白雨 王紅

[關(guān)鍵詞]硬皮病；發(fā)病機制；外治療法；研究進展

硬皮病屬于自身免疫性疾病，其特征以皮膚黏膜纖維化和硬化為主[1]。硬皮病分為系統(tǒng)性硬皮病和局限性硬皮病，局限性硬皮病可導(dǎo)致毀容、關(guān)節(jié)攣縮等，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量。近年來硬皮病的發(fā)病率逐年升高，在我國，硬皮病的發(fā)病率僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡，女性發(fā)病率高于男性；硬皮病發(fā)病有兩個高峰期，分別為兒童期（2～14歲）和成年期（50歲）[2]。如果能夠在硬皮病早期及時治療，不僅可以延緩病情的發(fā)展，對預(yù)后也會有較大的幫助。早期外用藥的治療不僅可以避免口服藥物帶來的副作用，患者的依從性也較高，對疾病的治療起著積極正向作用。本文將從中醫(yī)對硬皮病發(fā)病的機制、自身免疫異常、炎癥因子和致病通路四個方面闡述硬皮病的發(fā)病機制并總結(jié)近年來西醫(yī)及中醫(yī)外治硬皮病的研究進展。

1 硬皮病的發(fā)病機制

1.1 皮痹

中醫(yī)認(rèn)為，硬皮病屬于“皮痹”范疇，其病因與風(fēng)寒瘀三邪有關(guān)，由于素體氣血虛弱，風(fēng)寒濕邪乘虛而入，客于肌膚經(jīng)絡(luò)之間，氣血凝滯形成痹阻，皮膚失榮受損而形成本病[3]。

1.2 免疫異常

研究發(fā)現(xiàn)，硬皮病屬于自身免疫性疾病，著絲點抗體、抗核抗體、抗硬皮病-70抗體等均可陽性。據(jù)文獻報道，系統(tǒng)性硬皮病患者抗著絲點抗體的陽性率約為30%[4]。

1.3 炎癥因子

研究表明，硬皮病的發(fā)生與輔助型T細胞（Thelpercells，Th）亞群失衡及炎癥細胞因子過度表達有關(guān)，當(dāng)分化抗原4（differentiationantigen4，CD4+T）細胞持續(xù)存在時，可以分化形成具有不同功能的輔助型T細胞1（Thelpercell1，Th1）、輔助型T細胞2（Thelpercell2，Th2）、輔助型T細胞17（Thelpercell17，Th17）和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatoryTcells，Treg）。當(dāng)Th1和Th2比例失衡后，Th2過度表達時，分泌的白介素-4（interleukin-4，IL-4）和白介素5（interleukin-5，IL-5）可以參與硬皮病纖維化的發(fā)生；當(dāng)Th17比例增高時，分泌的轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。其中TGF-β在硬皮病的發(fā)病過程中起著重要作用，不僅可以刺激細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）的過度合成和降解，而且可以改變成纖維細胞貼壁生長的特性從而導(dǎo)致皮膚纖維化。IL-4不僅可以調(diào)節(jié)TGF-β細胞水平，還可以刺激細胞內(nèi)的膠原形成[5]。IL-17含量與皮膚纖維化成正相關(guān)[6]。

1.4 致病通路

根據(jù)近年來的研究顯示，硬皮病的發(fā)生與以下通路有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子-β1/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子3（transforminggrowthfactor-β1/signaltransducer3，TGF-β1/Smad3）信號通路主要是通過TGF-β1與Smad3蛋白結(jié)合后，再與Smad4結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物供給細胞核，形成正反饋大量產(chǎn)生TGF-β1和Smad3蛋白導(dǎo)致皮膚纖維化[7]。Hedgehog信號通路致皮膚纖維化是通過下游轉(zhuǎn)錄因子Gli1、Gli2表達增多，刺激Ⅰ型膠原基因的轉(zhuǎn)錄，加速細胞外基質(zhì)的釋放[8]。研究報道，瘦素及白介素-8（interleukin-8，IL-8）是通過PI3K/AKT信號通路介導(dǎo)皮膚纖維化[9]。研究證實，抑制Wnt/β-catenin信號通路可以改善皮損纖維化[10]。

2 西醫(yī)外治療法治療硬皮病

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制是西醫(yī)治療硬皮病的傳統(tǒng)方案，當(dāng)傳統(tǒng)治療方式無明顯療效時，很多新的治療方式出現(xiàn)在大眾視野，現(xiàn)總結(jié)如下。

2.1 咪喹莫特

咪喹莫特通過下調(diào)Th2的表達減少炎癥因子IL-4和TGF-β的釋放改善皮膚纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，每日1次或每周3次外用5%咪喹莫特乳膏對于硬皮病皮損的色素沉著、紅斑和毛細血管擴張均有較大改善[11]。一項關(guān)于兒童硬皮病的前瞻性、開放標(biāo)簽的研究顯示，5%咪喹莫特乳膏能有效減少斑塊變厚[12]。

2.2 他克莫司

他克莫司通過抑制T細胞的活性和細胞因子的產(chǎn)生改善皮膚纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，對于因接受放療導(dǎo)致的硬皮病，早期局部外用他克莫司軟膏可以作為首選治療措施[13]。他克莫司軟膏不僅可以治療復(fù)發(fā)的硬皮病，對于早期硬皮病的療效也很滿意，甚至可以作為硬皮病的一線治療[14]。

