牟靜飛 潘宣任 覃敏

[關(guān)鍵詞]川崎??；冠狀動(dòng)脈損害；診斷；治療

川崎?。↘awasakidisease，KD）是一種在臨床上發(fā)生于5歲以下嬰幼兒、以全身性血管炎為表現(xiàn)的急性自限性疾病，又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，以心血管損害為主，特別是并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害（coronaryarterylesion，CAL），包括冠狀動(dòng)脈炎、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈血栓、冠狀動(dòng)脈狹窄，是兒童獲得性心臟病原因之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致KD患兒病死。目前KD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，經(jīng)過(guò)對(duì)KD的深入研究和診療經(jīng)驗(yàn)的積累，早期診斷和及時(shí)治療是降低KD合并CAL發(fā)生的關(guān)鍵。本文對(duì)KD合并CAL的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，為KD的診治工作提供參考。

1 KD合并CAL的病因及發(fā)病機(jī)制

KD的發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為與CAL相關(guān)的主要為內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管功能障礙、炎癥、遺傳因素等，可能由多種因素導(dǎo)致。

1.1 內(nèi)皮細(xì)胞損傷與血管功能障礙

細(xì)胞焦亡、氧化應(yīng)激、血管炎癥反應(yīng)可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而導(dǎo)致血管功能障礙。有研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡在KD合并動(dòng)脈損傷中起核心作用，其中HMGB1/RAGE/cathespinB信號(hào)激活NLRP3依賴的內(nèi)皮細(xì)胞的焦亡[1]。在HMGB1/RAGE系列通路中，QIAN等[2]發(fā)現(xiàn)HMGB1/RAGE/核轉(zhuǎn)錄因子（nuclearfactor，NF）-κB信號(hào)通路在血管損傷中起重要作用，引起冠狀動(dòng)脈管腔直徑稍增大，管壁變薄變形，從而導(dǎo)致血管功能障礙。近年來(lái)也有研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在KD合并CAL的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，當(dāng)機(jī)體處于氧化和抗氧化失衡狀態(tài)時(shí)，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[3]。

1.2 炎癥損傷

目前報(bào)道有很多種病原體感染的炎癥與KD有關(guān)聯(lián)，包括細(xì)菌、病毒、肺炎支原體、真菌等，陳麗等[4]通過(guò)檢測(cè)伴隨EB病毒感染的KD患兒白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-2、NF-κB等炎癥因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)EBV感染可能通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)炎癥損傷而并發(fā)CAL。作為經(jīng)典炎癥信號(hào)通路之一的NF-κB可誘導(dǎo)促炎因子IL-6、IL-1β的生成，介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中Caspase-4的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和損傷，參與KD并發(fā)CAL的發(fā)生發(fā)展[5]。炎癥因子TNF、IL-1亦可先后引起急性心肌炎和冠狀動(dòng)脈炎癥[6]。

1.3 遺傳因素

位于第6對(duì)染色體短臂上的人主要組織相容性復(fù)合體（HLA）呈高度多態(tài)性，研究發(fā)現(xiàn)HLA-B相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（HLA-Bassociatedtranscript，BAT）中BAT2-8671、BAT38854和BAT522655、9569基因多態(tài)性與KD的發(fā)病率及并發(fā)CAL相關(guān)[7]。與KD易感性相關(guān)的基因中，CD40配體與心臟并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)，CD40與CD40配體相互作用并過(guò)度激活免疫系統(tǒng)，可引起血管內(nèi)皮損傷[8]。

2 KD合并CAL的臨床表現(xiàn)

KD患者臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹或卡介苗接種處紅腫、雙側(cè)眼球結(jié)膜充血、口唇和口腔黏膜改變、頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大、四肢末端硬性水腫脫皮等，由于KD基本病理變化是血管炎，包括急性自限性壞死性動(dòng)脈炎、亞急性或慢性血管炎、管腔肌成纖維細(xì)胞增生，可累及全身中等大小動(dòng)脈，特別是冠狀動(dòng)脈，因此若未及時(shí)治療，20%～25%會(huì)并發(fā)CAL，出現(xiàn)血管擴(kuò)張、動(dòng)脈瘤形成、冠狀動(dòng)脈血栓、冠狀動(dòng)脈狹窄和閉塞，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為心肌炎甚至是心肌梗死、心包炎、心內(nèi)膜炎、甚至猝死[9]。

