合成逐漸邁向智能化。 人工智能通過挖掘海量化學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)， 不但可以幫助研究者做出合理分析預(yù)測(cè)， 而且可以將研究者從繁瑣復(fù)雜的日常實(shí)驗(yàn)中解放出來， 大大加速相關(guān)研發(fā)過程。 梳理了化學(xué)研究領(lǐng)域由自動(dòng)化合成邁向智能化的發(fā)展歷程， 介紹了實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化平臺(tái)的發(fā)展歷程， 隨后系統(tǒng)討論了實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化平臺(tái)構(gòu)建范式， 強(qiáng)調(diào)自動(dòng)化合成技術(shù)與人工智能結(jié)合以期實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成的智能化閉環(huán)策略，最后展望了該領(lǐng)域的未來發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞 實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化;自動(dòng)化合成;人工智能化學(xué);機(jī)器學(xué)習(xí);學(xué)科交叉

中圖分類號(hào)：O6-05? DOI：10.16152/j.cnki.xdxbzr.2023-01-001

AI ＆ Chem： From automation to intelligence

HAN Yingfeng， LU Xinyue， ZHANG Le

（College of Chemistry and Materials Science， Northwest University， Xian 710127， China）

Abstract At present， the gradual and in-depth development of multidisciplinary paradigm has put forward new requirements to traditional chemical synthesis. Recently， with the rapid development of artificial intelligence technology represented by machine learning， the "AI+Chem" model has gradually made automatic synthesis intelligent. By mining massive chemical experiment data， AI can not only help researchers make reasonable analysis and prediction， but also liberate researchers from tedious and complex daily experiments， which can greatly accelerate the related research and development process. This review combs the recent development of chemical research field from automatic synthesis to intelligence. We started with the description of the development of laboratory automation platform. Then， we systematically summarized recent progress on the construction paradigm of laboratory automation platform， emphasized the combination of automatic synthesis technology and artificial intelligence to achieve intelligent closed-loop strategy of chemical synthesis. Finally， we discussed the future development prospects of this field.

Keywords laboratory automation; automated synthesis; artificial? chemistry intelligence; machine learning; interdisciplinarity

合成化學(xué)是化學(xué)學(xué)科的基礎(chǔ)和核心［1-2］?；瘜W(xué)合成不僅可以制造自然界中存在較少或原本不存在的物質(zhì)，還可以精準(zhǔn)創(chuàng)制具有特定性能和不同功能的新物質(zhì)。所以，化學(xué)合成對(duì)科學(xué)發(fā)展和人類進(jìn)步起著非常重要的作用。

化學(xué)合成的主要目標(biāo)之一是改進(jìn)現(xiàn)有的研究模式，利用新的合成方法和技術(shù)來制備新的化合物。傳統(tǒng)有機(jī)合成模式下的反應(yīng)過程與現(xiàn)象往往依靠化學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，這要求化學(xué)家必須積累豐富的化學(xué)知識(shí)［3］。如今，在科研人員的不斷努力之下，化學(xué)研究體系和研究方法已日趨成熟，通過人工總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)操作也得以規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，但多學(xué)科交叉研究范式的發(fā)展對(duì)化學(xué)合成提出了更為精確化、高效化的要求。

對(duì)于化學(xué)這個(gè)相對(duì)開放的學(xué)科來說，目前知識(shí)共享仍非常分散，科研人員往往通過閱讀文獻(xiàn)來相互交流，但這種方式具有很大的局限性［4］。文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法常因個(gè)人表達(dá)習(xí)慣的差異，導(dǎo)致一些重要參數(shù)被忽略，而化學(xué)反應(yīng)空間的多維性會(huì)使完全相同的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生明顯不同的結(jié)果，從而造成同一化學(xué)反應(yīng)的重現(xiàn)性不高［5］。

在有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)中，逆合成分析是最基本、最常用的方法，但其準(zhǔn)確性仍然依靠手動(dòng)試錯(cuò)來進(jìn)行驗(yàn)證。這一過程需要耗費(fèi)大量時(shí)間，當(dāng)化學(xué)家必須連續(xù)檢測(cè)幾小時(shí)的反應(yīng)，進(jìn)行一些重復(fù)的實(shí)驗(yàn)操作時(shí)，獨(dú)立思考的時(shí)間將大大減少，長(zhǎng)此以往不利于科研人才的培養(yǎng)和科研的創(chuàng)新［6］。

一路走來，盡管我們?cè)诨瘜W(xué)領(lǐng)域中取得了很大的成就，但是原有的科研模式似乎已跟不上當(dāng)下的科研發(fā)展趨勢(shì)。在科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)、日新月異的21世紀(jì)，對(duì)于上述化學(xué)領(lǐng)域中存在的問題，我們需要聯(lián)用各種創(chuàng)新方案解決問題，尤其是在目前學(xué)科交叉的大研究氛圍之中，各學(xué)術(shù)團(tuán)體都應(yīng)積極參與進(jìn)來，在思維方式和戰(zhàn)略方法上，針對(duì)新的技術(shù)和發(fā)現(xiàn)進(jìn)行深刻的演變。

1 實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化平臺(tái)發(fā)展

實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化是一種減少實(shí)驗(yàn)室人工干預(yù)的方法，具有提高實(shí)驗(yàn)效率的潛能，如減少重復(fù)和提高通量、通過機(jī)器高精度的系統(tǒng)來提高實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性以及減少人類接觸有害化學(xué)物質(zhì)的機(jī)會(huì)來提高實(shí)驗(yàn)的安全性等優(yōu)點(diǎn)，一直以來被廣泛關(guān)注［7-15］。

實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化率先在生命科學(xué)領(lǐng)域取得進(jìn)展。在20世紀(jì)60年代，Merrifield和Stewart提出了第一個(gè)固相肽合成自動(dòng)化系統(tǒng)，成功地減少了逐步添加和純化樣品所需的時(shí)間，并降低了材料的損失［16-18］。從此，自動(dòng)化系統(tǒng)逐步進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室。早期的自動(dòng)化系統(tǒng)主要是以機(jī)械系統(tǒng)的設(shè)計(jì)形式來執(zhí)行可重復(fù)性的實(shí)驗(yàn)操作任務(wù)，這些系統(tǒng)的出現(xiàn)為自動(dòng)化合成化學(xué)和現(xiàn)代化高通量實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

