葛云鵬，李佳釙，喬寵*

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)指與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失，包括生化妊娠[1]。RSA不僅給患者及其家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且還對(duì)患者的身心健康造成極大的影響[2]。妊娠并發(fā)癥包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)(preterm birth，PTB)、異位妊娠(ectopic pregnancy，EP)、子癇前期(preeclampsia，PE)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)等，嚴(yán)重威脅母胎健康[3]。近年來，多項(xiàng)研究表明RSA是妊娠并發(fā)癥的前哨風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志[4-6]。因此，RSA患者再次妊娠時(shí)應(yīng)采取相應(yīng)的措施預(yù)防妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，控制其發(fā)展，本文就RSA與妊娠并發(fā)癥之間的相關(guān)性以及針對(duì)RSA患者如何防控妊娠并發(fā)癥進(jìn)行綜述。

1 RSA與妊娠并發(fā)癥之間的相關(guān)性

1.1 RSA與EP

EP是指受精卵在子宮腔以外著床。據(jù)估計(jì)，EP患病率約為1%～2%。目前有限的研究表明RSA患者再次妊娠時(shí)EP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于非RSA女性。其中3篇文獻(xiàn)報(bào)道RSA患者EP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別是非RSA女性的2.2倍[7]、4.3倍[8]、2.31倍[9]，且EP發(fā)生率在患有原發(fā)性RSA(定義為無足月妊娠史)的女性中更高，為5.11%[9]。但是這3項(xiàng)研究均沒有根據(jù)病因或流產(chǎn)次數(shù)進(jìn)行亞組分析，目前尚不清楚哪些病因的RSA患者更容易發(fā)生EP以及EP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與流產(chǎn)次數(shù)是否相關(guān)。

1.2 RSA與PTB

我國(guó)PTB指妊娠達(dá)到28周但不足37周的分娩[3]。目前已經(jīng)有許多研究探討RSA與PTB之間的聯(lián)系。最近一項(xiàng)納入17項(xiàng)隊(duì)列研究和1項(xiàng)病例對(duì)照研究的Meta分析結(jié)果顯示，與非RSA女性相比，RSA患者再次妊娠時(shí)PTB的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加60%，亞組分析顯示流產(chǎn)2次、≥2次和≥3次的女性發(fā)生PTB的風(fēng)險(xiǎn)分別是非RSA女性的1.31倍、1.58倍和1.81倍[10]。既往一篇綜述通過對(duì)9篇文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)1次(n=733 199)、2次(n=675 655)、3次及3次以上(n=668 615)的女性PTB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為非RSA女性的1.17倍、1.36倍、1.76倍[5]。以上結(jié)果表明RSA可能增加PTB發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且PTB發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高。但是對(duì)于不明原因RSA(unexplained RSA，URSA),研究結(jié)果并不一致。Meta分析發(fā)現(xiàn)，URSA患者在隨后的妊娠中發(fā)生PTB的風(fēng)險(xiǎn)更高，是非RSA女性的2倍[10]。而一項(xiàng)僅納入早期URSA患者(n=492)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)URSA組與對(duì)照組之間PTB發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是URSA組的平均孕周小于對(duì)照組[(35.7 ± 5.2)vs(38.2 ± 2.1)，P<0.05][4]。

RSA和PTB的病因都是多方面的，有學(xué)者認(rèn)為RSA和PTB之間并不是因果關(guān)系，而是由共同途徑引起，如機(jī)械損傷、胎盤功能障礙[5,11]。多次擴(kuò)張宮頸后刮宮可能對(duì)宮頸和子宮內(nèi)膜造成機(jī)械損傷，或改變宮腔內(nèi)微生物群，增加因?qū)m頸損傷或慢性子宮內(nèi)膜炎而早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。日本一項(xiàng)出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者胎盤粘連和宮腔感染的風(fēng)險(xiǎn)增加且與流產(chǎn)次數(shù)成正比[11]，而持續(xù)性或反復(fù)宮腔感染可觸發(fā)炎癥途徑，導(dǎo)致胎盤功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)和PTB發(fā)生[12]。螺旋動(dòng)脈重鑄不足會(huì)導(dǎo)致胎盤功能障礙，在流產(chǎn)和PTB胎盤組織中均觀察到不同程度的螺旋動(dòng)脈重鑄缺陷[13]。此外，子宮頸機(jī)能不全是造成晚期流產(chǎn)和PTB的主要原因之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約15%的16～28周以內(nèi)的反復(fù)流產(chǎn)是由子宮頸機(jī)能不全引起[2]。自身免疫性疾病也與RSA和PTB有關(guān)，一項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析表明,甲狀腺自身抗體陽(yáng)性使流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍，而PTB的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[14]。

