張雪萍， 尚小飛， 李秀惠

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 中西醫(yī)結合中心， 北京 100069

肝纖維化是指由多種病因?qū)е碌穆愿闻K疾病發(fā)展過程中，肝細胞被反復破壞后再生，導致細胞外基質(zhì)在肝臟彌漫性過度沉積與異常分布，引發(fā)肝內(nèi)結締組織異常增生、肝臟匯管區(qū)和小葉內(nèi)結締組織增生和沉積，其實質(zhì)是肝臟對慢性損傷的病理性自我修復反應。如果肝纖維化沒有得到治療和控制，最終將導致肝功能減退、門靜脈高壓，甚至發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴重疾病[1-2]。因此，肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關鍵步驟和影響慢性肝病預后的重要環(huán)節(jié)。

目前，世界范圍內(nèi)肝纖維化的發(fā)病率呈逐年增加趨勢，嚴重影響患者身體健康，造成巨大的醫(yī)療負擔和經(jīng)濟損失[3]。但迄今為止，尚無治療肝纖維化的特效藥。中西醫(yī)結合治療肝纖維化被認為是控制肝纖維化發(fā)生發(fā)展的有效路徑，針對乙型肝炎患者肝纖維化的“雙抗”治療也已成為專家共識[4]。為更好的了解肝纖維化的中西醫(yī)結合研究進展，筆者從中醫(yī)、西醫(yī)兩方面探討肝纖維化的發(fā)病機制、診斷方法和治療路徑，為中西醫(yī)結合防治肝纖維化的臨床應用提供思路。

1 肝纖維化的發(fā)病機制

1.1 西醫(yī)的發(fā)病機制 肝纖維化是由病毒性肝炎、酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎和膽汁淤積性肝病等多種病因?qū)е碌穆愿闻K疾病共同病理過程，其實質(zhì)是細胞過度分泌細胞因子、活性氧、趨化因子和生長因子等刺激肝星狀細胞(HSC)，促進其合成和分泌細胞外基質(zhì)(ECM)，進而產(chǎn)生纖維瘢痕，導致肝臟組織結構異常改變，最終形成肝纖維化。其中，HSC的持續(xù)激活是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。當肝毒性藥物、氧化應激信號等刺激因子通過多種細胞及其細胞因子和信號通路激活HSC時，產(chǎn)生大量ECM等纖維化成分并沉積在肝臟Disse間隙，此時非纖維化的IV型膠原逐漸被纖維化I型和III型膠原纖維代替，富集透明質(zhì)酸等物質(zhì)，致使肝竇間隙血流不暢、ECM大量沉積，導致肝臟硬度增加，繼而發(fā)生肝纖維化[5-6]。當損傷刺激因素持續(xù)存在，不可溶性纖維持續(xù)增加，肝臟結構發(fā)生改變，其彈性降低，血管收縮，門靜脈產(chǎn)生高壓，導致肝組織損傷的因素如果沒有根除，肝纖維化將進展為不可逆的肝硬化，甚至轉變成肝癌[7]。

肝纖維化是一個動態(tài)發(fā)展過程，除了與HSC、肝巨噬細胞、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和細胞相關因子等有關，還有一些更為復雜的因素，例如氧化應激反應、慢性炎癥反應等，其具體發(fā)病機制仍未完全闡明[8]。

1.2 中醫(yī)的發(fā)病機制 縱觀中醫(yī)古籍，沒有肝纖維化的概念，但依據(jù)其癥狀及臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學“脅痛”“痞塊”“積聚”“鼓脹”等范疇，《素問·臟氣法時論》云:“肝病者，兩脅下痛引少腹，令人善怒”，與肝纖維化早期出現(xiàn)脅肋不適癥狀相吻合?！夺t(yī)宗必讀》記載:“積之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”，高度概括了肝纖維化發(fā)生的病因病機。符燕青等[9]認為肝體陰而用陽，為將軍之官，主謀慮，主疏泄，暢情志，主藏血，調(diào)節(jié)全身之氣機。肝臟感受邪氣或因情志、勞累、飲食所傷致氣血運行失調(diào)，損傷正氣，日久則氣血陰陽津液運行失調(diào)，遷延日久為徵瘕積聚，致肝纖維化、肝硬化的形成；胡義揚教授團隊[10]認為肝纖維化基本病機為正虛邪盛，邪毒久稽，肝絡受損，氣滯血瘀，可歸納為“虛損生積”，“血瘀為積之體(標)、虛損為積之根(本)”。結合現(xiàn)代醫(yī)學理論，肝纖維化會表現(xiàn)為肝臟細胞群的代謝功能異常、炎癥穩(wěn)態(tài)失衡，這與“肝體陰用陽”的中醫(yī)理論相契合[11]。另外，肝細胞是發(fā)揮肝臟合成代謝功能、調(diào)節(jié)鐵代謝的重要場所，肝臟調(diào)節(jié)鐵蛋白儲存和鐵代謝的功能亦與中醫(yī)“肝藏血，主疏泄”理論相似。因此肝纖維化中醫(yī)基本病機“正虛血瘀”的現(xiàn)代分子生物學機制可能與鐵過載誘導的肝細胞鐵死亡有關[12]。