20世紀(jì)80年代，生命科學(xué)領(lǐng)域的工作者為了高效分離和稀釋生物樣品，開發(fā)出自動(dòng)化液體處理程序，該程序可以在極少的人工干預(yù)下生成一致的樣品陣列，被廣泛應(yīng)用于臨床樣品和藥物研發(fā)的高通量篩選分析。

20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們基于組合化學(xué)（CombiChem）和多樣性導(dǎo)向合成（DOS）的平行化學(xué)研究促使自動(dòng)化和高通量篩選系統(tǒng)的發(fā)展趨向成熟，并成為一個(gè)重要的藥物發(fā)現(xiàn)輔助工具，從而用于合成路線先導(dǎo)物的選擇，以及針對(duì)多種生物分子屬性進(jìn)行優(yōu)化［19-20］。

隨后，生命科學(xué)領(lǐng)域中基于肽［21-22］、寡核苷酸［23］以及寡聚糖［24-25］的自動(dòng)化合成儀器被大量開發(fā)（見圖1），實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)合成蛋白質(zhì)［26-27］、基因［28-29］，甚至完整的基因序列［30］，極大地推動(dòng)了生物科學(xué)的發(fā)展;肽和寡核苷酸候選藥物的易得性［31-32］，以及低聚糖自動(dòng)化合成對(duì)疫苗開發(fā)也產(chǎn)生了重要影響［33］。在制藥領(lǐng)域中，從新分子的發(fā)現(xiàn)、純化到產(chǎn)量化，自動(dòng)化的平行實(shí)驗(yàn)起著越來越重要的作用［34］。例如，自動(dòng)化和高通量篩選系統(tǒng)常應(yīng)用于生物分析和藥物分子篩選［35-36］。

在過去的幾十年里，實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化在化學(xué)實(shí)驗(yàn)室配置方面也取得了穩(wěn)步的進(jìn)展，包括對(duì)學(xué)術(shù)領(lǐng)域和工業(yè)領(lǐng)域中的催化轉(zhuǎn)化識(shí)別、反應(yīng)篩選，以及快速檢測(cè)藥物晶體的形式都產(chǎn)生了巨大影響（見圖2、圖3）［37-49］。

1985年，Bolla實(shí)驗(yàn)室引入了一種能夠進(jìn)行多種化學(xué)反應(yīng)的自動(dòng)化合成裝置［50］。該裝置具有特定的編程語言，并配有計(jì)算機(jī)接口功能，主要用來將實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化到工業(yè)規(guī)模。由Deuchi和Okamota設(shè)計(jì)的自動(dòng)化合成平臺(tái)已被全面開發(fā)，這些自動(dòng)化合成儀器可以24 h運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)行常見的克級(jí)有機(jī)反應(yīng)［51-52］。2000年，Otera課題組開發(fā)的自動(dòng)化一鍋合成器MEDLEY（見圖4）可完成反應(yīng)條件為-78 ℃到室溫的惰性氣氛反應(yīng)［53］。Otera課題組利用MEDLEY進(jìn)行各種化學(xué)轉(zhuǎn)化（見圖5），包括對(duì)空氣敏感的有機(jī)鋰反應(yīng)、格氏反應(yīng)以及過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)［54］。

2010年，Takahashi課題組同樣開發(fā)了一種空氣敏感化學(xué)反應(yīng)自動(dòng)化合成平臺(tái)ChemKonzert（見圖6），該平臺(tái)包含一個(gè)額外的離心分離器，既可以進(jìn)行液-液萃取，也可進(jìn)行各種不同反應(yīng)［55-59］，ChemKonzert完成了自動(dòng)化三步合成α-氨基醛的反應(yīng)［60］。

2017年，隨著AlphaGO打敗人類頂級(jí)圍棋棋手，深度學(xué)習(xí)這一概念被人們所熟知［61-62］。最近，AlphaFold2的報(bào)道又令蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)走向一個(gè)新的階段［63-66］。在化學(xué)領(lǐng)域中，深度學(xué)習(xí)最先被應(yīng)用于預(yù)測(cè)小分子的活性結(jié)合位點(diǎn)［67］、人工智能合成路線設(shè)計(jì)［68］以及逆向分子設(shè)計(jì)［69-71］，研究人員利用蒙特卡羅等算法，開發(fā)出具有學(xué)習(xí)能力的化學(xué)輔助軟件［72-73］，大量化合物得以被快速設(shè)計(jì)和評(píng)估。

人工智能算法和機(jī)械自動(dòng)化的結(jié)合發(fā)展大力推動(dòng)了“自主發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)”的誕生。2018年至今，已成功開發(fā)多種基于機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的數(shù)字化自動(dòng)合成裝置，這在很大程度上沖擊了傳統(tǒng)模式下的化學(xué)合成［74］。自動(dòng)化與自然科學(xué)的結(jié)合對(duì)科研工作產(chǎn)生了革命性的影響，未來化學(xué)合成領(lǐng)域的自動(dòng)化一定朝著更加協(xié)同化、集成化、通用化和智能化的趨勢(shì)發(fā)展。在日常科研中，我們已切身感受到實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化帶來的便利，順應(yīng)這個(gè)智能時(shí)代的發(fā)展趨勢(shì)，我們認(rèn)為現(xiàn)在是時(shí)候加速轉(zhuǎn)向一種智能自動(dòng)化的化學(xué)研究模式，能極大程度地改進(jìn)我們實(shí)驗(yàn)工作的方式。

本綜述中，我們根據(jù)實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化的程度對(duì)自動(dòng)化合成平臺(tái)進(jìn)行分類，并對(duì)不同程度下自動(dòng)化平臺(tái)的構(gòu)建措施進(jìn)行舉例討論，分析如何實(shí)現(xiàn)從自動(dòng)化合成平臺(tái)的通用化發(fā)展到自動(dòng)化平臺(tái)的智能化，以及最終實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室無人化。我們也強(qiáng)調(diào)自動(dòng)化合成技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的結(jié)合，以期實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成的智能化閉環(huán)。