1.3 RSA與妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病中，PE是一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期高發(fā)病率和死亡率的主要原因[15]。目前已經(jīng)有許多研究發(fā)現(xiàn)RSA患者再次妊娠時(shí)PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[11,16-18]。一項(xiàng)隊(duì)列研究(n=619 587)結(jié)果顯示,再次妊娠時(shí)，流產(chǎn)次數(shù)≥3次組PE發(fā)生率為5.83%，而無流產(chǎn)史組為4.27%，但是流產(chǎn)1次和2次組的PE發(fā)生率與無流產(chǎn)史組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)次數(shù)增多會(huì)顯著增加PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(adjustedOR=1.28，95%CI1.03-1.59,P=0.025)，即流產(chǎn)次數(shù)每增加1次，后續(xù)妊娠PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加28%[16]。最近有研究發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)史還會(huì)對(duì)妊娠期高血壓向PE進(jìn)展產(chǎn)生影響。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明,有流產(chǎn)史的女性再次妊娠時(shí)妊娠期高血壓進(jìn)展為PE的風(fēng)險(xiǎn)是無流產(chǎn)史女性的3.84倍[17]，但是該研究并沒有討論流產(chǎn)次數(shù)對(duì)該過程是否有影響。

免疫異?？赡苁荝SA、PE等妊娠并發(fā)癥的根本原因之一[19]。此外研究表明氧化應(yīng)激在其中也可能起關(guān)鍵作用[20]。

1.4 RSA與GDM

GDM是妊娠期常見的代謝并發(fā)癥之一，不僅會(huì)導(dǎo)致不良圍產(chǎn)期結(jié)局，還對(duì)母兒遠(yuǎn)期健康有不良影響。據(jù)報(bào)道，我國(guó)GDM發(fā)生率為11.91%，且近幾十年來一直處于上升趨勢(shì)[21-22]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究(n=102 259)發(fā)現(xiàn)GDM風(fēng)險(xiǎn)增加與流產(chǎn)史相關(guān)，且該風(fēng)險(xiǎn)與流產(chǎn)次數(shù)呈正相關(guān)。與無流產(chǎn)史的女性相比，有1次、2次、2次以上流產(chǎn)史的女性再次妊娠時(shí)GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加18%、41%、43%，而人工流產(chǎn)史與GDM之間沒有關(guān)聯(lián)[21]。另一項(xiàng)研究得到相似的結(jié)果，有連續(xù)2次流產(chǎn)史的女性后續(xù)妊娠發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是無或1次流產(chǎn)史女性的1.69倍[23]。以上研究數(shù)據(jù)表明,當(dāng)流產(chǎn)次數(shù)≥2時(shí)，后續(xù)妊娠GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。而一項(xiàng)僅針對(duì)URSA患者(n=118)的研究亦發(fā)現(xiàn)， URSA女性GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是正常女性的6倍[24]。但是該研究樣本量較少，這可能是其結(jié)果明顯高于上述兩項(xiàng)研究的原因。除了GDM，目前有研究表明流產(chǎn)還會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該研究發(fā)現(xiàn),與無流產(chǎn)史的女性相比，有 1次、2次、3次及以上流產(chǎn)史的女性發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)分別增加18%、38%、71%，而且對(duì)肥胖和GDM調(diào)整后，這種聯(lián)系仍然存在[25]。表明流產(chǎn)史是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而不是通過肥胖或者GDM間接導(dǎo)致，這也提示RSA除了影響孕期母體代謝，還可能對(duì)母體代謝產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響，但是這種關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制仍然未知。