2 肝纖維化的診斷

肝纖維化的準確診斷是判斷病情、決定治療方式和評估預后的關鍵環(huán)節(jié)，早期肝纖維化的診斷尤為重要，有益于控制疾病的發(fā)展或促進逆轉。

2.1 西醫(yī)對肝纖維化的診斷 西醫(yī)診斷肝纖維化可根據(jù)慢性肝病病史、臨床表現(xiàn)、肝組織病理學檢查、肝臟瞬時彈性檢測、影像學檢查等進行診斷?！陡卫w維化中西醫(yī)結合診療指南(2019年版)》[13]的診斷標準為：臨床上慢性肝病史患者如經(jīng)肝組織病理檢查確定纖維化程度在F2以上，即可確診為肝纖維化；未行肝活組織檢查的患者，可用無創(chuàng)傷診斷方法如血清無創(chuàng)傷診斷模型、瞬時彈性檢測、磁共振彈性成像、二維剪切波彈性成像或聲輻射力脈沖彈性成像技術達到肝臟纖維化硬度值，可確診為肝纖維化；如不具備以上檢查條件，肝臟B超檢查見肝包膜粗糙、回聲增密增粗不均勻或呈網(wǎng)絡狀，血管顯示欠清晰、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚等；肝功能生化檢查正?；蜷L期不穩(wěn)定；血清纖維化標志物值異常升高等，可懷疑肝纖維化。

2.2 中醫(yī)對肝纖維化的診斷 中醫(yī)診斷肝纖維化時需要對患者四診信息分析、總結，即病證結合、辯證論治以診治疾病。病可以是西醫(yī)病名，也可以是中醫(yī)病名和病機，證是對臨床證候的概括。常見的臨床表現(xiàn)有：疲倦乏力、食欲不振、大便異常、肝區(qū)不適或脹或痛、睡眠障礙、舌質(zhì)暗紅或暗淡、舌下靜脈曲張、脈弦細等。肝纖維化的中醫(yī)辨證分型繁雜，需醫(yī)者結合具體的體征和癥狀加以判斷，大多認為瘀血阻絡貫穿疾病始終，故以血瘀為基礎進行臨床辨證分型，分為氣滯血瘀、氣虛血瘀、肝郁脾虛和肝絡瘀阻四型[14]。張娜等[15]認為本病病因病機復雜，病久造成臟腑氣血陰陽失調(diào)或虛損，病程中往往虛實夾雜，辨證時應分清標本虛實，可分為肝郁脾虛、肝膽濕熱、痰瘀互結、肝腎陰虛和脾腎陽虛。筆者認為病證標結合，即上述的病證結合了實驗室指標、病理和影像檢查，使中醫(yī)辨證內(nèi)容更豐富完整和精確。

3 肝纖維化的治療

肝纖維化是所有慢性肝病可逆的前期病理過程，如不及早診治，將可能進展為肝硬化、肝癌，其治療的目標在于控制其進一步發(fā)展，甚至逆轉，從而提高患者生活質(zhì)量并延長生存期[16]。

3.1 西藥治療肝纖維化

西藥對肝纖維化的治療主要為病因治療，抗纖維化治療尚無特效藥物。

3.1.1 病因治療 針對致病因子治療原發(fā)病，如長期有效抑制肝炎病毒復制、戒酒、制定合理飲食結構計劃等。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎更容易轉化為慢性肝炎，進一步發(fā)展為肝硬化和肝癌，抗病毒治療可較好地發(fā)揮抑制病毒、調(diào)節(jié)免疫、阻遏細胞增殖、抑制腫瘤生長等生物效應，進而控制甚至逆轉肝纖維化。

3.1.2 抗肝纖維化治療 抗肝纖維化治療多通過抑制HSC激活、促進膠原生成與降解的動態(tài)平衡、促進活化HSC的衰老及凋亡、調(diào)節(jié)機體免疫機能、抑制組織炎癥反應、調(diào)控細胞自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等方式來實現(xiàn)[19-20]。但迄今為止，還未見有上市的抗肝纖維化西藥。有研究[21]指出，PC3分泌微蛋白通過受體C-C基序趨化因子受體2介導來激活HSC促進肝纖維化，可作為一個潛在的治療靶點。