2 實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化平臺(tái)構(gòu)建

2.1 連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)照亮自動(dòng)化合成前行之路

在討論實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化平臺(tái)之前，先從連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)說起，因?yàn)樵谶^去的十幾年間，流動(dòng)化學(xué)技術(shù)平臺(tái)的開發(fā)讓我們看到了實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的自動(dòng)化合成反應(yīng)的希望［75-77］。與傳統(tǒng)處理模式相比，連續(xù)流動(dòng)的工作模式可以顯著減少人工干預(yù)，因此受到廣泛關(guān)注，如最近報(bào)道的連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)在環(huán)加成反應(yīng)［78］、聚合物有機(jī)電子［79］、生物活性藥物［80-81］以及多肽［82-85］合成方面取得了新的進(jìn)展，如圖7所示，利用連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了乙烯與檸檬酸酐的［2+2］光環(huán)加成反應(yīng)。

連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)平臺(tái)如同將工業(yè)上使用的合成儀器縮小化，這為實(shí)驗(yàn)室搭建自動(dòng)化合成平臺(tái)提供了很好的思路。近幾年，通過將流動(dòng)化學(xué)技術(shù)與自動(dòng)化技術(shù)和計(jì)算機(jī)控制技術(shù)結(jié)合發(fā)展，開發(fā)出的自動(dòng)化合成反應(yīng)系統(tǒng)極大地降低了人工實(shí)驗(yàn)操作的重復(fù)性，這為科研人員爭(zhēng)取了更多進(jìn)行創(chuàng)造和創(chuàng)新的時(shí)間。

通常，流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)將多個(gè)反應(yīng)器單元串聯(lián)以進(jìn)行多步合成，但面對(duì)每個(gè)新的目標(biāo)分子，必須對(duì)流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)器進(jìn)行重新配置，這使流動(dòng)化學(xué)自動(dòng)化合成平臺(tái)產(chǎn)生了很大的局限性［86］。

Gilmore課題組的自動(dòng)化徑向合成設(shè)備則能很好地解決這一問題［87］。自動(dòng)化徑向合成設(shè)備主要由溶劑和試劑輸送系統(tǒng)（RDS）、中央交換站（CSS）、備用模塊（SM）和收集容器（CV）4個(gè)部分組成（見圖8）。其中，中央交換站的主控制器通過16通閥調(diào)整試劑流向，將試劑導(dǎo)向不同反應(yīng)器模塊，這些反應(yīng)器模塊在中央交換站周圍呈放射狀排列，如此可確保每個(gè)合成反應(yīng)都可以在最佳條件下獨(dú)立進(jìn)行。整個(gè)系統(tǒng)使用氮?dú)饧訅?，溶液流量由RDS的2個(gè)流量控制器或由合成器（RDS和SM）的3個(gè)質(zhì)量流量控制器控制，該系統(tǒng)可在很大程度上確保反應(yīng)的可重復(fù)性。由于該設(shè)備同時(shí)具備循環(huán)合成和線性合成的功能，不需要在不同合成方式之間重新配置，只要輸入物料的質(zhì)量相同，給定的合成指令將在另一個(gè)系統(tǒng)上以完全相同的方式執(zhí)行。作者利用此設(shè)備實(shí)現(xiàn)了抗驚厥藥物蘆丁酰胺的自動(dòng)化合成（見圖8）。

自動(dòng)化徑向合成設(shè)備能很好地解決化學(xué)反應(yīng)重現(xiàn)性的問題，但同時(shí)該平臺(tái)也存在一些局限，如不能將純化、分離和分析的步驟進(jìn)行整合。通常，多步反應(yīng)過程中也存在試劑不統(tǒng)一、未完全溶解的固體試劑導(dǎo)致管道堵塞、反應(yīng)試劑的兼容性等問題。上述困難是連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)中常見的阻礙，在接下來的研究中應(yīng)該從設(shè)備設(shè)計(jì)方面進(jìn)行完善。

吳杰課題組將連續(xù)流動(dòng)合成技術(shù)與固相合成技術(shù)相結(jié)合，使得上述反應(yīng)試劑兼容性問題得以很好解決［88］。研究人員將初始底物經(jīng)樹脂固定后置于柱式反應(yīng)器中，再將每一步的反應(yīng)液依次通過反應(yīng)器進(jìn)行流動(dòng)反應(yīng)，等待反應(yīng)完成后利用溶劑洗滌和置換，隨后進(jìn)行下一步反應(yīng)。該自動(dòng)化流動(dòng)合成系統(tǒng)經(jīng)過32 h的運(yùn)轉(zhuǎn)后，得到總產(chǎn)率為65 ％的Prexasertib（見圖9）。這種基于固相合成中的假稀釋效應(yīng)策略，可以有效避免分子間反應(yīng)，在一定程度上有利于構(gòu)建大環(huán)分子。該平臺(tái)采用各步反應(yīng)既連續(xù)又互不干擾的運(yùn)行方式，可以確保對(duì)每一步反應(yīng)進(jìn)行獨(dú)立的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，從根本上避免試劑不兼容的問題，該策略的提出為自動(dòng)化多步合成開拓了更為廣闊的應(yīng)用前景。

2020年，Collins課題組報(bào)道了一種自動(dòng)化多步化學(xué)合成器AutoSyn（見圖10），它具有合成功能多樣性的特點(diǎn)，除了進(jìn)行加樣和選擇驅(qū)動(dòng)目標(biāo)分子自動(dòng)合成的數(shù)字編碼過程外，其他過程均不需要人工干預(yù)，利用該自動(dòng)化連續(xù)流動(dòng)多步化學(xué)合成器可以在幾小時(shí)內(nèi)合成多種毫克級(jí)到克級(jí)的藥物小分子［89］。

