劉頁嘉，曲超

(1.成都中醫(yī)藥大學眼科學院，成都 610000 ；2.四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院眼科，成都 610000)

青光眼房水引流物植入術(glaucoma drainage implant，GDI)是目前公認的難治性青光眼的首選手術方式[1]。術中常用的植入在前結膜與筋膜下的青光眼閥門裝置，稱為前置式引流閥，其作用機制是在閥門開放時，將房水引流入鞏膜處的引流盤周圍，使其被毛細血管和淋巴管吸收，從而降低眼內壓[2]。但不同于Molteno和Baerveldt植入物，Ahmed青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve，AGV)作為目前最具代表性的房水引流物，是利用文丘里原理設計出的房水流速限制器。AGV在很大程度上解決了之前GDI存在的過度引流導致術后低眼壓的問題，并且隨著術者技術的不斷精進，淺前房、引流管暴露、引流管口堵塞房角、引流盤位置前移等術后并發(fā)癥明顯減少[3]。但引流閥出水口纖維包裹阻塞房水流出，依舊是引起術后晚期高眼壓，導致手術失敗的主要原因之一。本文就青光眼引流閥纖維包裹的發(fā)生，臨床預防措施，包裹形成后處理方法進行概述，并就目前對解決纖維包裹的研究進展進行詳細闡述。

1 纖維包裹的發(fā)生

AGV植入術后Tenon’s囊纖維包裹的平均發(fā)生率高達32.1%[4]。Jade等[5]回顧分析了78例經常規(guī)性濾過手術無效的難治性青光眼的AGV植入術，術后1年效果較好，成功率為77.4%，隨訪5年成功率降至45.1%，其中12.8%的失敗率是由引流盤纖維包裹引起術后高眼壓導致。Essam等[6]回顧評估83例AGV植入術后的患者隨訪(20±3.1)個月后的資料，發(fā)現(xiàn)術后并發(fā)癥中由于Tenon’s囊纖維包裹導致手術失敗的患者有10例。

2 纖維包裹物的形成

2.1 纖維包裹物形成的組織病理

Mahale等[7]將14例AGV植入術后出現(xiàn)纖維包裹患者的纖維包裹物切除后作病理分析發(fā)現(xiàn)：纖維包裹物總厚度為1.5～2.0 mm，宏觀上可分為內外兩層。外層是由疏松排列的膠原束、梭形成纖維細胞和管徑不同的成熟血管組成。內層由致密的膠原束和紡錘形成纖維細胞組成，并向基底板形成假內皮，這些假內皮細胞由單層成纖維細胞組成，在瘢痕組織表面形成內皮樣薄片。正是肌成纖維的增多及活化使得包裹物變得致密，房水流出受阻。

2.2 纖維包裹物形成的分子機制

青光眼引流閥植入手術主要針對難治性青光眼人群，難治性青光眼病因復雜，盡管多種發(fā)病機制混合存在，但其分子機制研究證明均是由于各種細胞因子及炎癥因子共同作用所致。新生血管性青光眼大多是由于視網膜缺血缺氧釋放大量促血管內皮生長因子，其通過誘導α/β整合素促進各類細胞遷移及攀附[8]；外傷性青光眼是由于外傷引起的大量炎性細胞、巨噬細胞沉積房角并釋放轉化生長因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)[9]，TGF-β會刺激纖維血管膜的形成以及成纖維細胞的增殖；多次濾過手術后的青光眼患者及年輕青光眼患者的眼內局部創(chuàng)傷愈合反應強烈，存在炎癥因子IL-6的高表達[10]，激活IL-6/JAK2/STAT3途徑，促進成纖維細胞的活化[11]；玻璃體切除后的繼發(fā)性青光眼，會釋放大量成纖維細胞刺激因子。Mahale等[7]通過對包裹物組織進行分子細胞免疫染色，發(fā)現(xiàn)TGF-β、促血管內皮生長因子等促纖維化因子及炎癥因子增多，而作為TGF-β的內源性抑制劑的蛋白多糖decorin、lumican減少，使膠原纖維排列雜亂，加速纖維包裹物形成。

