舒 紅 汪 洋

（1.長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院藥劑科，吉林 長(zhǎng)春，130123；2.長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春，130123）

結(jié)核病多發(fā)生于肺部，如不予以積極治療會(huì)引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及患者生命[1]。結(jié)核桿菌耐藥性是抗生素濫用或疾病對(duì)抗治療自我進(jìn)化的結(jié)果，長(zhǎng)期以來(lái)并未得到充分重視，近年間結(jié)核病耐藥問(wèn)題日益顯著，多重耐藥結(jié)核病（multi-drug resistance TB，MDR-TB）流行傳播增多，出現(xiàn)蔓延趨勢(shì)，開(kāi)始受到諸多關(guān)注[2-3]。MDR-TB患者對(duì)利福平、異煙肼等一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥，目前臨床中多應(yīng)用WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)方案（左氧氟沙星、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸鈉、卡那霉素或卷曲霉素）治療，但效果并不理想[4]。MDRTB治療問(wèn)題仍是臨床中的難點(diǎn)問(wèn)題。有研究推薦對(duì)耐藥結(jié)核患者應(yīng)用利奈唑胺，并指出其有助于提升MDR-TB患者痰菌陰轉(zhuǎn)率，然而其具體應(yīng)用可行性還存在爭(zhēng)議[5]。基于此，本研究以長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院2021年1月—2021年12月收治的96例MDR-TB患者為研究對(duì)象，展開(kāi)隨機(jī)對(duì)照研究，探討在MDR-TB常規(guī)二線(xiàn)四聯(lián)化療方案治療基礎(chǔ)上應(yīng)用利奈唑胺的效果及安全性，以期為臨床中MDR-TB治療方案的合理制訂提供參考。現(xiàn)將具體研究情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2021年12月長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院收治的96例MDR-TB患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為參照組和研究組，每組48例。參照組男25例，女23例；年齡21～59歲，平均年齡（39.17±5.43）歲；病程1～6個(gè)月，平均病程（3.94±0.41）個(gè)月。研究組男27例，女21例；年齡22～60歲，平均年齡（39.25±5.39）歲；病程1～6個(gè)月，平均病程（3.90±0.44）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。兩組患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容均知情，自愿參與，并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，且CT肺部檢查證實(shí)有活動(dòng)性結(jié)核病灶，伴或不伴有空洞；②參考《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專(zhuān)家共識(shí)（2019年版）》[6]，經(jīng)痰標(biāo)本檢測(cè)證實(shí)對(duì)包括異煙肼、利福平在內(nèi)的≥2種抗結(jié)核藥物耐藥，確診為MDR-TB，且對(duì)本研究中應(yīng)用的化療藥物（左氧氟沙星、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸鈉、卷曲霉素）不耐藥；③年齡18～60歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心、肝、脾等重要臟器功能障礙；②伴腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷或休克；③有精神疾病、認(rèn)知障礙或因其他原因無(wú)法配合研究；④對(duì)涉及藥物（氧氟沙星膠囊、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸鈉片、卷曲霉素注射液、利奈唑胺片）過(guò)敏；⑤無(wú)固定住所或不接受隨訪(fǎng)。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①中途轉(zhuǎn)院；②中途搬家，或因其他原因?qū)е率гL(fǎng)；③因患方原因，申請(qǐng)退出研究。

1.3 方法

參照組予以患者標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)化療方案治療，具體用藥情況如下：①左氧氟沙星膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇亞邦?lèi)?ài)普森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058258，規(guī)格：0.1 g/粒）口服0.4 g/次，1次/d。②丙硫異煙胺（生產(chǎn)企業(yè)：上海衡山藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31023065，規(guī)格：0.1 g/粒）口服，0.2 g/次，3次/d。③對(duì)氨基水楊酸鈉片（PA，生產(chǎn)企業(yè)：山西天致藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14021595，規(guī)格：0.5 g×100片）口服，1.5 g/次，1次/d。④卷曲霉素注射液（CPM，生產(chǎn)企業(yè)：華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173199，規(guī)格：1.0 g/支），加0.9%氯化鈉溶液溶解，予以患者深部肌內(nèi)注射，1 g/次，1次/d。參照WHO耐藥結(jié)核病治療指南[7]，予以患者8個(gè)月強(qiáng)化治療、12個(gè)月鞏固治療，共治療20個(gè)月。