3 KD合并CAL的輔助檢查

3.1 超聲心動(dòng)圖

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracicechocardiography，TTE）可作為KD合并CAL診斷和隨訪的首選檢查方法觀察冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張以及是否伴隨有血栓形成，還可評(píng)估心臟大小及功能變化、心肌缺血等，具有無(wú)創(chuàng)、安全、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。CAL診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)按超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果分類[10]，①超聲心動(dòng)圖正常：冠狀動(dòng)脈壁光滑，回聲細(xì)薄，無(wú)任何部位擴(kuò)張。冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑：0～3歲<2.5mm，4～9歲<3.0mm，10～14歲<3.5mm；②冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（coronaryarterydilation，CAD）：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)但<4.0mm，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑/主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑（CA/AO）<0.3；③冠狀動(dòng)脈瘤（coronaryarteryaneurysm，CAA）：不同形狀的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，可為單發(fā)、多發(fā)或廣泛，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為4～7mm，CA/AO>0.3，或冠狀動(dòng)脈呈瘤狀擴(kuò)張；④巨大冠狀動(dòng)脈瘤：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥8.0mm，CA/AO≥0.6。2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)引入經(jīng)體表面積校正的冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑即冠狀動(dòng)脈Z值來(lái)評(píng)估其異常，近端冠狀動(dòng)脈Z值臨界值為2.0～2.5，遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈≥相鄰內(nèi)徑的1.5倍定義為異常[11]。2020年KD冠狀動(dòng)脈病變的臨床處理建議推薦按冠狀動(dòng)脈瘤的大小分型：小型動(dòng)脈瘤或者冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張：內(nèi)徑≤4mm，+24[12]；2022年國(guó)內(nèi)KD診斷和急性期治療專家共識(shí)為臨床診斷KD時(shí)應(yīng)及早行TTE檢查，但診斷明確者應(yīng)及早給予治療而不必等待TTE結(jié)果，隨訪根據(jù)是否發(fā)生CAL及心臟情況而定[13]。

3.2 多層螺旋CT（multi-layerspiralCT，MSCT）

MSCT可清楚地顯示KD合并CAL、冠狀動(dòng)脈瘤的形狀、邊界等，與TTE檢出和診斷率無(wú)差異，相對(duì)比而言，MSCT具有更高的空間和時(shí)間分辨率，獲取的圖像質(zhì)量更高，所受相關(guān)偽影出現(xiàn)影響較小，可結(jié)合TTE進(jìn)一步提高KD冠狀動(dòng)脈瘤的診斷率[14]。

3.3 冠狀動(dòng)脈CT血管成像（coronaryarteryCTangiography，CCTA）

屬于一種無(wú)創(chuàng)檢查方法，掃描速度快，分辨率高，除了可顯示冠狀動(dòng)脈主干和入口的變化，亦可較好地顯示冠狀動(dòng)脈全貌與遠(yuǎn)端，有研究證實(shí)其具有KD冠狀動(dòng)脈瘤輔助診斷的應(yīng)用價(jià)值[15]。

3.4 冠狀動(dòng)脈造影（coronaryangiography，CAG）

在KD病程2～3個(gè)月并有巨大或中型CAA但1支冠狀動(dòng)脈內(nèi)有多個(gè)或長(zhǎng)段動(dòng)脈瘤時(shí)可行CAG詳細(xì)評(píng)估和診斷CAL，是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。但KD急性期（病程2個(gè)月內(nèi)）行CAG檢查可引起血管不良事件，因此不建議使用。CAG在治療及隨訪上也有指導(dǎo)意義，如隨訪過(guò)程中提示新的心肌缺血，建議重復(fù)CAG檢查；如TTE提示動(dòng)脈瘤消退，需進(jìn)一步行CAG明確[12]。

4 KD合并CAL急性期治療

4.1 靜脈用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）

IVIG可以降低機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷以減少CAL的發(fā)生概率。在KD急性期（發(fā)熱10d內(nèi)）一次給予大劑量（2g/kg）沖擊治療對(duì)于預(yù)防CAL極為重要，對(duì)于急性期后診斷的病例，仍有發(fā)熱，炎癥指標(biāo)仍高，冠狀動(dòng)脈病變Z值≥2.5，也需應(yīng)用IVIG；若沖擊治療后出現(xiàn)IVIG無(wú)應(yīng)答，建議再次使用大劑量IVIG沖擊療法[11]。針對(duì)IVIG無(wú)應(yīng)答的患兒，目前還需研究新的方法積極治療與預(yù)測(cè)。

4.2 阿司匹林（aspirin）

阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療可明顯提高治療效果，降低冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生率，作為一線治療方案。大劑量阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧化酶作用，具有抗炎作用，推薦劑量是應(yīng)用在KD急性期按照30～50mg/（kg·d），待炎癥控制、體溫正常3d后劑量可降低至3～5mg/（kg·d）直至冠狀動(dòng)脈病變恢復(fù)正常。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合使用于中型冠狀動(dòng)脈瘤治療，其機(jī)制主要是拮抗二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化[16]，用于抗血栓治療。

4.3 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

傳統(tǒng)研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素與冠狀動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，近年來(lái)多項(xiàng)研究表明使用GC治療并沒(méi)有增加冠狀動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)[17]。但不推薦GC作為常規(guī)一線治療藥物，在各種研究和共識(shí)中被視為IVIG無(wú)應(yīng)答型KD二線補(bǔ)救治療藥物，炎性指標(biāo)持續(xù)升高以及合并冠狀動(dòng)脈瘤是CG應(yīng)用于KD的適應(yīng)征之一[18-19]。預(yù)警評(píng)分為IVIG無(wú)反應(yīng)型KD或高持續(xù)狀態(tài)炎癥指標(biāo)合并CAL時(shí)推薦潑尼松2mg/（kg·d），晨頓服，總劑量<60mg/d，并逐漸減停；或甲潑尼龍2mg/（kg·d），靜脈滴注，分2次，體溫和實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)正常后可減停[1～2mg（/kg·d），5d；0.5～1mg（/kg·d），5d；0.25～0.5mg（/kg·d），5d]。診斷為KD休克綜合征（Kawasakidiseaseshocksyndrome，KDSS）或合并巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome，MAS），發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)較高，建議大劑量甲潑尼龍10～30mg/（kg·d）沖擊治療，不超過(guò)1g/d，連用3～5d，繼而以潑尼松口服2mg/（kg·d），并逐漸減停[13]。

