陸 夢(mèng)， 王銘杰， 陳 立

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 201801

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常見慢性肝病之一，其全球患病率約25%，從非洲13.5%到中東31.8%不等，亞洲人群患病率27.4%[1]。NAFLD是指除過量飲酒或其他慢性肝病外，經(jīng)影像學(xué)或肝組織病理證實(shí)的肝細(xì)胞脂肪變性超過5%的臨床綜合征，包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、相關(guān)肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌[2]。NAFLD不僅引起肝臟相關(guān)并發(fā)癥，其晚期纖維化與肝臟相關(guān)死亡率升高相關(guān)，增加患者肝細(xì)胞癌發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且具有全身性影響，與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病及某些類型肝外惡性腫瘤有關(guān)[3]，因此對(duì)NAFLD患者進(jìn)展評(píng)估十分重要。目前NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢，但由于有創(chuàng)、價(jià)格高昂、患者接受性差、抽樣誤差、可靠性差等缺點(diǎn)，其臨床應(yīng)用受到限制。無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)和方法是NAFLD的研究熱點(diǎn)，其中基于超聲和磁共振的彈性成像技術(shù)利用肝纖維化的物理特性，通過使用超聲或磁共振的方式測(cè)量剪切波的傳播速度來(lái)測(cè)量肝臟硬度值(LSM)，從而對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，是目前NAFLD肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷和評(píng)估較為可靠的方法。

1 瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)評(píng)估NAFLD肝纖維化

1.1 對(duì)NAFLD肝纖維化的診斷效能 振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像(vibration controlled transient elastography，VCTE)通過測(cè)量剪切波穿過肝臟的速度得出LSM，LSM可作為肝纖維化指標(biāo)，與此同時(shí)測(cè)量穿過肝臟超聲信號(hào)的衰減，即受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)來(lái)評(píng)估肝臟脂肪變性[4]。

Eddowes等[5]采用VCTE(FibroScan)對(duì)450例疑似NAFLD患者進(jìn)行前瞻性研究，其中383例經(jīng)肝組織活檢證實(shí)為NAFLD，結(jié)果顯示≥F2、≥F3、F4時(shí)LSM臨界值分別為8.2 kPa、9.7 kPa、13.6 kPa，AUC依次為0.77、0.80、0.89；LSM臨界值為13.6 kPa時(shí)，診斷F4期的敏感度為0.85，特異度為0.79，表明VCTE評(píng)估肝硬化(F4期)具有較好的效能，該研究為L(zhǎng)SM對(duì)肝纖維化分級(jí)提供了較全面的臨界值。一項(xiàng)美國(guó)人群的前瞻性研究[4]中，LSM識(shí)別進(jìn)展期纖維化和肝硬化患者AUC分別為0.83和0.93，在固定敏感度時(shí)，LSM臨界值6.5 kPa可以排除進(jìn)展期肝纖維化，陰性預(yù)測(cè)值為0.91，LSM臨界值12.1 kPa可以排除肝硬化，陰性預(yù)測(cè)值為0.99；在固定特異度時(shí)，LSM確定進(jìn)展期纖維化的臨界值為12.1 kPa，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.71；確定肝硬化的臨界值為14.9 kPa，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.41，表明VCTE可以區(qū)分進(jìn)展期纖維化與輕度纖維化(≤F2)。

以往無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)評(píng)估NAFLD肝纖維化預(yù)后的相關(guān)研究缺少與肝組織活檢的直接對(duì)比，Boursier等[6]評(píng)估FIB-4、VCTE與肝組織活檢相比對(duì)肝臟相關(guān)并發(fā)癥預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，肝活檢和VCTE一致性指數(shù)無(wú)顯著性差異(0.932 vs 0.881，P=0.164)，顯著高于FIB-4(0.775)，表明TE可以對(duì)肝臟相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)分層，且與肝組織活檢具有相似的預(yù)后準(zhǔn)確性，提示了在NAFLD患者治療中，TE等無(wú)創(chuàng)方法代替肝組織活檢的可能性。

1.2 影響因素 BMI是造成TE檢查失敗或不可靠結(jié)果的主要因素之一。XL探頭的出現(xiàn)克服了肥胖導(dǎo)致皮膚到肝包膜距離增加的影響，降低了NAFLD患者TE檢測(cè)失敗率，提高了結(jié)果的可靠性[7]。一項(xiàng)VCTE診斷效能的研究[5]表明，在TE配備自動(dòng)探頭選擇工具，即自主根據(jù)受檢者皮膚到肝包膜距離推薦探頭型號(hào)的情況下，探頭型號(hào)不影響LSM結(jié)果。NAFLD晚期纖維化診斷時(shí)，非肥胖組(BMI<30 kg/m2) 的TE診斷準(zhǔn)確度比肥胖組(BMI≥30 kg/m2)更好(AUC：0.902 vs 0.786，P<0.001)，即肥胖對(duì)TE診斷效能有影響，可能是因?yàn)槭褂肕探頭而非XL探頭[8]。關(guān)于最新型號(hào)VCTE的一項(xiàng)研究[9]提示當(dāng)檢測(cè)根據(jù)受檢者BMI調(diào)整M或XL探頭時(shí)，臨床醫(yī)師可使用同一LSM臨界值，受試者BMI≥30 kg/m2時(shí)更推薦使用XL探頭。