3 纖維包裹形成的臨床預防措施

一旦纖維包裹形成，流出通道發(fā)生堵塞，房水無法順利引流至結膜下，引起術后高眼壓，最終導致手術失敗，故其預防措施一直是國內外專家研究的重點。目前為預防纖維包裹的形成，術中使用的藥物主要是5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)或絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)。5-FU通過抑制胸苷合成酶，阻礙DNA合成，降低Tenon’s囊中的成纖維細胞活性[12]。MMC則是利用其內在的烷化基團，交聯(lián)相同或相鄰的成纖維細胞DNA分子中的堿基，從而損傷DNA，誘導Tenon’s囊中成纖維細胞凋亡[13]。對比5-FU和MMC、5-FU選擇性地作用于細胞周期的生長階段，具有周期特異性，而MMC的促凋亡效應則不依賴細胞周期[14]。因此，5-FU經常需要重復應用，而MMC在術中僅需應用一次就能有效抑制瘢痕，且明顯促進濾過泡的形成。趙麗君等[15]對35例(37只眼)行AGV植入術的新生血管性青光眼患者進行隨訪，其中術中使用MMC組18只眼，5-FU組19只眼，術后6個月MMC組總成功率大于5-FU組，且后續(xù)需再次針刺分離的患者數(shù)量明顯少于5-FU組。

4 纖維包裹物形成后的處理

目前臨床上對于纖維包裹的處理方式主要有針刺分離術和手術切除治療。

4.1 早期纖維包裹的處理方式

針刺分離術適用于AGV植入術后藥物控制眼壓不佳、引流管通暢的早期薄壁包裹。余敏斌等[16]在1997年首次報道了采用針刺分離術聯(lián)合球結膜下注射5-FU的治療方法。此方法有效抑制了小梁切除術后包裹性囊狀濾過泡的瘢痕形成，使部分患眼重新形成功能性濾過泡。此術式早期成功率較高，但遠期效果差異較大。Erden等[17]對37例AVG術后短期內出現(xiàn)纖維包裹患者進行5-FU針刺分離治療后隨訪，81.6%的患眼行1次針刺有效，18.4%的患眼則需行2～3次針刺治療，1年后有效率下降至60.3%。針刺分離術聯(lián)合球結膜下注射5-FU的主要并發(fā)癥為反復針刺導致的結膜下出血以及代謝藥物引起的角膜上皮損傷。

4.2 中晚期纖維包裹的處理方式

若形成的纖維包裹較厚，粘連較重，針刺效果不佳者可行手術切除治療。Rosbach等[18]報道了11例行AGV術后纖維包裹切除的患者，平均年齡為28.6歲，其中4例患者在27.6個月的時間內眼壓控制在正常范圍內，且無需藥物干預。吳君舒等[19]也報道在對13例纖維包裹切除術后的患者進行平均7.1個月的隨訪期間，57歲以上患者完全成功率為75%；37歲及以下患者完全成功率為0(注：完全成功率指術后不使用降壓藥可將眼壓控制在正常范圍內的比例)?？梢娎w維包裹在年輕人中更為常見，且手術切除包裹后，眼壓控制依舊欠佳，原因可能為年輕患者較老年患者更容易發(fā)生纖維增殖、炎癥反應等。

5 解決纖維包裹的研究新進展

針刺分離治療只適用于早期纖維濾泡且常需反復穿刺，單純的手術切除遠期會出現(xiàn)反復機化。國內外專家就如何處理纖維包裹進行了許多嘗試。

5.1 羊膜移植聯(lián)合AGV 植入術

羊膜來自人體胎盤，透明無毒，缺乏抗原，它具有抑制瘢痕形成、抗感染和抑制新生血管形成的作用[20]?；A實驗和臨床研究[21]均顯示：羊膜具有改善小梁切除術后濾過泡形成的作用。羊膜移植聯(lián)合AGV改良手術是在引流閥植入術的基礎上在鞏膜表面與引流盤表面各覆蓋一片25 mm ×25 mm大小的羊膜[22]。Yazdani等[23]對比3組患者：AMT聯(lián)合AGV植入，AGV術中加用MMC和常規(guī)AGV植入，每組各25例；術后12個月，羊膜組的術后成功率與MMC組相同，術后加用青光眼藥物的次數(shù)低于單純植入組，且安全無毒副作用。但羊膜成本較高，目前在臨床上并未廣泛使用。