通過以上實(shí)例，我們看到連續(xù)流動(dòng)合成設(shè)備已經(jīng)發(fā)展到自動(dòng)化階段。根據(jù)合成自動(dòng)化程度，可將實(shí)驗(yàn)室合成平臺(tái)劃分為3類：模塊化技術(shù)平臺(tái)、機(jī)械臂集成技術(shù)平臺(tái)、機(jī)器人技術(shù)平臺(tái)。前兩類技術(shù)平臺(tái)基于連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)發(fā)展起來，經(jīng)過科研人員的不斷努力已經(jīng)朝著通用化、集成化、智能化的方向發(fā)展。相比而言，機(jī)器人技術(shù)平臺(tái)則可以極大地減少人工干預(yù)，該技術(shù)平臺(tái)目前也隨著人工智能算法和物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展，逐漸朝著實(shí)驗(yàn)室遠(yuǎn)程化和無人化的方向發(fā)展。下文將分別對(duì)3類技術(shù)舉例分析討論。

2.2 模塊化技術(shù)開啟自動(dòng)化合成的多樣性

為了解決自動(dòng)化合成的通用性問題，研究人員針對(duì)如何將化學(xué)反應(yīng)的實(shí)際操作流程化，引入模塊化理念，對(duì)不同的流程設(shè)計(jì)相應(yīng)的反應(yīng)模塊，實(shí)驗(yàn)室可通過搭建自動(dòng)化模塊來執(zhí)行常見的實(shí)驗(yàn)操作。由不同的單個(gè)模塊組合搭建是實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化合成最靈活的方法。對(duì)于多種成熟的實(shí)驗(yàn)流程，模塊按需布局搭配，這些由不同模塊組合的技術(shù)平臺(tái)便于因需求變化而拓展升級(jí)。

例如，2018年，Jamison課題組將算法、流動(dòng)化學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)相結(jié)合，開發(fā)出一套小型的可重新配置的自動(dòng)化合成平臺(tái)（見圖11），平臺(tái)整體由合成部分、凈化部分、在線監(jiān)視反應(yīng)進(jìn)程的分析技術(shù)部分以及可視化軟件控制部分組成［90-92］。

該平臺(tái)能實(shí)現(xiàn)多種反應(yīng)自動(dòng)化合成的關(guān)鍵在于其合成部分。在整個(gè)合成過程中，研究人員設(shè)計(jì)了6種功能化模塊，包括用于實(shí)現(xiàn)特殊反應(yīng)的LED模塊、加熱模塊（高溫可達(dá)120 ℃）、冷卻模塊（低溫可達(dá)-20 ℃）、填充床模塊、萃取產(chǎn)物的液-液分離模塊以及用于混合試劑的旁路模塊（見圖12）。研究人員根據(jù)不同的反應(yīng)條件選擇相應(yīng)的模塊，將其插入擁有5個(gè)接口的連續(xù)流動(dòng)合成平臺(tái)上，即可實(shí)現(xiàn)合成多樣性。

對(duì)于不同類型的簡(jiǎn)單合成反應(yīng)，連續(xù)流動(dòng)設(shè)備只需一個(gè)反應(yīng)模塊。對(duì)于SNAr反應(yīng)來說，僅需一個(gè)加熱模塊就可保證反應(yīng)進(jìn)行;對(duì)于非均相催化下的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，僅需一個(gè)填充床模塊即可實(shí)現(xiàn);對(duì)于一些有中間體生成的多步合成反應(yīng)，可根據(jù)每一步的反應(yīng)條件為流動(dòng)設(shè)備按序配備相應(yīng)的功能模塊。如將2～3個(gè)加熱模塊進(jìn)行聯(lián)用，通過該設(shè)備可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)條件的快速優(yōu)化，包含縮合過程和還原過程的還原胺化反應(yīng)、基于烯酮生成的［2+2］環(huán)加成反應(yīng)以及基于鏻葉立德生成的HWE烯烴化反應(yīng)。將LED光催化模塊和加熱模塊進(jìn)行組合，可以實(shí)現(xiàn)α-胺取代反應(yīng)（見圖13）。通過功能模塊的重排，該設(shè)備可以進(jìn)行超過15 000種反應(yīng)，進(jìn)行大量創(chuàng)造性的合成工作。

2018年，Cronin課題組開發(fā)出一種人工智能驅(qū)動(dòng)的化學(xué)合成平臺(tái)，使大量化學(xué)反應(yīng)的流程達(dá)到自動(dòng)化（見圖14）。該平臺(tái)主要由泵和反應(yīng)器組成，可實(shí)現(xiàn)與質(zhì)譜儀、核磁共振光譜儀以及紅外光譜儀進(jìn)行聯(lián)用，對(duì)化學(xué)反應(yīng)過程和產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)時(shí)探索［93］。

2019年，Cronin組設(shè)計(jì)和開發(fā)了Chemputer自動(dòng)化合成平臺(tái)，這是一個(gè)可編程的模塊化系統(tǒng)，該平臺(tái)最大的亮點(diǎn)就是作者設(shè)計(jì)了一種化學(xué)編程語言和相關(guān)的可視化開發(fā)環(huán)境，使用戶能夠?qū)Τ绦蜻M(jìn)行編碼，并使用標(biāo)準(zhǔn)格式進(jìn)行交換。

該平臺(tái)的流程圖如圖15所示，研究人員通過化學(xué)描述語言（χDL）將合成過程表示為發(fā)生在抽象容器中的過程序列，并創(chuàng)建χDL文件，再進(jìn)一步將χDL轉(zhuǎn)換為化學(xué)匯編語言ChASM，同時(shí)，以GraphML格式為基礎(chǔ)，來實(shí)現(xiàn)化學(xué)數(shù)字化。

該平臺(tái)的硬件部分（見圖16）包括一系列注射泵和六通閥， 骨架部分易于擴(kuò)展，很容易對(duì)模塊進(jìn)行更改且不會(huì)影響系統(tǒng)的其他部分。 基于化學(xué)合成反應(yīng)的常見步驟， 作者開發(fā)了反應(yīng)、 過濾、 液-液分離、旋蒸和色譜分離等操作模塊，實(shí)現(xiàn)了鹽酸苯海拉明、盧菲酰胺以及西地那非的自動(dòng)化合成［94］。