GDM的發(fā)生與胰島素抵抗有關(guān)[26]。有共包括124例RSA女性的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組女性相比，RSA女性的胰島素抵抗程度更高[27-28]。因此胰島素抵抗可能是RSA患者發(fā)生GDM的內(nèi)在機(jī)制。

1.5 RSA與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

目前關(guān)于RSA與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)的研究很少，僅有1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)URSA患者再次妊娠時(shí)ICP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的8倍(OR=8.170，95%CI0.951-70.158，P=0.0555)[24]，但是該研究樣本量只有118例，結(jié)論尚待進(jìn)一步證實(shí)。

1.6 RSA與植入性胎盤譜系疾病

目前研究表明RSA增加植入性胎盤譜系疾病(placenta accreta spectrum disorders,PASDs)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PASDs根據(jù)絨毛侵入肌層深度分為胎盤粘連、胎盤植入、穿透性胎盤植入[3]。日本一項(xiàng)出生隊(duì)列研究表明,流產(chǎn)2次、3次的女性再次妊娠時(shí)胎盤粘連發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是無流產(chǎn)史女性的1.74倍、2.53倍[11]。一項(xiàng)僅納入U(xiǎn)RSA患者的研究發(fā)現(xiàn)，URSA患者再次妊娠時(shí)，胎盤粘連發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非RSA患者的5.49倍，胎盤植入和穿透性胎盤植入的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為非RSA患者7倍[4]。

1.7 RSA與前置胎盤

日本一項(xiàng)出生隊(duì)列研究表明，與無流產(chǎn)史女性相比，流產(chǎn)1次、2次的女性再次妊娠時(shí)前置胎盤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加26%、56%[11]。既往一篇綜述通過對(duì)9篇文獻(xiàn)回顧得到了相似結(jié)果，其風(fēng)險(xiǎn)分別增加40%、86%[5]。但是當(dāng)流產(chǎn)次數(shù)為3次或3次以上時(shí)，以上兩項(xiàng)研究均表明，前置胎盤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不增加[5,11]。URSA患者再次妊娠時(shí)前置胎盤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦不增加[4]。因此，目前尚不明確RSA是否增加前置胎盤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.8 RSA與胎盤早剝

RSA是否增加胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前研究結(jié)果并不一致。文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)與無流產(chǎn)史女性相比，流產(chǎn)1次、2次、3次及以上的女性再次妊娠時(shí)胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加7%、26%、67%[4]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RSA患者再次妊娠時(shí)胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加60%[29]。然而日本出生隊(duì)列研究表明RSA不增加胎盤早剝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]，且在僅納入U(xiǎn)RSA患者的研究中，胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不增加[4]。

1.9 RSA與胎兒生長(zhǎng)受限

目前研究表明RSA患者再次妊娠時(shí)更易發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(n=1 092)發(fā)現(xiàn)，RSA患者再次妊娠時(shí)發(fā)生FGR風(fēng)險(xiǎn)是健康女性的5.5倍[30]。而在URSA患者中，早發(fā)型FGR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加到8.36倍[4]。胎盤功能障礙是FGR的主要原因[31]，研究發(fā)現(xiàn)FGR胎盤中存在螺旋動(dòng)脈重鑄不足[13]，此外，F(xiàn)GR胎盤內(nèi)存在過氧化物的增加和抗氧化能力受損[32]。這些現(xiàn)象同樣存在于RSA胎盤中[20,33]，可能是 RSA與FGR機(jī)制上的潛在聯(lián)系。

1.10 RSA與胎膜早破

目前RSA與胎膜早破(premature rupture of membranes，PROM)之間的關(guān)系尚不明確。日本出生隊(duì)列研究表明RSA患者再次妊娠時(shí)PROM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不增加[11]。而前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者未足月PROM(preterm PROM，PPROM)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是健康女性的51倍[30]。