5.2 Ologen 植入聯(lián)合AGV植入術

Ologen膠原基質蛋白(Ologen collagen matrix，OCM)是一種人工合成的、可降解的多孔膠原蛋白，且實驗證明無免疫抗原反應。OCM的作用機制是利用膠原本身的多孔結構在結膜下形成疏松的空間，擾亂致密膠原纖維束的形成來減輕纖維包裹[24]。其手術方法是在AGV手術關閉結膜瓣前，將直徑12 mm ×1 mm的圓形OCM段放置于閥門引流盤上。Harizman等[24]對比了13例OCM聯(lián)合AGV植入術患者和13例常規(guī)AGV植入術患者，隨訪3個月后OCM組平均眼壓明顯低于常規(guī)組，術后12個月常規(guī)組高眼壓的發(fā)生率為61.5%，OCM組高眼壓的發(fā)生率為38.5%。Kim等[25]對20例行青光眼手術患者進行為期1年隨訪，其中12例行常規(guī)AGV植入術，8例行OCM聯(lián)合AGV植入術，術后6個月內OCM組完全成功率(50%)明顯高于AGV組(8.3%)，但術后1年兩組效果無顯著差異。OCM在小梁切除術中雖被多次證明有效[21]，但考慮OCM在6個月后可能存在一定程度的降解，降低抗纖維化效率[26]，尚未在AGV術中普遍使用。

5.3 長效激素植入物(Retisert) 聯(lián)合AGV 植入術

Retisert是一種玻璃體腔植入物，它能長效的、緩慢的釋放醋酸氟輕松，具有很強的抗炎效果[27]。Lowry等[27]對比10例在前房內植入Retisert的AGV手術的患眼和51例常規(guī)AGV手術的患眼，術后隨訪1個月期間實驗組眼壓下降明顯低于對照組，但隨訪12 個月后兩組眼壓無明顯差異。Retisert常用于無法控制的眼后段的葡萄膜炎，但對AGV術后的纖維包裹是否能長期有效抗瘢痕化還尚存在爭議[28]。

5.4 AGV 術后硅膠帶植入

王貝貝等[29]考慮如果在濾過泡與閥門之間創(chuàng)造一定空間來減少纖維組織的攀附，是否能減輕纖維包裹的形成，于是嘗試了硅膠帶植入配合治療纖維包裹物。將10 例青光眼引流閥植入術后因纖維包裹導致眼壓增高的患者作為研究對象，分離纖維濾泡粘連后將外墊壓手術常用的硅膠帶固定在患者原引流盤鞏膜處，隨訪時間為(10.10±8.21)個月，術后完全成功率為50%，除1例糖尿病伴新生血管性青光眼患者無效外，其余患者均可通過1種降壓藥將眼壓控制在正常范圍內。

5.5 AGV材料改造

AGV(FP-7/FP-8)均是由圓形的引流盤、一根引流管及連接兩者的單向閥門3部分組成，材質均為醫(yī)用級別硅膠[30]，相較于之前的聚丙烯材質(S-2)，柔軟的硅膠使得術后功能性濾泡的形成率更高，炎癥反應更小[31]。但由于硅膠是疏水性材料，使得房水內的成纖維細胞極易攀附于引流盤，會促進Tenon’s囊下纖維增生。從材料學方向對現(xiàn)有引流閥表面材質改性，使其能高效抗纖維化并減輕纖維包裹物的形成，已成為生物材料領域的研究熱點，吸引不少學者的探索。