2021年1月，Cronin課題組提出模擬人工有機(jī)合成工作流程的新方法，該方法利用標(biāo)準(zhǔn)化的合成化學(xué)操作，開發(fā)出更多的功能化模塊（見圖17），如分離、過濾、蒸發(fā)、加熱、冷卻、攪拌等，以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的方式實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。

例如，對(duì)于Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)的操作，該系統(tǒng)使用了加料、攪拌、加熱、旋蒸模塊;對(duì)于光交聯(lián)劑NHS-diazirine的合成，因需要無水環(huán)境并且使用了對(duì)溫度和光非常敏感的試劑，該課題組通過開發(fā)冷卻、攪拌和保持惰性氣氛的功能化模塊，很好地解決了此問題，從而保證敏感試劑在使用之前可以儲(chǔ)存在低溫下。該自動(dòng)化平臺(tái)還可通過重復(fù)添加試劑、過濾、洗滌和干燥的過程實(shí)現(xiàn)固相多肽合成（見圖18）［95］。

同年，Cronin課題組提出一種使用機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合自動(dòng)合成反應(yīng)和反應(yīng)性評(píng)估的閉環(huán)方法，該方法在未知化學(xué)空間發(fā)現(xiàn)新反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用（見圖19）。該系統(tǒng)在自動(dòng)化反應(yīng)平臺(tái)搭建方面，與之前相比增添了光化學(xué)反應(yīng)模塊，通過在其中3個(gè)反應(yīng)器中配備可見發(fā)光二極管，以促進(jìn)光化學(xué)反應(yīng)順利進(jìn)行。該自動(dòng)化平臺(tái)在1 018個(gè)反應(yīng)、15個(gè)輸入范圍內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證，不僅發(fā)現(xiàn)1個(gè)新的光化學(xué)反應(yīng)，而且還發(fā)現(xiàn)1個(gè)已知試劑（對(duì)甲苯磺酸基甲基異氰化物，TosMIC）的新反應(yīng)模式［96］。

隨著該平臺(tái)功能不斷拓展，Cronin課題組構(gòu)建了包含103個(gè)分子的可自動(dòng)化執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，并使用Chemputer對(duì)其中的53個(gè)分子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，產(chǎn)率和純度與化學(xué)家合成結(jié)果相當(dāng)。該數(shù)據(jù)庫涉及當(dāng)代有機(jī)合成中的多種常用反應(yīng)，包括過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、雜環(huán)形成、官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化和多組分反應(yīng)，具體的反應(yīng)合成操作步驟通過化學(xué)反應(yīng)代碼（chemical reaction codes）的形式存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫中。此外，他們還使用能與平臺(tái)無縫銜接的色譜模塊（使用相同語言編程）自動(dòng)純化一系列化合物［97］。

在最新報(bào)道中，Cronin團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種只有手提箱大小尺寸的便攜式化學(xué)合成平臺(tái)，其中包含分子合成和純化所需要的所有模塊，該平臺(tái)可以連續(xù)運(yùn)行超過329 h。研究者通過5個(gè)有機(jī)分子、4個(gè)寡肽和4個(gè)寡核苷酸的合成，以高產(chǎn)率和高純度證明了該系統(tǒng)的普適性和高效性（見圖20）［98］。

從Cronin課題組近幾年對(duì)于自動(dòng)化反應(yīng)合成器的搭建來看，在實(shí)驗(yàn)室中，自動(dòng)化模塊技術(shù)的優(yōu)勢(shì)越來越明顯。通過總結(jié)所有常規(guī)的化學(xué)操作方法，并為其設(shè)計(jì)不同的功能性模塊，可以不斷地根據(jù)需求對(duì)自動(dòng)化合成平臺(tái)的功能進(jìn)行擴(kuò)展。如在接下來的工作中可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室自身需求擴(kuò)展低溫冷卻模塊、固體試樣添加模塊以及電化學(xué)反應(yīng)模塊等，未來可實(shí)現(xiàn)更多創(chuàng)造性的合成工作流程。該自動(dòng)化平臺(tái)除輔助科研人員進(jìn)行合成外，還利用算法將以往文獻(xiàn)報(bào)道過的分子合成路線和未來探索的新分子合成路線標(biāo)準(zhǔn)化，從而在很大程度上確保文獻(xiàn)結(jié)果的復(fù)現(xiàn)性。

本段中所提到的模塊化技術(shù)并不僅僅局限于自動(dòng)化平臺(tái)搭建的模塊化，由于合成過程中所需要的一些小分子，它們?cè)跇?gòu)筑成一個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物之前，本身也是模塊化的。通過簡(jiǎn)單的模塊化分子在共同的模塊化合成平臺(tái)中進(jìn)行混合和匹配，可以形成不同的目標(biāo)產(chǎn)物，該方法可以實(shí)現(xiàn)廣泛的合成創(chuàng)新［99-100］。

Burke教授團(tuán)隊(duì)曾在2015年設(shè)計(jì)出一種自動(dòng)化合成平臺(tái)（見圖21），該平臺(tái)圍繞核心分子N-甲基亞氨基二乙酸（N-methyliminodiacetic acid， MIDA）硼酸酯進(jìn)行一系列合成。MIDA作為一種雙功能化合物，當(dāng)其與二氧化硅相結(jié)合時(shí)不會(huì)被甲醇／乙醚所洗脫，但四氫呋喃卻很容易的將其從二氧化硅上解離。基于此，作者構(gòu)建了“捕獲-釋放”中間體的方法，當(dāng)進(jìn)行一次偶聯(lián)反應(yīng)后，中間體被固定在硅膠上，待殘余的反應(yīng)物以及副產(chǎn)物被洗脫除去后，再將反應(yīng)中間體釋放出來進(jìn)行下一步反應(yīng)，直到合成目標(biāo)分子［101-105］。