1.11 RSA與羊水過少

目前關(guān)于RSA與羊水過少之間聯(lián)系的研究結(jié)果亦不一致。日本出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)RSA不增加羊水過少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。也有研究表明RSA患者再次妊娠時(shí)羊水過少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常妊娠女性的2.9倍[30]。對(duì)于URSA患者，研究表明其再次妊娠時(shí)羊水過少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非RSA患者5.3倍[4]。

1.12 妊娠并發(fā)癥與SA

研究發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高[2,34]。挪威一項(xiàng)前瞻性研究共納入156 584例流產(chǎn)患者并對(duì)其年齡進(jìn)行校正，結(jié)果顯示流產(chǎn)1次的女性發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是無妊娠史女性的1.54倍，在連續(xù)兩次流產(chǎn)后，這一風(fēng)險(xiǎn)上升至2.21倍，在連續(xù)3次及以上流產(chǎn)后，這一風(fēng)險(xiǎn)上升至3.97倍[34]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)既往妊娠的不良妊娠結(jié)局預(yù)示著更高的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。既往發(fā)生PTB、GDM、死胎的女性，再次妊娠時(shí)SA風(fēng)險(xiǎn)分別增加22%、19%、30%[34]。

2 RSA患者妊娠并發(fā)癥的防治

2.1 RSA與EP

未能及時(shí)診斷和處理EP可能會(huì)危及生命[35]。在過去的幾十年中，EP破裂的死亡率持續(xù)下降，到2013年約占妊娠相關(guān)死亡的2.7%，這得益于對(duì)EP的早期診斷和干預(yù)[36]。目前證據(jù)表明RSA患者EP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[7-9]，但是尚無指南將RSA納為EP的危險(xiǎn)因素。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南建議，有明確EP高危因素的孕婦，即使沒有腹痛或者陰道流血的癥狀，也應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)檢查以排除EP，主要包括經(jīng)陰道超聲檢查和血人絨毛膜促性腺激素測(cè)定[37]。EP治療方法包括期待治療、藥物治療和手術(shù)治療，應(yīng)告知患者每種方法的益處和風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合患者的意愿選擇最合適的治療方法[35]。醫(yī)院需要確保能夠?yàn)榻邮芷诖委煹膵D女提供救治或者快速向上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診的能力[37]，以避免發(fā)生EP破裂導(dǎo)致不良后果。

2.2 RSA與PTB

PTB及其并發(fā)癥已逐漸成為兒童死亡的主要原因，占5歲以下兒童死亡總數(shù)的18%，占新生兒(28 d以內(nèi))死亡總數(shù)的35%[38]，應(yīng)當(dāng)引起足夠重視。目前的證據(jù)表明RSA增加PTB發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5,10]。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG) 宮頸環(huán)扎術(shù)指南(2022)將有妊娠中期(16～34周)流產(chǎn)史的女性歸為PTB高危女性，但是對(duì)于中期流產(chǎn)少于3次且沒有其他危險(xiǎn)因素的婦女，不應(yīng)根據(jù)病史而進(jìn)行宮頸環(huán)扎。RCOG指南建議，有中期流產(chǎn)史的孕婦在12周前或盡早進(jìn)行早產(chǎn)篩查，在16～24周間每 2～4周進(jìn)行1次陰道超聲作為二次篩查，如果有中期流產(chǎn)或早產(chǎn)史的單胎妊娠女性在妊娠24周前超聲提示宮頸長(zhǎng)度≤25 mm，則應(yīng)行宮頸環(huán)扎術(shù)[39]。歐洲圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)建議無論是否有產(chǎn)科病史，所有孕婦在妊娠19～23+6/7周時(shí)均應(yīng)進(jìn)行陰道超聲評(píng)估宮頸長(zhǎng)度[40]。緊急環(huán)扎術(shù)的實(shí)施應(yīng)個(gè)體化，權(quán)衡延長(zhǎng)孕周和新生兒發(fā)病率和死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)及獲益，并充分考慮夫妻雙方意見[39]。