2.3 皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇有抗炎作用，局部封閉治療通?？梢缘玫綕M意的效果，曲安奈德10～40mg或稀釋利多卡因（1∶2～1∶4）為最常用劑量[15]。

2.4 光療

長波紫外線1（long-waveultraviolet1，UVA1）輻射較長（340～400nm）可深達真皮層，能夠誘導(dǎo)膠原酶使T細胞、IL-1、IL-6、IL-17、新生血管凋亡起到減輕硬化斑塊厚度，增加皮膚彈性的效果[16]。高劑量的UVA1光療（90J/cm2）是一種安全有效的輔助治療措施[17]。此外，基于發(fā)光二極管（lightemittingdiode，LED）的UVA1光療有更窄的光譜范圍（360～400nm），可以使真皮厚度和膠原蛋白數(shù)量減少，能量更小，安全性更高舒適度更好[18]。

2.5 二氧化碳（carbondioxide，CO2）激光

CO2激光對膠原蛋白有重塑作用，研究顯示，CO2激光（功率25W，堆疊2臺，停留時間500msec，間距500μm）治療硬皮病的療效明顯優(yōu)于低劑量UVA1（30J/cm2）[19]。此外，CO2激光對于治療面部硬皮病也有較好的療效[20]。

2.6 光動力

當(dāng)傳統(tǒng)療法無明顯效果且處于疾病進展期的硬皮病患者給予光動力治療，硬化處皮損明顯變軟且沒有復(fù)發(fā)，但要注意劑量過高帶來的紅斑、水腫等副作用[21]。

3 中醫(yī)治療硬皮病研究進展

中醫(yī)針對硬皮病的病因，給予溫陽補腎、活血化瘀的治療方式，現(xiàn)總結(jié)了近年來治療硬皮病的外用藥及針刺療法。

3.1 熱敷藥及外用藥膏

研究顯示，熱敷藥趁熱敷在患處，可透皮吸收直達病灶，起到暖陽祛寒、疏通經(jīng)絡(luò)等功效[22]。益白方有活血化瘀、理氣通痹的功效，外敷配合UVA光療治療硬皮病得到了滿意的療效，同時還可以緩解光療帶來的刺痛等不良反應(yīng)[23]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，青鵬軟膏活血化瘀的作用可能與其使皮膚血管擴張有關(guān)，對于硬皮病有較好的療效[24]?；仃栍颀埜嘤谐凉耱?qū)寒，回陽止痛等功效[25]，每日將回陽玉龍膏貼敷于皮損處，1個月后硬化的皮膚彈性恢復(fù)，牽拉易提起。陽和解凝膏出自《外科全生集》[26]，陽和解凝膏通過影響TGF-β1/Smad3信號通路來影響局限性硬皮病小鼠皮膚纖維化。地龍?zhí)崛∫河薪到饽z原酶改善皮膚纖維化的作用，皮膚硬化處每日外洗地龍?zhí)崛∫号浜峡诜e雪甘草片能降低炎癥細胞鈣粒蛋白A（inflammatorycellcalpainA，S100A8）、鈣粒蛋白B（inflammatorycellcalpainB，S100A9）的表達[27]。當(dāng)病程進展迅速或療效不明顯時，給予外用藥不僅可以縮短疾病進程還可以提高療效。熱敷藥及外用藥膏組成成分見表1。

3.2 針刺療法及拔罐

火針通經(jīng)活絡(luò)的功效適用于硬皮病的各期[28]。研究顯示，火針可以降低硬皮病患者的結(jié)締組織生長因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）、TGF-β1水平，改善硬化的皮損[29]。據(jù)文獻報道，中藥聯(lián)合針刺治療局限性硬皮病臨床效果顯著，針刺部位選用合谷、外關(guān)、陽陵泉、足三里穴位，治療總有效率為95.83%[30]。研究顯示，針灸聯(lián)合加味補肺湯治療硬皮病可以降低外周血分化抗原8（differentiationantigen8，CD8+）水平，改善硬化的皮損，有效率達95%[31]。此外，藥灸罐配合中藥口服治療硬皮病不僅能緩解臨床癥狀還可以減輕關(guān)節(jié)疼痛[32]。

4 小結(jié)與展望

硬皮病有起病隱匿，發(fā)展緩慢，病程較長等特點，因此在發(fā)病早期不容易被發(fā)現(xiàn)和重視，當(dāng)疾病進展到一定程度時，會累及四肢及頭面部關(guān)節(jié)變形、引起雷諾現(xiàn)象，神經(jīng)及眼部等并發(fā)癥[33]，不僅會給患者的身心健康帶來極大的傷害，甚至影響日常的工作和學(xué)習(xí)。他克莫司、咪喹莫特、鈣泊三醇、光療、均能抑制TGF-β的過度表達來治療硬皮??；熱敷藥，火針拔火罐等中醫(yī)外治療法可以起到活血化瘀的功效來治療硬皮病。外用藥有依從性高、無全身副作用、減輕患者的心理負擔(dān)等優(yōu)點，但因病程較長易反復(fù)應(yīng)定期隨訪。值得注意的是，上述外用藥均不建議面部、褶皺部位和生殖器部位長期使用。

總而言之，外治療法是治療硬皮病的重要手段，也是對系統(tǒng)治療的必要補充。外治療法使用中需根據(jù)患者的自身情況及硬皮病的分期來選擇適合的治療方式。