每一個(gè)反應(yīng)循環(huán)都包括脫保護(hù)、偶聯(lián)反應(yīng)和純化操作，作者根據(jù)此操作設(shè)計(jì)了一套自動(dòng)化合成裝置，由脫保護(hù)模塊、耦合反應(yīng)模塊以及凈化模塊3個(gè)模塊組成，通過自動(dòng)化迭代偶聯(lián)反應(yīng)將模塊化分子依次連接，可合成線性分子，也可將線性前體串聯(lián)再讓其連回自身，使得復(fù)雜的多環(huán)結(jié)構(gòu)也可被自動(dòng)合成，該平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了14類小分子毫克量級(jí)上的自動(dòng)化合成。這項(xiàng)技術(shù)在設(shè)計(jì)創(chuàng)新方面是一項(xiàng)極大的突破，但也產(chǎn)生一些局限性，即僅使用于部分不飽和片段中的Csp2-Csp2偶聯(lián)，卻無法用于需求更大的立體和潛在手性Csp3分子的合成［106-110］。

近年來，化學(xué)家通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)和1，2-金屬化物反應(yīng)在Csp3-C鍵的立體定向形成方面取得了許多突破，然而，由于MIDA具有堿性條件下易水解并且易與親核試劑發(fā)生反應(yīng)的特點(diǎn)，這些反應(yīng)難以在MIDA硼酸酯迭代偶聯(lián)技術(shù)中實(shí)現(xiàn)［111-113］。

最近，Burke教授課題組通過超共軛和空間位阻調(diào)節(jié)，開發(fā)出新型的四甲基N-甲基亞氨基二乙酸（TIDA）硼酸酯，該化合物在Dean-Stark條件下由硼酸制備或通過TIDA脫水成酸酐制備而成。TIDA硼酸酯電子密度的重新分布能夠增強(qiáng)N-B鍵的共價(jià)性，可緩解TIDA硼酸酯的水解問題;羰基π-面的互補(bǔ)空間屏蔽能夠降低TIDA硼酸酯與親核試劑的反應(yīng)性。因此，TIDA硼酸酯在各種常見的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，如Stille、Suzuki、Sonogashira、Heck、光化學(xué)反應(yīng)以及常見化學(xué)轉(zhuǎn)化，如氧化、還原、硼化、烯化反應(yīng)條件下都穩(wěn)定，并且TIDA硼酸酯還保留了相對(duì)應(yīng)的MIDA硼酸酯的所有關(guān)鍵特性，實(shí)現(xiàn)基于模塊化的自動(dòng)化合成，可用于自動(dòng)迭代構(gòu)建Csp3-C鍵，包括構(gòu)建Csp3-Csp2和Csp3-Csp3鍵以制備立體特異性結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物［114］。

與之前相比，作者除了在分子模塊的選擇上進(jìn)行了調(diào)整，在自動(dòng)化合成裝置的搭建上也進(jìn)行了創(chuàng)新。如圖22所示，整個(gè)合成器圍繞一個(gè)帶有8位閥門的注射泵設(shè)計(jì)而成，中央泵控制系統(tǒng)上所有液體的傳輸，NIR傳感器用于檢測(cè)不互溶的有機(jī)／水相邊界，使得水相被吸入注射器，而傾析出的相則被分離。合成器的8個(gè)功能點(diǎn)上裝有特定的容器，位置1和2進(jìn)行干燥處理，位置3、4和5進(jìn)行加熱控制，位置3、5、6和7配有磁力攪拌器，對(duì)所用功能點(diǎn)進(jìn)行集成處理，可用于進(jìn)行MIDA或TIDA硼酸鹽典型的脫保護(hù)-偶聯(lián)純化反應(yīng)。

通過實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)模塊化技術(shù)，研究人員開發(fā)了不同類型的自動(dòng)化合成裝置，這些自動(dòng)化平臺(tái)使得有機(jī)合成得到進(jìn)一步發(fā)展，幫助很多實(shí)驗(yàn)室在很短的時(shí)間內(nèi)獲得了他們的目標(biāo)分子。同時(shí)，基于標(biāo)準(zhǔn)化程序和實(shí)驗(yàn)參數(shù)的設(shè)置，使科研過程規(guī)范化，有效改善了傳統(tǒng)模式下有機(jī)合成的重現(xiàn)性問題。

2.3 人工智能+機(jī)械臂引領(lǐng)合成智能化

上文提及的模塊化技術(shù)已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成的自動(dòng)化，但還尚未達(dá)到科研思維自動(dòng)化的水平。模塊化技術(shù)無法實(shí)現(xiàn)反應(yīng)路線自動(dòng)規(guī)劃和反應(yīng)器件自動(dòng)組裝，整個(gè)過程仍需要很大程度的人工參與。因此，研究人員在實(shí)驗(yàn)室中引入了機(jī)械臂，整個(gè)自動(dòng)化平臺(tái)通過智能中控系統(tǒng)控制，以機(jī)械臂為中心來整合第三方設(shè)備，讓設(shè)備運(yùn)行更加靈活。

其實(shí)早在十幾年前，機(jī)器人科學(xué)家“Adam”就被設(shè)計(jì)出來，它不是嚴(yán)格意義上的機(jī)器人，而是一個(gè)復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)室，包括1臺(tái)計(jì)算機(jī)、3個(gè)自動(dòng)化液體處理器、3個(gè)培養(yǎng)箱、3個(gè)機(jī)械臂以及1臺(tái)離心機(jī)，通過控制機(jī)械臂可將所有自動(dòng)化設(shè)備整合起來。Adam可以自己設(shè)計(jì)、篩選實(shí)驗(yàn)，自動(dòng)生成關(guān)于酵母中基因功能關(guān)系的假設(shè)，并通過實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化同時(shí)驗(yàn)證多個(gè)假說［115-117］。

隨后，一種自動(dòng)化早期藥物測(cè)試設(shè)備“Eve”也被開發(fā)（見圖23），該機(jī)器人科學(xué)家能夠自行設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、做實(shí)驗(yàn)、分析樣本數(shù)據(jù)、得出實(shí)驗(yàn)結(jié)論，并能根據(jù)這些結(jié)果自行設(shè)計(jì)下一輪實(shí)驗(yàn)，獨(dú)立完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)流程，從而形成一個(gè)完整的實(shí)驗(yàn)閉環(huán)［118］。