2.3 RSA與PE

目前證據(jù)表明RSA會(huì)增加PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11,16-18]，但是尚無指南將流產(chǎn)史納為PE危險(xiǎn)因素，缺乏針對(duì)RSA患者的相關(guān)建議。我國(guó)妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)表明,未能及早識(shí)別和發(fā)現(xiàn)是臨床上妊娠期高血壓疾病存在的普遍問題，發(fā)生在各級(jí)醫(yī)療助產(chǎn)機(jī)構(gòu)的妊娠期高血壓疾病相關(guān)的孕產(chǎn)婦死亡約有一半是可以避免的[41]。因此我國(guó)指南(2020)建議加強(qiáng)對(duì)公眾的健康教育，強(qiáng)化醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)。妊娠前和妊娠各期產(chǎn)科檢查首診時(shí)都要注意PE風(fēng)險(xiǎn)因素的篩查，進(jìn)行PE早期預(yù)測(cè)及藥物預(yù)防和干預(yù)。對(duì)存在PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如有PE史、尤其是較早發(fā)生或重度PE史的孕婦，對(duì)有胎盤疾病史如FGR、胎盤早剝病史，對(duì)存在腎臟疾病及高凝狀況等PE高危因素者，可以在妊娠早中期(妊娠12～16周)開始每天服用小劑量阿司匹林(50～150 mg)，依據(jù)個(gè)體因素決定用藥時(shí)間，預(yù)防性應(yīng)用可維持到妊娠 26～28周。對(duì)于有自身免疫性疾病等基礎(chǔ)疾病的孕婦，除給予小劑量阿司匹林外，還應(yīng)進(jìn)行?？茩z查以給予針對(duì)性藥物，達(dá)到及早治療原發(fā)疾病和預(yù)防PE的雙重目的[41]。低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)預(yù)防PE仍存在爭(zhēng)議，尚未被指南推薦。最近兩篇Meta分析表明LMWH可以降低PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)分別降低約50%和40%)[42-43]。與單獨(dú)應(yīng)用低劑量阿司匹林相比，LMWH聯(lián)合低劑量阿司匹林預(yù)防效果更顯著(OR=0.62)[43]，但對(duì)于RSA患者，聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)應(yīng)用低劑量阿司匹林預(yù)防PE的效果沒有差別[44]。亦有Meta分析表明URSA患者無論是單獨(dú)應(yīng)用LMWH或阿司匹林還是二者聯(lián)合應(yīng)用，均不降低PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[45]。妊娠期間注意病理性水腫、體重過度增加、血壓處于正常高限、血壓波動(dòng)等預(yù)警信息并查明原因、積極糾正。各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)需制訂重度PE患者的搶救預(yù)案，建立急救綠色通道，完善危重孕婦的救治體系[41]。做到對(duì)PE早預(yù)警、早識(shí)別、早診斷和早干預(yù)，減少可避免或可預(yù)防的母兒死亡[46]。