4.4 英夫利昔單抗（infliximab）

為TNF-α拮抗劑，重組人鼠鑲嵌型TNF-α單克隆抗體，通過(guò)與炎癥因子TNF-α相結(jié)合形成一種穩(wěn)定的免疫復(fù)合物，從而抑制TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，特異性地阻斷TNF-α可防止冠脈炎及冠狀動(dòng)脈瘤的形成[20]。在排除結(jié)核、乙肝、EB病毒等全身性感染后，在IVIG無(wú)反應(yīng)型的KD挽救治療或重癥KD合并CAL與IVIG聯(lián)合用藥時(shí)，給予5mg/kg緩慢靜脈滴注，2h，單次用藥，可起到較好的退熱抗炎作用。Tremoulet等[21]研究顯示給予英夫利昔單抗用藥24h后C反應(yīng)蛋白及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低，2周后ESR、Z值下降明顯。值得注意的是，當(dāng)存在MAS、肝功能異常或骨髓抑制的患兒需慎用。

4.5 其他治療

對(duì)以上治療效果不佳或激素高度依賴的KD稱為難治性KD，難治性KD發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)較高，可選擇其他免疫抑制劑及血漿置換法。

4.5.1 環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA） CsA作為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可通過(guò)Ca2+/NFAT信號(hào)通路改善血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[22]，該信號(hào)通路的上調(diào)與KD發(fā)病、IVIG無(wú)應(yīng)答及CAL的發(fā)生有關(guān)，CsA可通過(guò)靶向抑制作用于治療難治性KD以及CAL。Hiromichi等[23]使用IVIG聯(lián)合CsA治療的臨床3期試驗(yàn)研究結(jié)果顯示CAL的發(fā)生率出現(xiàn)顯著下降，CsA治療KD具有有效性及安全性。CsA建議用法為3～5mg/（kg·d），最大劑量150mg/d，分2次口服，由小劑量開(kāi)始逐漸加量，療程根據(jù)炎癥控制情況和受累冠狀動(dòng)脈或體動(dòng)脈恢復(fù)情況而決定，約3～6個(gè)月，但用藥期間需監(jiān)測(cè)腎功能。

4.5.2 白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）拮抗劑 IL-1是固有免疫及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管炎形成，抗IL-1療法可降低KD合并CAL發(fā)生率。Gorelik等[24]通過(guò)小鼠模型體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)IL-1受體拮抗劑阿那白滯素可緩解血管及心肌的炎癥。目前關(guān)于抗IL-1治療的研究甚少，還有待于更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證治療的有效性。

4.5.3 抗人IL-6受體托珠單抗 托珠單抗主要通過(guò)抑制IL-6與IL-6依賴的可溶性受體或膜型受體結(jié)合，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善炎癥反應(yīng)，主要用于自身免疫性疾病的治療。對(duì)于KD治療研究整體經(jīng)驗(yàn)不足。鄒麗霞等[25]對(duì)1例不完全KD合并全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒予以托珠單抗治療有效。Nozawa等[26]對(duì)4例KD進(jìn)行了托珠單抗治療，體溫均在48h內(nèi)下降至38℃以下，炎癥指標(biāo)也同時(shí)改善。

4.5.4 血漿置換 在藥物療效不佳時(shí)可考慮血漿置換[27]。血漿置換可通過(guò)清除循環(huán)中的炎性細(xì)胞因子，下調(diào)活化的單核細(xì)胞，上調(diào)Treg細(xì)胞至正常水平，達(dá)到改善炎癥反應(yīng)和CAL的目的，但單純血漿置換無(wú)法治療徹底，甚至仍存在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或進(jìn)展為巨大冠狀動(dòng)脈瘤情況[28-29]。

5 小結(jié)與展望

KD合并CAL的病因及發(fā)病機(jī)制主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管功能障礙、炎癥損傷、遺傳易感因素等，隨著研究進(jìn)一步擴(kuò)大和深入，對(duì)早期疾病診斷及干預(yù)治療有積極作用。緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，對(duì)減少CAL和長(zhǎng)期規(guī)范性管理意義重大，但實(shí)驗(yàn)室檢查和超聲心動(dòng)圖的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)還有待于進(jìn)行區(qū)域性細(xì)化。盡管大部分患兒從標(biāo)準(zhǔn)治療方案中受益，但對(duì)于合并CAL的IVIG耐藥的其他治療藥物還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究，長(zhǎng)期有效隨訪管理工作有待科學(xué)完善。