近幾年，小分子合成領(lǐng)域從自動(dòng)化合成到自動(dòng)優(yōu)化實(shí)現(xiàn)閉環(huán)方面也得到了發(fā)展。在實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化概念出現(xiàn)之前，計(jì)算機(jī)輔助合成路線設(shè)計(jì)（CASP）作為一種幫化學(xué)家確定反應(yīng)路線的工具已被熟知［68，119］。從Reaxys和SciFinder等反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中可搜索已知化合物的反應(yīng)路線，但對(duì)于新化合物的合成路線設(shè)計(jì)除Chematica程序外無較大實(shí)質(zhì)性進(jìn)展［120-122］，2018年，Segler等人的蒙特卡洛樹算法提出后加速了CASP的發(fā)展［73］。

2019年，麻省理工學(xué)院Coley課題組，開發(fā)出一種利用AI設(shè)計(jì)合成路線和機(jī)器人執(zhí)行的自動(dòng)化合成平臺(tái)（見圖24）［123］。利用此平臺(tái)，作者成功進(jìn)行了15個(gè)小分子藥物的合成路線設(shè)計(jì)和自動(dòng)化合成。

該團(tuán)隊(duì)針對(duì)CASP開發(fā)了一個(gè)開源軟件ASKCOS，該軟件擁有獨(dú)立的圖形用戶界面，研究人員可以輕松地與ASKCOS建議的路線和預(yù)測(cè)進(jìn)行交互。此軟件經(jīng)過美國(guó)專利及商標(biāo)局和Reaxys數(shù)據(jù)庫中的反應(yīng)訓(xùn)練，能夠利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NN）模型預(yù)測(cè)反應(yīng)，從而根據(jù)目標(biāo)化合物的分子結(jié)構(gòu)對(duì)合成路線和反應(yīng)條件進(jìn)行智能化設(shè)計(jì)和篩選。此外，系統(tǒng)硬件上配備了一個(gè)靈活的機(jī)械臂，在智能中樞的控制下可以執(zhí)行化合物合成過程的所有操作流程。

該自動(dòng)化平臺(tái)各模塊如圖25所示，平臺(tái)上的5個(gè)子模塊固定在光學(xué)實(shí)驗(yàn)板上，機(jī)械臂根據(jù)系統(tǒng)所給路線將各模塊化單元整合，從而形成一個(gè)連續(xù)流動(dòng)路徑。機(jī)械臂通過流體開關(guān)板將可編程的泵和軟管連接至反應(yīng)器入口，系統(tǒng)開始合成，待預(yù)設(shè)合成時(shí)間到達(dá)，系統(tǒng)沖洗管路，機(jī)械臂斷開流體開關(guān)板，并將處理模塊移到原來的存儲(chǔ)位置。

此平臺(tái)的成功開發(fā)意味著實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化又登上了更高的階梯，人工智能的引入讓我們看見一個(gè)更加智能化平臺(tái)的誕生。同時(shí)，該平臺(tái)也給我們一些啟發(fā)，ASKCOS基于公用的數(shù)據(jù)集進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，多步反應(yīng)的優(yōu)化常會(huì)因參數(shù)的傳播而變得復(fù)雜，報(bào)道中的示例均基于單步反應(yīng)或兩步反應(yīng)，若能依據(jù)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的數(shù)據(jù)集對(duì)ASKCOS進(jìn)一步訓(xùn)練，則可以對(duì)多步反應(yīng)路線的設(shè)計(jì)產(chǎn)生積極影響。

最近，莫凡洋課題組搭建機(jī)械臂平臺(tái)，開發(fā)了TLC分析的自動(dòng)化平臺(tái)，通過該平臺(tái)獲得了大量標(biāo)準(zhǔn)化的TLC數(shù)據(jù)，進(jìn)而應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析，得到一個(gè)能夠進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)的模型［124］。在實(shí)際應(yīng)用中，此模型能夠在秒級(jí)級(jí)別內(nèi)預(yù)測(cè)化合物在任意指定溶劑組合條件下的Rf值，從而避免大量試錯(cuò)，提高實(shí)驗(yàn)室工作效率。

2.4 機(jī)器人技術(shù)實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室遠(yuǎn)程控制化

傳統(tǒng)條件下的有機(jī)合成模式最大的特點(diǎn)就是勞動(dòng)密集型，分子設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)和實(shí)驗(yàn)操作合成部分密不可分，前文所述的自動(dòng)化技術(shù)已經(jīng)為合成提供了一個(gè)更便捷、更安全、更規(guī)范的過程，然而，化學(xué)家們對(duì)自動(dòng)化的追求卻遠(yuǎn)不止于此。

目前已有實(shí)驗(yàn)室采用中央集成控制臺(tái)和友好的人機(jī)交互界面，實(shí)現(xiàn)整個(gè)系統(tǒng)無人化、協(xié)作化、智能化、遠(yuǎn)程操控化管理。同時(shí)，系統(tǒng)具備非常強(qiáng)的拓展能力，可實(shí)現(xiàn)直接與研發(fā)數(shù)據(jù)平臺(tái)無縫對(duì)接。如圖26所示，禮來公司開發(fā)的自動(dòng)化合成實(shí)驗(yàn)室中均采用自動(dòng)化設(shè)備，可以實(shí)現(xiàn)不同種類的化學(xué)反應(yīng)，并且通過互聯(lián)網(wǎng)可以進(jìn)行全球訪問，所有的合成步驟都可通過軟件端進(jìn)行控制［125］。

2015年，Ley課題組報(bào)道了一種新型的基于互聯(lián)網(wǎng)的化學(xué)合成反應(yīng)監(jiān)測(cè)、控制和自主自優(yōu)化平臺(tái)LeyLab（見圖27）。LeyLab在完成化學(xué)反應(yīng)后，能自動(dòng)進(jìn)行多維度反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化，通過TCP／IP協(xié)議進(jìn)行客戶-服務(wù)器和服務(wù)器-儀器間的通訊，還能讓全球研究人員通過互聯(lián)網(wǎng)在世界上任何地方使用該設(shè)備來監(jiān)測(cè)和控制化學(xué)反應(yīng)［126］。