2.4 RSA與GDM

目前研究結(jié)果表明，RSA增加GDM和遠(yuǎn)期2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21,24-25]。FIGO妊娠期糖尿病指南(2015)將流產(chǎn)或胎兒丟失史納為GDM危險(xiǎn)因素[47]，而ACOG和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(America Diabetes Association，ADA)發(fā)布的最新指南中沒有提及[48-49]。ADA和我國(guó)妊娠期高血糖診治指南(2022)建議，糖尿病、糖尿病前期或有GDM史的女性進(jìn)行孕前咨詢，評(píng)估血糖水平及篩查糖尿病并發(fā)癥及合并癥，為其提供指導(dǎo)和宣教，但是并未提及備孕期間是否需要行空腹葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)檢查[48，50]。FIGO和ACOG指南建議，所有妊娠婦女均應(yīng)進(jìn)行GDM篩查，通常在妊娠24～28周進(jìn)行[47，49]。而對(duì)于超重、肥胖以及合并GDM史、高血壓病史等危險(xiǎn)因素的妊娠婦女，ACOG指南建議，于妊娠早期便進(jìn)行GDM篩查，若結(jié)果為陰性，于妊娠24～28周復(fù)查[49]。然而目前GDM篩查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。我國(guó)妊娠期高血糖診治指南(2022)建議，所有孕婦在首次產(chǎn)檢時(shí)進(jìn)行空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)篩查，若FPG≥5.6 mmol/L則診斷為妊娠合并空腹血糖受損，進(jìn)行飲食指導(dǎo)，妊娠期可不行OGTT檢查。若首次產(chǎn)檢晚于妊娠28周，則直接進(jìn)行OGTT檢查。妊娠早期FPG在5.1～5.6 mmol/L范圍內(nèi)，建議于妊娠24～28周進(jìn)行OGTT檢查，亦可復(fù)查FPG，若FPG≥5.1 mmol/L可直接診斷為GDM，否則行OGTT檢查。OGTT診斷界值：空腹、口服葡萄糖后1 h、2 h的血糖值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)達(dá)到或超過上述界值即可診斷GDM[50]。對(duì)于GDM女性，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)，如血糖不能控制到理想水平，應(yīng)優(yōu)先考慮胰島素治療并在產(chǎn)后 4～12 周(FIGO為6～12周)進(jìn)行相關(guān)檢查，確定有無糖尿病、糖耐量減低或空腹血糖受損[47-49]。GDM女性在產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)保持健康飲食習(xí)慣，以降低未來患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[47，49]，并每1～3 年進(jìn)行 1 次糖尿病篩查[48-49]。

2.5 RSA與PASDs

ACOG、FIGO和RCOG指南雖未提及RSA對(duì)PASDs的影響，但是以上指南均指出人工流產(chǎn)術(shù)、剖宮產(chǎn)等子宮手術(shù)史是PASDs的危險(xiǎn)因素。孕期應(yīng)結(jié)合患者高危因素和影像學(xué)檢查如超聲、磁共振對(duì)PASDs進(jìn)行篩查和診斷。對(duì)于懷疑和確定PASDs的患者，應(yīng)該由多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行管理。保守治療應(yīng)在有足夠?qū)I(yè)技術(shù)的醫(yī)院進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，確定胎盤確切位置，并備好緊急子宮切除術(shù)的設(shè)備和外科團(tuán)隊(duì)[51-53]。

2.6 RSA與前置胎盤

我國(guó)前置胎盤的診斷與處理指南(2020)指出流產(chǎn)、宮腔操作、既往剖宮產(chǎn)等病史是前置胎盤的高危因素。推薦經(jīng)陰道超聲檢查明確胎盤位置、與子宮頸內(nèi)口關(guān)系及子宮頸管長(zhǎng)度等，注意是否合并PASDs，必要時(shí)行磁共振檢查。根據(jù)具體情況增加超聲隨訪次數(shù)。終止妊娠的時(shí)機(jī)和方式應(yīng)根據(jù)孕周、胎兒大小、陰道流血情況、是否臨產(chǎn)等產(chǎn)前癥狀個(gè)體化制定，分娩應(yīng)在具備緊急輸血和危重急癥搶救能力的產(chǎn)科機(jī)構(gòu)進(jìn)行[54]。

2.7 RSA與胎盤早剝

有文獻(xiàn)表明胎盤早剝臨床表現(xiàn)多樣，從完全無癥狀到嚴(yán)重母體并發(fā)癥及胎兒死亡。當(dāng)出現(xiàn)陰道流血、腹痛、胎心率異常時(shí)應(yīng)考慮到胎盤早剝，超聲檢查亦有多種表現(xiàn)，陰性并不能排除胎盤早剝[55]。有專家建議胎盤早剝的處理應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、胎齡及母嬰情況進(jìn)行個(gè)性化管理[55]。