5.5.1 5-氟尿嘧啶聚已內酯緩釋膜

B i 等[32]利用聚己內酯的成膜特性，采用噴霧成膜法制備了5-氟尿嘧啶聚已內酯緩釋膜(5-fluorouracil polycaprolactone sustained-release film，5-FU-PCL)緩釋薄膜，經體外實驗證明該緩釋膜釋藥時間能達到3個月，通過建立健康兔子模型動物進行體內對照實驗，對比5-FU-PCL緩釋膜組、5-FU棉片浸沒組以及單純植入組，在術后3個月時組織病理學檢查顯示，緩釋膜組形成的包裹的纖維組織厚度明顯小于其他組。

5.5.2 MMC 負載的蛋白石頁巖納米微粒

蛋白石頁巖是一種多孔、具有吸附性的二氧化硅物質，其納米微?？捎糜谳d藥輸送系統(tǒng)。Dong等[33]在蛋白石頁巖納米微粒(opal shale microparticles，OS MPs)表面包覆MMC，對Ahmed引流閥進行物理表面改性。表面負載5.51 μg MMCOS MPs，經體外實驗證明釋藥時間可持續(xù)15 d，且對Tenon’s囊沒有毒性作用。利用兔子模型進行動物實驗，分為單純AGV植入組，AGV-OS MPs空載植入組，AGV-OS MPs-MMC組，術后隨訪3個月后AGV-OS MPs-MMC組兔子眼壓明顯低于其余兩組，且組織病理標本中濾過泡厚度明顯薄于其余兩組。

5.5.3 聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿

Kee等[34]利用聚2一甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(poly-2-methacryloyloxy ethyl phosphorylcholine，PMPC)特有的抗污、防止細胞黏附的特性，將PMPC作為涂層與AGV進行結合。通過對比兩組兔眼模型的引流閥出水口纖維壁厚度以及眼內壓高低來判定涂層效果。術后4周，PMPC組眼內壓低于單純AGV植入組，且組織病理學檢查提示PMCP組纖維囊泡壁厚度較薄。

5.5.4 其他材料涂層

Fischer等[35]選擇市面上成品的親水性平板涂層AGV、肝素平板涂層AGV與微圖案化表面的AGV(微圖案化表面[36-37]：利用光刻技術對水凝膠板進行改造，形成能夠引導和控制細胞的取向黏附，減少成纖維細胞附著的一種表面改性材料)進行實驗對比，分別將其植入健康兔子眼內進行為期6周的隨訪，結果顯示親水涂層對房水產生的阻力最小，而組織病理切片的結果顯示，形成濾過泡的厚度為肝素涂層AGV<微圖案化表面AGV<親水涂層AGV<普通材質AGV。結合以上實驗結果，說明利用材料學對Ahmed引流閥進行表面改性，能很大程度上改善和延緩纖維包裹的形成。

5 結語

難治性青光眼一直是臨床上棘手的疾病，青光眼引流閥植入術是目前最有效的手術方式。但引流盤纖維包裹仍是制約中遠期手術效果的瓶頸，且亞洲年輕患者引流盤具有更易纖維化的特性，因此為了避免二次手術，改造出抗引流盤纖維包裹的Ahmed引流閥顯得尤為重要。現(xiàn)在臨床上尚未有確鑿的方案解決引流盤纖維包裹的形成，隨著國內外青光眼專家對纖維包裹發(fā)生機制的不斷探索以及對引流盤的不斷創(chuàng)新改造，如今結合材料學對現(xiàn)有Ahmed引流閥進行表面改性是最新的研究思路，不少學者也紛紛對此進行嘗試。值得注意的是，理想狀態(tài)的引流閥需要具備高效的抗黏附、抗炎、抗纖維增生的作用，以最大限度減少纖維包裹物的生成，因此選擇合適材料及工藝顯得至關重要，相信在不遠的將來，理想的新型改造Ahmed引流閥將會面世。

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