2020年，Cooper教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一款機(jī)器人，與上文提到的機(jī)械臂最大不同之處在于它可以像真正的科研人員一樣在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行科研工作，該機(jī)器人的目的是用來尋找水制氫反應(yīng)的光催化劑。它可以獨(dú)立完成整個(gè)科研流程，如固體稱量、液體分配、運(yùn)行催化反應(yīng)等，與人類相比，它最大的特點(diǎn)就是可以在電量充足的情況下保證實(shí)驗(yàn)高效進(jìn)行，每天可工作21.5 h。其在8 d時(shí)間內(nèi)進(jìn)行了43批共計(jì)688次實(shí)驗(yàn)，最終找到了一種高活性光催化劑［127］。

2020年，IBM公司發(fā)布了RoboRXN云端藥物實(shí)驗(yàn)室的初級(jí)版本，該實(shí)驗(yàn)室集人工智能、云技術(shù)和實(shí)驗(yàn)機(jī)器人三大功能于一體，化學(xué)家可登陸平臺(tái)網(wǎng)站，繪制目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，而平臺(tái)根據(jù)所提供的結(jié)構(gòu)式反饋給科學(xué)家合成路線，并通過云端技術(shù)將生成的指令發(fā)送給遠(yuǎn)端實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室中的機(jī)器人就會(huì)自動(dòng)完成所有操作。

無人化的遠(yuǎn)程實(shí)驗(yàn)室給化學(xué)研究人員提供了極大的便利，真正可以實(shí)現(xiàn)隨時(shí)隨地進(jìn)行化學(xué)實(shí)驗(yàn)。但是，這也給研究人員帶來巨大挑戰(zhàn)，通過網(wǎng)絡(luò)服務(wù)端進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作需考慮網(wǎng)絡(luò)信息加密管理，確保實(shí)驗(yàn)室信息安全。

最近，羅毅、江俊教授團(tuán)隊(duì)通過開發(fā)和集成移動(dòng)機(jī)器人、化學(xué)工作站、智能操作系統(tǒng)以及科學(xué)數(shù)據(jù)庫，研制出數(shù)據(jù)智能驅(qū)動(dòng)的全流程機(jī)器化學(xué)家（見圖28）［128］。

機(jī)器化學(xué)家平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了大數(shù)據(jù)與智能模型雙驅(qū)動(dòng)下的化學(xué)合成-表征-測(cè)試全流程開發(fā)，具有很強(qiáng)的化學(xué)智能和廣泛的化學(xué)品開發(fā)能力，目前已涵蓋光催化與電催化材料、發(fā)光分子、光學(xué)薄膜材料等，且適用范圍將隨平臺(tái)升級(jí)和拓展繼續(xù)擴(kuò)大。該平臺(tái)具有以下功能：①采用機(jī)器智能去查找和閱讀文獻(xiàn)，從海量研究數(shù)據(jù)中汲取專家經(jīng)驗(yàn)，在前人知識(shí)與數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上提出科學(xué)假說并制定實(shí)驗(yàn)方案;②調(diào)度2臺(tái)移動(dòng)機(jī)器人和15個(gè)自主開發(fā)的智能化學(xué)工作站，完成高通量合成、表征、測(cè)試的化學(xué)實(shí)驗(yàn)全流程，且預(yù)留標(biāo)準(zhǔn)接口，具備可擴(kuò)展性;③通過配套的后臺(tái)操作系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了數(shù)據(jù)的自動(dòng)采集、處理、分析和可視化，

并裝載了云端數(shù)據(jù)庫，可實(shí)時(shí)調(diào)用和更新數(shù)據(jù)庫信息;④獨(dú)有的計(jì)算大腦通過調(diào)用物理模型、理論計(jì)算、機(jī)器學(xué)習(xí)和貝葉斯優(yōu)化，讓智能模型融入底層的理論規(guī)律與復(fù)雜的化學(xué)實(shí)驗(yàn)演化，使得機(jī)器科學(xué)家更加理解化學(xué)，更加擅長(zhǎng)化學(xué)創(chuàng)造。

3 總結(jié)和展望

在本綜述中，我們回望了實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化的發(fā)展歷程，并從中看到實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化技術(shù)在解決傳統(tǒng)化學(xué)模式所面臨的問題上取得的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。在工業(yè)領(lǐng)域常用的特定小分子自動(dòng)化合成反應(yīng)裝置，通過科研人員的不斷努力得到了性能的優(yōu)化。對(duì)于研究領(lǐng)域所需的旨在加速發(fā)現(xiàn)新的功能分子或按需合成少量已知分子，能進(jìn)行許多不同類型化學(xué)反應(yīng)的自動(dòng)化合成裝置來說，研究人員通過引入模塊化技術(shù)、機(jī)械臂整合技術(shù)、機(jī)器人技術(shù)以及人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)等先進(jìn)手段，使得這類平臺(tái)更加通用化、靈活化、智能化。

在這個(gè)智能化時(shí)代，我們對(duì)化學(xué)的理解應(yīng)該融入21世紀(jì)的技術(shù)。算法的飛速發(fā)展加速推動(dòng)了分子設(shè)計(jì)和合成反應(yīng)路線設(shè)計(jì)的前進(jìn);自動(dòng)化技術(shù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合促使反應(yīng)數(shù)據(jù)庫變得越來越完善，反應(yīng)預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度的大幅提高，反應(yīng)各參數(shù)不斷優(yōu)化，使得合成反應(yīng)的共性更加明顯，從而對(duì)分子合成形成一種正向的反饋，加速了化學(xué)合成的智能化閉環(huán);互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程控制技術(shù)極大地減少了人工干預(yù)，真正實(shí)現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)室的無人化。

化學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和工程學(xué)之間的交叉融合，將使化學(xué)領(lǐng)域徹底發(fā)生改變。智能化時(shí)代，化學(xué)合成將變得越來越容易，人工智能可以輕易捕捉到我們易于忽視的眾多特征。未來，我們將通過人工智能探索更多新物質(zhì)，在其助力下合成遠(yuǎn)超自然界中可以尋找到的物質(zhì)。

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（編 輯 亢小玉）