2.8 RSA與FGR

FGR是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒患病和死亡的重要原因[56]，而目前研究結(jié)果表明RSA患者 FGR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。我國(guó)胎兒生長(zhǎng)受限專家共識(shí)(2019)建議，可根據(jù)母體病史、體格檢查、血清學(xué)篩查和子宮動(dòng)脈多普勒檢查篩查FGR，但篩查效果尚不明確。診斷FGR前應(yīng)準(zhǔn)確核實(shí)孕周，超聲評(píng)估胎兒生長(zhǎng)，診斷后應(yīng)積極尋找病因。FGR胎兒孕期監(jiān)測(cè)包括計(jì)數(shù)胎動(dòng)、超聲和電子胎心監(jiān)護(hù)。通過監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)趨勢(shì)、多普勒血流、羊水量和生物物理評(píng)分等評(píng)估胎兒宮內(nèi)情況。FGR孕婦終止妊娠的時(shí)機(jī)必須綜合考慮孕周、病因、類型、嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)指標(biāo)和當(dāng)?shù)匦律鷥褐匕Y監(jiān)護(hù)的技術(shù)水平等決定[56]。

2.9 RSA與PROM

有研究表明RSA患者PPROM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[30]。ACOG指南建議，妊娠小于 34 周的PPROM孕婦如無母胎禁忌證，應(yīng)選擇期待治療。妊娠 34～36+6周的PPROM孕婦，選擇期待治療或立即終止妊娠均合理。胎兒監(jiān)護(hù)異常、羊膜腔感染和胎盤早剝是 PPROM孕婦終止妊娠的指征。既往有自發(fā)性PTB史(包括胎膜完整PTB或PPROM)的單胎孕婦應(yīng)根據(jù)臨床指征提供孕酮補(bǔ)充劑，以降低自發(fā)性PTB復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[57]。

2.10 RSA與羊水過少

羊水過少缺少相關(guān)指南和共識(shí)。部分研究表明RSA增加羊水過少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4,30]。羊水過少既可單獨(dú)發(fā)生，也可與妊娠期高血壓疾病和FGR等并發(fā)癥同時(shí)存在[58]。單獨(dú)發(fā)生的羊水過少，有專家建議根據(jù)嚴(yán)密的產(chǎn)前胎兒監(jiān)測(cè)延長(zhǎng)孕周至38～39周，也有專家認(rèn)為應(yīng)在36～37+6/7周前終止妊娠以降低死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。合并發(fā)生的羊水過少應(yīng)根據(jù)妊娠并發(fā)癥進(jìn)行治療[58]。

2.11 RSA與SA

RSA病因復(fù)雜，免疫、遺傳、代謝、解剖等異常均會(huì)導(dǎo)致RSA。自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)(2020年版)建議，RSA患者應(yīng)進(jìn)行全面而系統(tǒng)的病因篩查并針對(duì)病因給予相應(yīng)的處理。妊娠后要進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪和監(jiān)測(cè)，包括母體本身和胚胎、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè)兩方面。除了進(jìn)行正規(guī)的產(chǎn)前檢查外，還需根據(jù)母體的病情特點(diǎn)進(jìn)行有關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，對(duì)于病情嚴(yán)重且復(fù)雜的患者建議進(jìn)行多學(xué)科管理[2]。

綜上所述，RSA與許多妊娠并發(fā)癥相關(guān)，包括SA、EP、PTB、PE、GDM、PASDs和FGR，而ICP、前置胎盤、胎盤早剝、PROM和羊水過少與RSA關(guān)系尚缺乏足夠的證據(jù)。其中SA、PTB、GDM和PASDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨流產(chǎn)次數(shù)增加而升高，PE、EP和FGR與流產(chǎn)次數(shù)之間的關(guān)系尚不明確。RSA患者再次妊娠時(shí)妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此建議，RSA患者孕前應(yīng)查明流產(chǎn)原因，給予治療，妊娠期間應(yīng)警惕SA、PTB、PE、GDM、PASDs、FGR等并發(fā)癥的發(fā)生，結(jié)合孕婦高危因素篩查和流產(chǎn)檢查結(jié)果，制定個(gè)性化管理方案。目前各項(xiàng)指南針對(duì)RSA患者的建議很少，未來需要更多研究提供證據(jù)支持。免疫異常和/或氧化應(yīng)激參與到SA、PE、GDM、FGR的發(fā)生中，可能是其共同途徑，但RSA和妊娠并發(fā)癥之間聯(lián)系的潛在病理生理機(jī)制尚不完全明確。