研究組在參照組基礎(chǔ)上加用利奈唑胺片（LZD，生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193364，規(guī)格：0.6 g×6片）。初始用藥劑量為600 mg/次，2次/d。用藥期間積極保肝、并監(jiān)測(cè)患者藥物耐受情況，依據(jù)患者藥物耐受程度調(diào)整用藥劑量，降低至600 mg/d。參照WHO耐藥結(jié)核病治療指南[7]，予以患者8個(gè)月強(qiáng)化治療、12個(gè)月鞏固治療，共治療20個(gè)月。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

①臨床癥狀改善時(shí)間：統(tǒng)計(jì)兩組患者高熱、咳嗽、咳痰等癥狀改善時(shí)間。

②痰菌陰轉(zhuǎn)率：分別于治療后3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月，采集痰標(biāo)本，進(jìn)行痰結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)，參照《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)分析》[8]，若連續(xù)≥60 d陰性，則視為痰菌陰轉(zhuǎn)。痰菌陰轉(zhuǎn)率=痰菌陰轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

③CT肺部病灶吸收率：分別于治療前、治療后3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月，進(jìn)行CT肺部檢查，將3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月的檢查結(jié)果與治療前進(jìn)行比較，觀(guān)察病灶吸收情況，統(tǒng)計(jì)病灶吸收率。病灶吸收率評(píng)價(jià)參照《肺結(jié)核影像學(xué)與分級(jí)診斷專(zhuān)家共識(shí)》[9]：①顯著吸收：病灶吸收 ＞50%；②吸收：病灶有吸收，但 ＜50%；③無(wú)變化：未見(jiàn)病灶吸收，甚至病灶擴(kuò)大。病灶吸收率 =（顯著吸收+吸收）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

④空洞好轉(zhuǎn)率：經(jīng)CT檢查，觀(guān)察患者治療前、治療后3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月的空洞狀況，將3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月的檢查結(jié)果與治療前進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)空洞好轉(zhuǎn)情況。空洞好轉(zhuǎn)率評(píng)價(jià)參照《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療整合指南（2020年版）》[10]，分為四級(jí)：閉合：空洞完全消失；好轉(zhuǎn)：空洞直徑縮小超過(guò)50%；無(wú)改變：空洞直徑未發(fā)生變化；擴(kuò)大：空洞直徑明顯擴(kuò)大?？斩春棉D(zhuǎn)率=（閉合+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

⑤不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療20個(gè)月期間的不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括貧血、胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛、低血壓等。不良反應(yīng)發(fā)生率=（貧血+胃腸道反應(yīng)+皮疹+頭痛+低血壓）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，臨床癥狀改善時(shí)間等計(jì)量資料變量以（±s）描述，經(jīng)Kolmogorov-Smirnov（K-S）檢驗(yàn)方法證實(shí)滿(mǎn)足正態(tài)性、方差齊性條件，兩組比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；痰菌陰轉(zhuǎn)率、肺部病灶吸收率及空洞好轉(zhuǎn)率等計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病例脫落情況

治療期間，參照組中1例患者中途轉(zhuǎn)院、1例患者失訪(fǎng)，共2例脫落，46例完成全療程治療；研究組中1例患者中途失訪(fǎng)、脫落，47例患者完成全療程治療。

2.2 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較

研究組高熱、咳嗽、咳痰等癥狀改善時(shí)間均短于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較 （±s，d ）

表1 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較 （±s，d ）

組別 例數(shù) 高熱 咳嗽 咳痰參照組 46 16.85±2.13 17.02±1.47 18.11±1.42研究組 47 14.81±2.45 15.17±1.43 16.25±1.51 t 4.281 6.152 6.117 P 0.001 0.001 0.001

2.3 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率比較

研究組治療3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率比較 [n（%）]

2.4 兩組CT肺部病灶吸收率比較

研究組治療3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月CT肺部病灶吸收率均高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組CT肺部病灶吸收率比較 [n（%）]

2.5 兩組CT肺部空洞好轉(zhuǎn)率比較

研究組治療3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月的CT肺部空洞好轉(zhuǎn)率均高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組CT肺部空洞好轉(zhuǎn)率比較 [n（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