3.2 中醫(yī)治療肝纖維化

研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥發(fā)揮著多靶標、多通路、多成分的抗肝纖維化作用方式，具有良好的臨床效果。

3.2.1 中藥單體 研究[24-25]表明，中藥中的很多活性成分具有良好的抗肝纖維化活性，其可作用于多個信號通路或靶標，是很多中藥發(fā)揮其抗肝纖維化療效的物質(zhì)基礎。如從中藥川芎中分離提純的生物堿川芎嗪，可顯著改善患者肝功能，降低肝組織中的膠原蛋白，透明質(zhì)酸和層粘連蛋白及丙二醛含量，還可抑制成纖維細胞分裂、增殖，從而達到防治肝纖維化的目的[26]。吳朕等[27]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1可通過降低TGFβ1和α-SMA含量，進而抑制HSC活化，減輕肝纖維化。姜黃素可調(diào)節(jié)TGFβ1/smad和NF-κB信號轉導通路，抑制HSC活化與增殖，且具有抗氧化、抗炎、保肝作用[28-29]。

3.2.2 中藥復方及中成藥 中藥復方和中成藥可通過多個靶點和途徑抑制HSC活化及增殖、促進ECM降解，發(fā)揮其抗肝纖維化作用[30]。其不但能針對性地降低肝纖維化和炎癥指標，修復肝細胞損傷和恢復正常肝功能，也可改善脾腫大等臨床癥狀，達到截斷病程發(fā)展和控制慢性肝病發(fā)展的作用[31-32]。楊順林[33]研究發(fā)現(xiàn)，八味抗纖維方可使層粘連蛋白和透明質(zhì)酸等能反映肝纖維化程度的指標得到明顯改善。目前，已批準上市的抗肝纖維化中成藥多達數(shù)十種，如復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、扶正化瘀片，其在動物實驗和臨床研究中均已顯示一定的抗肝纖維化作用，臨床應用也較為廣泛[34]。

3.2.3 其他療法 針灸療法、穴位貼敷等外治法，可通過有效刺激體表、耳部的經(jīng)絡腧穴，起到疏肝健脾、清熱化濕、行氣活血、益氣養(yǎng)陰、補益肝腎等功效，以調(diào)整臟腑氣血陰陽、提高機體的免疫力。天灸、電針均可不同程度改善肝纖維化大鼠的血清纖維化水平，減輕其肝臟纖維結締組織沉積[35]。

3.3 中西醫(yī)結合治療肝纖維化 中西醫(yī)結合治療肝纖維化可揚長避短，發(fā)揮各自優(yōu)勢，促進肝功能恢復，減緩或抑制肝纖維化進程。姜付泉等[36]以73例慢性乙型肝炎患者作為研究對象，探討了恩替卡韋片聯(lián)合黃芪化纖湯的抗肝纖維化效果。結果顯示，其可提升單獨使用抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎患者的效果，改善患者肝功能和纖維化，緩解癥狀，提升免疫功能且安全性高。同時，與恩替卡韋治療相比，恩替卡韋加肝爽顆?？娠@著改善晚期肝纖維化和肝硬化患者的肝病理特征[37]。陳文林等[38]研究顯示，口服恩替卡韋的基礎上采用正肝化瘀方輔助治療可顯著降低乙型肝炎肝纖維化患者的中醫(yī)證候積分，降低炎癥損傷程度及血清纖維化指標，改善臨床癥狀。趙鴻[39]發(fā)現(xiàn)恩替卡韋聯(lián)合安絡化纖丸的治療效果優(yōu)于恩替卡韋單藥治療，可顯著降低肝臟硬度值，提高肝纖維化的逆轉率。

4 小結與展望

綜上所述，大量臨床及實驗研究證實，中醫(yī)藥可通過“多成分-多靶點-多途徑”發(fā)揮其抗肝纖維化的作用，中西醫(yī)結合治療肝纖維化可根據(jù)治療理念不同將局部治療與整體調(diào)節(jié)融為一體，形成“病-證-癥-標”的現(xiàn)代病證結合診療模式進一步提高療效，更好地發(fā)揮中西醫(yī)防治肝纖維化的臨床應用價值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張雪萍參與起草文章，整理參考文獻等；尚小飛對文章進行修改；李秀惠提出文章思路，并對文章進行修改和定稿。