朱云云 沈賢 朱策 楊輝 俞耀軍

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是第三大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是世界上第四大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。預(yù)計(jì)到2030年，全球?qū)⑿略黾s220 萬(wàn)CRC 病例，病死數(shù)占50%以上[2]。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是以一系列代謝紊亂為特征的綜合性疾病，包括高血壓、糖代謝異常、肥胖和血脂代謝異常等[3]，發(fā)病率在世界各地急劇上升[4]，MS 患者合并心血管疾病和腎病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[5]。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，CRC 患者合并MS 的風(fēng)險(xiǎn)增加[6-7]。近年來(lái)，一些研究探討了MS 與CRC 患者術(shù)后預(yù)后之間的關(guān)系[8-9]，但大多數(shù)研究只關(guān)注短期預(yù)后，而對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后研究較少。本研究應(yīng)用中國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（Chinese Diabtes Society，CDS）標(biāo)準(zhǔn)，綜合分析了MS 對(duì)CRC 患者長(zhǎng)期預(yù)后的潛在預(yù)測(cè)價(jià)值，并探討不同位置腫瘤患者間的差異[10]，建立新的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型，旨在提高對(duì)CRC 患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2011年1月至2016年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院有根治性手術(shù)史的284 例CRC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有完整的病歷；（2）年齡≥18 歲；（3）以治療為目的行選擇性結(jié)腸切除術(shù)；（4）術(shù)前未接受化療或放療；（5）CRC 術(shù)后病理證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受姑息性手術(shù)或急診手術(shù)；（2）有其他惡性腫瘤病史；（3）術(shù)前接受化療或放療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；仡櫺允占颊咝畔ⅲ海?）臨床病理特征，包括年齡、性別、Hb、腫瘤位置、腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）分期[11]、腫瘤分化、手術(shù)方式、吻合方式和術(shù)后并發(fā)癥[12]等；（2）MS 相關(guān)診斷數(shù)據(jù)，包括血壓、BMI、TG、HDL-C、FPG、口服糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h后的血糖。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)CDS 標(biāo)準(zhǔn)，MS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）BMI≥25 kg/m2；（2）TG≥1.7 mmol/L；（3）HDL-C，男性＜0.9 mmol/L，女性＜1.0 mmol/L；（4）收縮壓≥140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或此前已診斷高血壓接受相應(yīng)治療；（5）FPG≥6.1 mmol/L，或OGTT 2 h 后血糖≥7.8 mmol/L，或此前已診斷2 型糖尿病接受相應(yīng)治療。滿足上述任何3 個(gè)或3 以上標(biāo)準(zhǔn)的患者被診斷為MS[10]。貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性Hb＜120 g/L，女性Hb＜110 g/L。

1.3 術(shù)后輔助治療 根據(jù)患者的臨床病理資料進(jìn)行術(shù)后輔助化療?；煼桨敢?-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，包括單藥卡培他濱、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑、亞葉酸+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑、亞葉酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康等，對(duì)于部分有相應(yīng)靶點(diǎn)的CRC 患者，可增加靶向治療藥物，如貝伐珠單抗或西妥昔單抗。