Petta等[8]研究提示LSM-VCTE對(duì)晚期纖維化的診斷準(zhǔn)確度在ALT≤100 IU受試者中比在ALT>100 IU受試者中更準(zhǔn)確(AUC：0.877 vs 0.811，P=0.04)，表明ALT可能影響LSM。盡管在慢性肝臟疾病中肝臟炎癥會(huì)影響LSM，但在LSM診斷NAFLD的一個(gè)回歸模型中小葉炎癥和LSM不相關(guān)，可能是因?yàn)镹AFLD中的肝臟炎癥比病毒性肝炎中的炎癥程度輕[4]。一項(xiàng)關(guān)于NAFLD晚期纖維化無(wú)創(chuàng)診斷的薈萃分析[10]表明VCTE診斷效能受2型糖尿病及年齡的影響，診斷晚期纖維化時(shí)，LSM非糖尿病組中診斷效能較高(AUC=0.87)；診斷肝硬化時(shí)，LSM在年輕組(<43歲)診斷效能更好(AUC=0.97)。

此外，TE檢查操作受患者呼吸運(yùn)動(dòng)、檢測(cè)前進(jìn)食、肋間隙狹窄及大量腹水等因素限制而導(dǎo)致檢測(cè)失敗，失敗率6.7%～27.0%[11]?？傊?，TE檢查的操作需要按標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行，把影響因素考慮在內(nèi)合理解讀結(jié)果。

2 磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)對(duì)NAFLD肝纖維化的診斷效能

MRE的基本原理是利用磁共振技術(shù)檢測(cè)人體內(nèi)組織在外力作用下發(fā)生的質(zhì)點(diǎn)位移，并通過運(yùn)動(dòng)敏感梯度獲取相位圖，處理后繼而獲得彈力圖；彈性硬度是肝組織的固有物理特性，MRE通過測(cè)量肝組織的彈性硬度，反映肝組織的彈性力學(xué)特征以評(píng)估NAFLD相關(guān)肝纖維化。

一項(xiàng)回顧性橫斷面研究[12]表明MRE診斷進(jìn)展期肝纖維化是準(zhǔn)確的，可用于NAFLD患者的無(wú)創(chuàng)診斷，2D-MRE診斷進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的臨界值分別是3.64 kPa和4.67 kPa，其敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為81.8%和70.0%、89.5%和92.5%、64.3%和46.7%、95.5%和97.1%。肝纖維化在肝臟中分布不均，2D-MRE后處理分析時(shí)選擇肝臟最大橫截面4層圖像進(jìn)行分析，3D-MRE則進(jìn)行全肝掃描，可以全面地分析整個(gè)肝臟彈性硬度變化；多頻率3D-MRE可以識(shí)別早期NASH和疾病活動(dòng)[13]。

然而關(guān)于MRE檢測(cè)的肝臟硬度增加與NAFLD纖維化進(jìn)展之間的縱向聯(lián)系數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)基于SelonsertibⅡ期試驗(yàn)人群數(shù)據(jù)的縱向研究[14]表明MRE顯示的LSM降低預(yù)示著肝纖維化及NAS評(píng)分的改善，AUC分別為0.62和0.66。Ajmera等[15]在102例患者中研究了MRE與肝組織學(xué)縱向變化之間的關(guān)系，平均隨訪時(shí)間1.4年，MRE檢測(cè)的肝臟硬度的增加與肝纖維化進(jìn)展有關(guān)，而與年齡、性別、BMI無(wú)關(guān)。該研究表明肝臟硬度增加15%可能有助于在早期肝纖維化患者中識(shí)別出可能發(fā)展為晚期纖維化的高危人群。

盡管在NASH評(píng)估中有較高的準(zhǔn)確性，MRE也有局限性。首先，MRE高昂的費(fèi)用和較低的普及性限制了臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。其次，受檢者方面，因體內(nèi)有金屬植入物或過度肥胖而無(wú)法使用MRI掃描儀的患者或幽閉恐懼癥患者不宜選用MRE檢查[16]。此外MRE檢查有一定的失敗率，使用2D-GRE序列的失敗率為5.6%，主要?dú)w因于2D-GRE序列對(duì)鐵沉積的敏感度[16]。

3 TE和MRE比較

與TE相比，MRE不易受BMI或脂肪變性的影響，具有良好的重復(fù)性及高成功率[16]等。一項(xiàng)以肝組織活檢為NAFLD金標(biāo)準(zhǔn)的回顧性橫斷面研究[17]發(fā)現(xiàn)MRE和TE診斷肝纖維化(≥F1)時(shí)的AUC分別為0.82和0.67，表明MRE在診斷肝纖維化階段方面比TE更準(zhǔn)確。一項(xiàng)直接比較超聲彈性成像和MRE的研究[18]中，MRE評(píng)估纖維化級(jí)別為F0、F1、F2、F3、F4時(shí)LSM平均值為2.19 kPa、2.80 kPa、3.53 kPa、4.78 kPa、6.44 kPa，相對(duì)應(yīng)VCTE檢測(cè)值為4.11 kPa、6.95 kPa、8.14 kPa、13.8 kPa、19.5 kPa，該研究顯示MRE和TE在≤F3時(shí)診斷效能無(wú)顯著區(qū)別，但當(dāng)≥F4時(shí)，MRE-LSM臨界值為4.62 kPa，敏感度為95.2%，特異度為75.0%，TE-LSM臨界值為12.4 kPa，敏感度為90.2%，特異度為74.6%，表明在診斷肝硬化時(shí)，MRE優(yōu)于TE(P=0.039)。