參照組中8例患者發(fā)生不良反應(yīng)，總發(fā)生率為17.39%。研究組中10例患者發(fā)生不良反應(yīng)，總發(fā)生率21.28%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者的不良反應(yīng)均較輕，予以對(duì)癥處理后短時(shí)間緩解，未對(duì)治療造成不良影響。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

結(jié)核分枝桿菌存在嚴(yán)重耐藥問(wèn)題，這使其臨床治療用藥受到限制，臨床治療難度大[11]。MDR-TB對(duì)于利福平、異煙肼等一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥，而近年間抗結(jié)核新藥上市少，使其治療成為醫(yī)學(xué)中的難點(diǎn)問(wèn)題[12]。長(zhǎng)期以來(lái)，并無(wú)治療MDR-TB的有效方法，臨床中多采用標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)化療方案治療，盡管具有一定治療作用，但效果并不理想[13]。本研究中，參照組患者接受標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)化療方案治療，臨床癥狀改善緩慢，整體效果不佳。該研究結(jié)果符合當(dāng)前臨床現(xiàn)狀，充分證實(shí)有必要探索治療MDR-TB更為有效的用藥方案。

利奈唑胺為噁唑烷酮類(lèi)抗生素，其對(duì)于革蘭陽(yáng)性菌、耐藥菌均具有良好抑制、殺傷作用，能夠通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成使病原菌凋亡[14]。隨著耐藥菌的增多，利奈唑胺在臨床中的應(yīng)用日益廣泛，許多研究者將其應(yīng)用于耐藥結(jié)核治療當(dāng)中，獲得良好的治療效果，并認(rèn)為在抗結(jié)核化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用此藥更有助于促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、提升臨床治療效果[15]。本研究在標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)化療基礎(chǔ)上，予以研究組患者利奈唑胺治療，患者的高熱、咳嗽、咳痰等癥狀改善時(shí)間縮短，治療3個(gè)月、12個(gè)月、20個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率、肺部病灶吸收率、空洞好轉(zhuǎn)率均提升，顯著高于參照組（P＜0.05）。提示，在MDRTB治療中聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺較單一抗結(jié)核化療更有優(yōu)勢(shì)。分析原因：①利奈唑胺對(duì)于結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)殺傷作用，其能夠通過(guò)與核糖體SOS亞基相結(jié)合，抑制70S起始復(fù)合物生成，于初始階段抑制mRNA和核糖體連接，抑制細(xì)菌蛋白合成，從而促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌凋亡[16]。②利奈唑胺的防突變濃度低，殺傷結(jié)核分枝桿菌的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積大，其耐藥概率很低，使結(jié)核分枝桿菌對(duì)其較為敏感，不容易發(fā)生耐藥問(wèn)題，故在MDR-TB中具有強(qiáng)殺菌作用[17]。③在標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)化療基礎(chǔ)上應(yīng)用利奈唑胺，能夠強(qiáng)化對(duì)于結(jié)核分枝桿菌的殺滅及抑制作用，快速緩解結(jié)核中毒反應(yīng)，從而快速改善患者的高熱、咳嗽、咳痰等臨床癥狀；隨著結(jié)核分枝桿菌被殺滅，患者肺部炎癥反應(yīng)降低，病灶逐漸吸收、空洞愈合，痰菌陰轉(zhuǎn)，全面提升臨床治療效果[18]。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)化四聯(lián)化療基礎(chǔ)上應(yīng)用利奈唑胺，不會(huì)增加研究組患者不良反應(yīng)，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率21.28%，與對(duì)照組17.39%相近，且癥狀較輕，予以對(duì)癥處理后短時(shí)間內(nèi)緩解。上述研究結(jié)果充分證實(shí)，應(yīng)用利奈唑胺具有較高安全性，不會(huì)增加MDR-TB患者的不良反應(yīng)。其主要原因：盡管利奈唑胺存在一定用藥不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但可以通過(guò)調(diào)整用藥劑量予以控制，在用藥期間密切監(jiān)測(cè)用藥反應(yīng)狀況，基于患者的耐受程度調(diào)節(jié)用藥劑量、并予以保肝干預(yù)，能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保證用藥安全[19-20]。

綜上所述，在MDR-TB治療中應(yīng)用利奈唑胺，能夠提升臨床治療效果，促進(jìn)癥狀緩解、痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收及空洞好轉(zhuǎn)，而且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性良好，值得臨床應(yīng)用。