1.4 隨訪 出院后，每3 個(gè)月進(jìn)行1 次電話或門診隨訪，直到術(shù)后5年或2020年1月隨訪截止。每次隨訪時(shí)進(jìn)行體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。在最初的3年中，每半年對(duì)腹部和胸部進(jìn)行1 次增強(qiáng)CT 檢查，最多持續(xù)5年。隨訪時(shí)間間隔從CRC 根治術(shù)之日算起。記錄患者的生存狀態(tài)、死亡時(shí)間和死因。失訪且隨訪時(shí)間少于2年的患者被排除?？偵嫫谝允中g(shù)日期到死亡日期或最后1 次可用隨訪計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較生存率。采用Cox-Mantel 對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)對(duì)各種臨床病理因素進(jìn)行單變量分析，得出相關(guān)因素，并納入多變量Cox 回歸分析，計(jì)算每個(gè)因素的HR 值。使用X-tile 軟件3.6.1 版本獲得風(fēng)險(xiǎn)分層模型的截?cái)嘀礫13]，通過(guò)R 軟件的“rms”軟件包計(jì)算兩個(gè)預(yù)測(cè)模型的一致性指數(shù)（c指數(shù)）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRC 患者基線特征與總生存率的關(guān)系 隨訪截止至2020年1月，中位隨訪期為40 個(gè)月。至隨訪結(jié)束時(shí)共發(fā)生69 例死亡。排除21 例失訪或隨訪不到2年的患者，共納入284例患者。其中，MS組50例（17.6%），非MS 組234 例（82.4%）。Kaplan-Meier 曲線顯示，與非MS 組相比，MS 組患者預(yù)后較差（P＜0.01），見(jiàn)圖1。單因素分析表明，年齡≥65 歲（HR=2.308，P＜0.01）、合并MS（HR=2.013，P＜0.05）、貧血（HR=1.884，P＜0.05）、TNM 分期Ⅱ期（HR=15.473，P＜0.01）、TNM 分期Ⅲ期（HR=22.171，P＜0.01）、低/未 分 化（HR=2.446，P＜0.01）、腸造瘺（HR=2.465，P＜0.01）和有術(shù)后并發(fā)癥（HR=2.465，P＜0.01）的CRC 患者，總生存率更差，見(jiàn)表1。多因素分析表明，年齡≥65 歲（HR=2.518，P＜0.01）、合并MS（HR=1.927，P＜0.05）、TNM 分期Ⅱ期（HR=15.996，P＜0.01）、TNM 分 期Ⅲ期（HR=28.866，P＜0.01）和有術(shù)后并發(fā)癥（HR=2.361，P＜0.01）是CRC患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表1 影響CRC 患者總生存率的單因素分析

表2 影響CRC 患者總生存率的多因素分析

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier 曲線

2.2 MS 對(duì)不同部位腫瘤的預(yù)測(cè)意義 284 例患者中，腫瘤位于左半結(jié)腸226 例，18.58%（42/226）被診斷為MS，位于右半結(jié)腸58 例，13.79%（8/58）被診斷為MS。Cox 回歸分析顯示，左半結(jié)腸CRC 合并MS 患者的中位生存期（32.50 個(gè)月）明顯短于非MS 患者（43.00 個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而右半結(jié)腸CRC 患者，合并MS 與未合并MS 的中位生存時(shí)間分別為30.00和39.00 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示合并MS 可預(yù)測(cè)左半結(jié)腸癌患者預(yù)后（HR=2.080，95%CI：1.140～3.793，P＜0.05），但不能預(yù)測(cè)右半結(jié)腸癌患者預(yù)后（HR=1.846，95%CI：0.517～6.594，P＞0.05）。

2.3 預(yù)測(cè)CRC 患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層模型 根據(jù)多因素分析建立風(fēng)險(xiǎn)模型并對(duì)模型中各因素賦分，年齡≥65 歲、合并MS 和有術(shù)后并發(fā)癥均賦1 分，腫瘤分期Ⅱ期賦4 分，Ⅲ期賦5 分，沒(méi)有上述危險(xiǎn)因素賦0 分。計(jì)算患者最終得分，0～5 分為低風(fēng)險(xiǎn)，6 分為中等風(fēng)險(xiǎn)，7～8 分為高風(fēng)險(xiǎn)。3 組的中位生存時(shí)間分別為43、33 和28 個(gè)月（P＜0.01）。與TNM 分期模型（c 指數(shù)為0.635）相比，這種新的風(fēng)險(xiǎn)分層模型（c 指數(shù)為0.712）能夠更好地預(yù)測(cè)總生存率，見(jiàn)圖2。

圖2 預(yù)測(cè)總生存率的Kaplan-Meier 曲線（A：風(fēng)險(xiǎn)分層模型；B：TNM 分期模型）

3 討論

近幾十年來(lái)，越來(lái)越多的人被診斷為肥胖，同時(shí)患有糖尿病、高血壓和血脂異常[14]。有研究表明，MS患者CRC 發(fā)生率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加，合并多發(fā)性硬化癥的風(fēng)險(xiǎn)也增加[6-7]。因此，了解MS 對(duì)CRC 患者預(yù)后的影響十分重要。

目前，MS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。BMI 曾被作為MS 的診斷因素來(lái)評(píng)估身體的代謝狀態(tài)[15-16]，但BMI 并不是代謝紊亂的唯一指標(biāo)。Milano 等[17]發(fā)現(xiàn)，與CRC顯著相關(guān)的是MS，而不是高血壓或肥胖。MS 的常用標(biāo)準(zhǔn)包括國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃-成人治療小組Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[18]、國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[19]、CRC 標(biāo)準(zhǔn)[10]和聯(lián)合臨時(shí)聲明標(biāo)準(zhǔn)[20]。國(guó)內(nèi)外研究使用了MS 的不同標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，這可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。本研究應(yīng)用CRC 標(biāo)準(zhǔn)，更符合中國(guó)人口特征。

本研究顯示，與未合并MS 的CRC 患者相比，合并MetS 的CRC 患者預(yù)后較差，多因素分析提示，MS 是影響CRC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MS 影響CRC 患者總生存率的可能機(jī)制包括：MS 誘導(dǎo)的胰島素抵抗影響脂肪細(xì)胞的正常代謝，導(dǎo)致高水平的促炎癥因子和低水平的脂聯(lián)素（保護(hù)性脂肪因子），從而導(dǎo)致身體處于長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)[21]；血脂異常、血糖異常和高血壓與微血管循環(huán)受損有關(guān)，導(dǎo)致多器官功能障礙[22]；腹部肥胖對(duì)手術(shù)暴露和解剖結(jié)構(gòu)有不利影響，可能導(dǎo)致術(shù)中淋巴結(jié)清掃不全[23]。上述所有致病機(jī)制都可能對(duì)CRC患者的總生存期產(chǎn)生負(fù)面影響。腫瘤位置可能影響總生存期，本研究將CRC 患者分為左半結(jié)腸和右半結(jié)腸2個(gè)亞組，結(jié)果顯示，左半結(jié)腸CRC 患者，與未合并MS 患者相比，合并MS 患者總生存期顯著縮短；而右半結(jié)腸CRC 患者中，MS 對(duì)總生存期沒(méi)有顯著影響。Choi 等[24]的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，MS 對(duì)CRC 患者預(yù)后影響因腫瘤位置和患者性別而異。這可能是因?yàn)椴煌课坏哪[瘤具有不同的臨床病理和分子機(jī)制。

本研究使用獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建了一個(gè)新的預(yù)測(cè)CRC 患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層模型。與傳統(tǒng)TNM 分期模型相比，新模型預(yù)測(cè)CRC 患者預(yù)后的可靠性更高（c 指數(shù)為0.712）。年齡≥65 歲、TNM Ⅱ期、TNM Ⅲ期和術(shù)后并發(fā)癥等獨(dú)立危險(xiǎn)因素很難通過(guò)術(shù)前干預(yù)改變。MS作為唯一可變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)術(shù)后長(zhǎng)期生存具有重要意義。研究表明，術(shù)前短期生活方式干預(yù)可以有效減少甚至逆轉(zhuǎn)MS[25]。因此，未來(lái)研究可能集中于術(shù)前干預(yù)是否可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)MS 改善CRC 患者的預(yù)后。

由于樣本量較少，本研究結(jié)果的可靠性可能受到影響；此外本研究采用單中心回顧性研究設(shè)計(jì)，所有入選患者均為中國(guó)人，這可能導(dǎo)致一些不容忽視的偏倚。因此，后續(xù)仍需多中心、大樣本、前瞻性和介入性研究。

綜上所述，MS 是影響結(jié)CRC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在左半結(jié)腸CRC 中，合并MS 的患者總生存期顯著縮短。本研究構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)分層模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CRC 患者預(yù)后，提示臨床應(yīng)更多地關(guān)注中危和高危患者。