盡管MRE在評(píng)估肝纖維化階段方面的準(zhǔn)確性高于TE，但MRE和TE各有其作用，需要成本效益分析來(lái)確定NAFLD相關(guān)肝纖維化診斷的最佳篩查方法。一項(xiàng)使用6個(gè)獨(dú)立前瞻性隊(duì)列(5個(gè)來(lái)自歐洲，1個(gè)來(lái)自亞洲)的個(gè)體患者數(shù)據(jù)進(jìn)行的成本效益分析研究[19]結(jié)果表明，對(duì)歐洲和亞洲人群來(lái)說(shuō)，在初級(jí)醫(yī)療時(shí)使用TE篩查NAFLD相關(guān)肝纖維化是具有成本效益甚至可以減少成本的措施。TE可能適用于常規(guī)臨床檢查中對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群廣泛篩查，而MRE由于其價(jià)格昂貴可應(yīng)用于準(zhǔn)確度和精確度要求更高的臨床試驗(yàn)評(píng)估。

4 人工智能(artificial intelligence, AI)輔助診斷

AI是關(guān)于創(chuàng)建計(jì)算機(jī)程序來(lái)執(zhí)行需要人類智能才可完成的任務(wù)的理論，而機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning, ML)是AI的子類，可用于構(gòu)建算法和預(yù)測(cè)模型以高效發(fā)現(xiàn)大型數(shù)據(jù)集內(nèi)的模式，并通過經(jīng)驗(yàn)改進(jìn)執(zhí)行任務(wù)能力；深度學(xué)習(xí)是ML的一種，它使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行特征學(xué)習(xí)，構(gòu)建可應(yīng)用于大量數(shù)據(jù)的算法[20]。隨著AI的發(fā)展，其在NAFLD和纖維化的檢測(cè)和預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用越來(lái)越多，使用不同數(shù)據(jù)類型可以構(gòu)建不同的AI模型。

關(guān)于纖維化的AI模型可基于電子病歷、組織學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及影像學(xué)數(shù)據(jù)。使用電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)可以構(gòu)建4種ML模型，來(lái)識(shí)別人群中的NASH患者，敏感度較現(xiàn)有無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)相比有所提高，AUC為83%～88%[20]?；诮M織學(xué)參數(shù)的AI自動(dòng)化工具可通過檢測(cè)膠原蛋白的占比面積及結(jié)構(gòu)模式量化肝纖維化，評(píng)估橋接纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確度高于90%[21]。qFIBs是通過機(jī)器學(xué)習(xí)建立的基于二次諧波/雙光子熒光成像(SHG/TPEF)的自動(dòng)病理評(píng)分體系，可以較好地量化NASH的組織學(xué)特征即肝纖維化(AUC：0.87～0.95)、小葉炎癥(AUC：0.82～0.84)、氣球樣變(AUC：0.81～0.84)和脂肪變性(AUC：0.94～0.99)[22]。機(jī)器學(xué)習(xí)算法使用回顧性隊(duì)列實(shí)驗(yàn)室及臨床數(shù)據(jù)可以識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者，該算法優(yōu)于APRI、FIB-4評(píng)分和NFS評(píng)分，與TE相比AUC為0.773和0.826，僅稍低于TE，但TE費(fèi)用更高[23]。對(duì)于圖像數(shù)據(jù)，如超聲、CT、MRI等，深度學(xué)習(xí)利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提高圖像分類、檢測(cè)及分割的精度，進(jìn)而提高了肝纖維化等級(jí)評(píng)估的準(zhǔn)確性。

5 結(jié)語(yǔ)

NAFLD的無(wú)創(chuàng)診斷方法不斷發(fā)展，TE和MRE在NAFLD相關(guān)肝纖維化評(píng)估方面具有不同的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用場(chǎng)景。TE通過測(cè)量LSM和CAP來(lái)評(píng)估肝纖維化和肝脂肪變性，具有較好的診斷效能；MRE相較于TE能更準(zhǔn)確診斷肝纖維化等級(jí)，且失敗率較低。未來(lái)研究中可進(jìn)一步探索聯(lián)合應(yīng)用無(wú)創(chuàng)診斷方法和其他診斷標(biāo)志物或結(jié)合AI技術(shù)以提高診斷效能。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳立負(fù)責(zé)醞釀、設(shè)計(jì)和指導(dǎo)研究；陸夢(mèng)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜集和起草文章；王銘杰、陳立獲取研究經(jīng)費(fèi)及對(duì)文章知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱。