彭思意，陳 勇，魏 濤，李旭英，李坤艷，胡美華

藥物臨床試驗是抗腫瘤新藥在研發(fā)階段的必經(jīng)過程，也是藥品注冊推向市場的一個重要環(huán)節(jié)。近年來，全球新藥研發(fā)迅猛發(fā)展，抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)，促使抗腫瘤藥物臨床試驗進(jìn)入快速發(fā)展階段[1-3]。據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，Ⅰ期腫瘤臨床試驗是增長率最高的臨床試驗，增長率達(dá)40.07%。Ⅰ期臨床試驗是藥物首次進(jìn)入人體的試驗，這類藥物耐受性和安全性是未知的，加之腫瘤臨床試驗的受試者是腫瘤病人，大多病人處于疾病晚期，較其他藥物試驗更加復(fù)雜，研究人員必須進(jìn)行充分的風(fēng)險評估和管理，以保證受試者的用藥安全[4-5]。有學(xué)者從整體化質(zhì)量管理的角度出發(fā)，提出抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全員參與、早期介入和全程優(yōu)化的質(zhì)量管理理念，充分肯定了研究護(hù)士在質(zhì)量管理中的重要作用[6]。研究護(hù)士工作范圍涉及臨床試驗的各個方面，包括為受試者提供護(hù)理關(guān)懷、維護(hù)受試者的權(quán)益、協(xié)調(diào)和執(zhí)行試驗計劃、確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性等，在臨床試驗質(zhì)量管理中擔(dān)任重要角色[7-8]。而目前尚未見有關(guān)以護(hù)士為主導(dǎo)的多學(xué)科團(tuán)隊全員參與臨床試驗質(zhì)量管理的報道。我院于2017年正式建立了早期臨床研究中心(以下簡稱Ⅰ期病房)，構(gòu)建了以護(hù)士為主導(dǎo)的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全程化管理模式，取得了較好的臨床成效，現(xiàn)報告如下。

1 以護(hù)士為主導(dǎo)的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全程化管理模式構(gòu)建

1.1 問題分析 Ⅰ期病房成立之前，我院的Ⅰ期臨床試驗管理方面存在以下問題。①Ⅰ期臨床試驗與Ⅱ～Ⅳ期臨床試驗同在臨床科室開展，臨床研究護(hù)士由臨床護(hù)士兼職，缺乏專業(yè)的管理團(tuán)隊；②兼職研究護(hù)士臨床工作相對繁重，工作更側(cè)重于受試者用藥依從性及樣本采集，而無法全程關(guān)注受試者藥物不良事件(adverse event,AE)的發(fā)生并及時記錄以及上報，護(hù)理缺乏整體性；③兼職研究護(hù)士通常只負(fù)責(zé)受試者本次周期的給藥及護(hù)理，受試者居家期間，大部分是由研究協(xié)調(diào)員(CRC)追蹤隨訪，受試者管理缺乏延續(xù)性；④大多數(shù)臨床科室的兼職研究護(hù)士僅限于藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)基礎(chǔ)培訓(xùn)，缺乏系統(tǒng)的研究護(hù)士崗位培訓(xùn)；⑤兼職研究護(hù)士崗位職責(zé)不清晰，工作量無法準(zhǔn)確量化，護(hù)士工作積極性低。

1.2 全程化管理模式的構(gòu)建 針對上述問題，我科成立后進(jìn)行了相應(yīng)改進(jìn)，構(gòu)建了以護(hù)士為主導(dǎo)的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全程化管理方案，具體如下。項目啟動前，護(hù)士長按照抗腫瘤藥物類型將項目分配給一名研究護(hù)士，將其作為此項目的質(zhì)量控制(質(zhì)控)護(hù)士，負(fù)責(zé)與臨床監(jiān)查員(CRA)溝通試驗方案、制作操作流程表，審核原始表格、試驗藥品、設(shè)備、物資以及培訓(xùn)相關(guān)人員，完成以上工作后，項目才可啟動。受試者知情同意后，到Ⅰ期病房進(jìn)行篩選期檢查，檢查結(jié)果符合方案要求后，護(hù)士則為其進(jìn)行住院預(yù)約登記，制訂用藥計劃以及確定下次返院訪視時間，在CRC協(xié)助下全程追蹤受試者AE發(fā)生情況，直至病人完成所有周期治療或出組。對用藥過程中發(fā)生AE的受試者及時上報并積極處理，必要時迅速轉(zhuǎn)介重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)。項目結(jié)束后，由質(zhì)控護(hù)士整理試驗數(shù)據(jù)，總結(jié)反饋本試驗中出現(xiàn)的問題及可避免的潛在風(fēng)險。具體流程如圖1所示。

圖1 抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗病房全過程管理流程

1.3 建立以護(hù)士為主導(dǎo)的多學(xué)科管理團(tuán)隊 病房組建了Ⅰ期臨床試驗多學(xué)科管理團(tuán)隊，包括8名研究醫(yī)生、9名研究護(hù)士、2名藥師、CRC若干名、1名心理咨詢師、1名營養(yǎng)治療師。其中，護(hù)士長任組長；研究醫(yī)生負(fù)責(zé)篩選病人，管理在院及門診隨訪的受試者；藥師負(fù)責(zé)用藥安全指導(dǎo)；CRC協(xié)助護(hù)士記錄試驗數(shù)據(jù)、一對一聯(lián)絡(luò)病人與申辦方；心理咨詢師負(fù)責(zé)腫瘤受試者的心理疏導(dǎo)；營養(yǎng)治療師負(fù)責(zé)針對有營養(yǎng)不良風(fēng)險的受試者提供個性化飲食方案；研究護(hù)士則在團(tuán)隊成員的配合下，保障受試者從篩選評估、入院給藥、標(biāo)本采集、藥品管理、AE觀察、出院后隨訪到試驗結(jié)束出組等階段的工作高效有序地完成。

1.4 早期臨床研究中心專職研究護(hù)士崗位資質(zhì)要求及崗位職責(zé) 資質(zhì)要求：①通過崗位競聘取得研究護(hù)士崗位資質(zhì)，護(hù)師及以上職稱；②參加藥物臨床試驗管理規(guī)范(GCP)培訓(xùn)，取得國家級及以上級別GCP培訓(xùn)合格證書；③從事臨床研究工作2年以上；④取得早期臨床研究中心科內(nèi)資質(zhì)評估認(rèn)證，能夠準(zhǔn)確評估受試者狀況并進(jìn)行專業(yè)的判斷。崗位職責(zé)：①能與病人進(jìn)行專業(yè)且有效的知情同意溝通及護(hù)理評估；②制訂臨床試驗用藥及護(hù)理計劃；③收集、錄入、整理受試者標(biāo)本和信息；④管理臨床試驗環(huán)境、藥物、設(shè)備、樣本；⑤健康教育，保護(hù)受試者利益；⑥追蹤隨訪，記錄病人用藥反應(yīng)、疾病發(fā)展情況，給予用藥指導(dǎo)。

2 以護(hù)士為主導(dǎo)的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗全程化管理模式的臨床實施

2.1 篩選階段 Ⅰ期病房作為平臺科室，其受試者主要來源于臨床科室住院的腫瘤病人，也有少部分來源于申辦方招募、門診及線上診室。受試者到病房后，由研究護(hù)士協(xié)助其完成篩選期的所有檢查，待檢查結(jié)果符合方案納入與排除標(biāo)準(zhǔn)后，允許受試者入組。若篩選時遇到問題，例如受試者未到達(dá)藥物洗脫期、存在方案不允許的合并用藥、血壓/血糖控制不佳等，研究護(hù)士會與醫(yī)生溝通，對受試者進(jìn)行相應(yīng)指導(dǎo)，待病人條件符合后，在方案允許的情況下重新進(jìn)行核查，保障受試者不會因誤納、檢驗檢查結(jié)果評價不全等方案偏離及違背情況出現(xiàn)而導(dǎo)致受試者被迫退出試驗。

2.2 預(yù)約階段 受試者確認(rèn)入組后，分管該受試者的研究護(hù)士結(jié)合試驗方案、試驗藥品到位情況、需住院天數(shù)、受試者的一般情況以及其需求進(jìn)行住院日期和床位的預(yù)約，在不延誤受試者治療和確保其安全的前提下，盡量縮短受試者等待時間。在受試者完成本周期的治療后，負(fù)責(zé)該受試者的研究護(hù)士會按照方案，對其返院進(jìn)行訪視和下周期給藥的日期做好預(yù)約登記，依托CRC和信息化技術(shù)做好一對一的精準(zhǔn)日程預(yù)約和日期提醒，以期降低受試者因停藥導(dǎo)致疾病進(jìn)展或停藥時間達(dá)到或超出方案規(guī)定時限而被迫出組的風(fēng)險。

2.3 辦理入院 ①病情評估：住院當(dāng)天，醫(yī)護(hù)人員對受試者進(jìn)行入院評估，確認(rèn)受試者知情并可行臨床試驗用藥后，辦理入院。②制作臨床試驗操作流程表：研究護(hù)士會在受試者入院當(dāng)天與該項目CRC再次核對受試者本次住院治療期間的試驗操作流程表并打印出來，流程表會詳細(xì)顯示根據(jù)試驗方案該受試者整個住院期間需要做的治療與操作，包括采血、大小便收集、心電圖、給藥、生命體征等時間和窗口，以及試驗操作的注意事項、標(biāo)本處理方法等，確保試驗過程清晰可行，避免發(fā)生因護(hù)士漏做操作而引起的方案違背。③飲食要求與輸液通路的選擇：入住后，研究護(hù)士會與受試者交代試驗方案流程與注意事項，口服藥受試者將會被強(qiáng)調(diào)其飲食要求，需要定時禁食禁飲；對于注射藥受試者，由具有靜脈治療?？谱C書的研究護(hù)士和醫(yī)生共同評估病人試驗方案、用藥周期、病人自身血管情況，與病人共同選擇最優(yōu)輸液工具[9-10]，保證腫瘤試驗藥物的安全輸注。④復(fù)核審方模式：醫(yī)囑審核采用“醫(yī)師+護(hù)士+項目管理員”的復(fù)核審方模式，醫(yī)生開具醫(yī)囑和處方后，由護(hù)士核對、項目管理員復(fù)審?fù)ㄟ^，CRC才能去藥房領(lǐng)藥，藥品取回病房后，由研究護(hù)士與CRC再次核對后按藥品儲存要求保存至病房的衛(wèi)星藥房，以備受試者使用。

2.4 用藥階段 ①責(zé)任制整體護(hù)理：我院Ⅰ期病房采用的是責(zé)任制整體護(hù)理模式，責(zé)任護(hù)士對受試者進(jìn)行全程管理，包括治療前評估、血管通道護(hù)理、安全給藥、收集標(biāo)本、觀察藥物不良反應(yīng)及處理、癥狀管理、全程健康教育和延續(xù)護(hù)理等。②藥物的閉環(huán)管理：治療期間，病房研究護(hù)士均需嚴(yán)格遵守試驗藥物的閉環(huán)管理，從取藥、接收、配制、核對、輸注到廢棄物處理、藥物回收，均詳細(xì)記錄在臨床試驗原始表格和科室臺賬上，實現(xiàn)了Ⅰ期病房治療信息和藥品信息的全程可追溯性。③多學(xué)科團(tuán)隊管理藥物不良反應(yīng)：多學(xué)科團(tuán)隊管理臨床相關(guān)不良事件是臨床上較為常見的行之有效的做法[11-12]。病房護(hù)士發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)AE或其他特殊情況，會及時告知醫(yī)生，同時上報倫理、申辦方、醫(yī)學(xué)部、藥學(xué)部，病房會啟動多學(xué)科聯(lián)合(MDT)診療模式，由研究醫(yī)生對病人疾病進(jìn)行判斷，制訂治療方案，評價治療效果；由護(hù)士對病人進(jìn)行癥狀的評估管理，減輕病人痛苦；由申辦方及臨床藥師共同對受試者藥物使用進(jìn)行合理化的評估，并采取方案允許范圍內(nèi)的干預(yù)措施；面對心理壓力大的受試者，由專業(yè)的心理咨詢師對其進(jìn)行心理疏導(dǎo)，保證治療的連續(xù)性。④綠色急救通道：我院重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)與Ⅰ期病房之間開通了緊急綠色通道。當(dāng)護(hù)士發(fā)現(xiàn)有病情危急的受試者需轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)行治療時，啟動一鍵報警按鈕，會有保衛(wèi)科人員3 min內(nèi)趕到病房，協(xié)助醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行受試者轉(zhuǎn)運，保證受試者能快速地轉(zhuǎn)入ICU治療，確保了腫瘤受試者的診療安全[13]。

2.5 隨訪階段 ①癥狀預(yù)警：研究護(hù)士在藥物臨床試驗多學(xué)科團(tuán)隊中具有多重作用，是教育者、管理者、護(hù)理者，還是研究者與受試者之間協(xié)調(diào)、溝通的橋梁[14-15]。抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗較普通的腫瘤治療更為復(fù)雜，受試者的AE難以預(yù)測，早期識別和管理藥物相關(guān)并發(fā)癥是預(yù)防住院、降低AE發(fā)生率、防止治療中斷和維持研究藥物劑量的關(guān)鍵[16]。研究護(hù)士通過加強(qiáng)與受試者的溝通，結(jié)合用藥過程中出現(xiàn)的AE，借助醫(yī)院延續(xù)護(hù)理平臺、CRC的協(xié)助及病人日記卡進(jìn)行充分癥狀預(yù)警，將受試者居家期間出現(xiàn)的癥狀實時反饋給研究醫(yī)生、藥師以及申辦方，進(jìn)行有針對性的專項指導(dǎo)。②院內(nèi)多部門聯(lián)動：病房加強(qiáng)了與醫(yī)院相關(guān)部門的聯(lián)動，必要時對病人進(jìn)行院內(nèi)或院外轉(zhuǎn)介。除此之外，我們還依托醫(yī)院?？崎T診的資源，為居家的受試者提供血管通道、造口、傷口以及營養(yǎng)、心理等全方位?？谱o(hù)理服務(wù)。

2.6 試驗結(jié)束 受試者完成全部周期治療或疾病進(jìn)展出組后，護(hù)士長會組織研究護(hù)士對該項試驗的結(jié)果進(jìn)行集體研討，并結(jié)合試驗各階段中出現(xiàn)的問題探索解決方案，進(jìn)一步完善病房的管理流程。

3 效果評價

自2017年Ⅰ期病房建立以來，2017年—2022年病房臨床研究工作運行良好，能準(zhǔn)確、高效地開展高質(zhì)量的臨床試驗，及時與臨床科室對接，最大限度地減輕了腫瘤受試者的焦慮，提高了受試者安全感及治療信心。2016年全院Ⅰ期臨床試驗方案違背率為14.69%，成立Ⅰ期病房后方案違背率保持在可控范圍內(nèi)，受試者護(hù)理不良事件及脫落率逐年降低，受試者滿意度逐年提高。5年來Ⅰ期病房共承接項目241項，在研項目146項，共入組受試者1 391例，總訪視量為14 842例次，完成了279種試驗藥品的5 736次發(fā)放、回收及記錄。見表1。

表1 2016年—2022年Ⅰ期病房工作相關(guān)指標(biāo)

4 體會與思考

4.1 借助“互聯(lián)網(wǎng)+”平臺開展多途徑全程健康教育 利用互聯(lián)網(wǎng)平臺來加強(qiáng)病人的自我管理是目前臨床上較為常見的教育途徑[17-18]。Ⅰ期病房的工作需要護(hù)士嚴(yán)格按照試驗方案給藥、采血、送檢等，這也需要受試者或家屬具備一定的管理能力，配合醫(yī)護(hù)人員共同完成試驗。賦權(quán)是目前臨床上較為常見的健康教育方式[19-20]。Ⅰ期病房實行全程健康教育與賦權(quán)激勵教育模式，護(hù)士會為受試者及家屬提供全程的臨床試驗知識及建議，會和受試者共同制訂治療計劃，發(fā)放日記卡、記錄手冊及日程安排表，在不違背方案的前提下充分滿足受試者的需求，消除受試者對臨床試驗的恐懼與排斥心理，促使受試者養(yǎng)成良好的行為習(xí)慣，提高其自我效能，提升依從性。為了保證健康教育的效果，護(hù)士會結(jié)合不同治療階段受試者臨床試驗知識掌握的情況以及他們的需求，進(jìn)行全程、有針對性的健康教育。①預(yù)約階段：研究護(hù)士會對受試者進(jìn)行簡單的健康教育，比如介紹參加試驗的要求，試驗藥物、藥物不良反應(yīng)以及受試者的權(quán)利與義務(wù)等，讓病人對臨床試驗有初步的了解。②首次治療階段：也是Ⅰ期藥物試驗的重要階段，需要密集采血或生命體征監(jiān)測，此階段研究護(hù)士會針對治療前、中、后進(jìn)行分階段、有重點地對試驗流程、飲食要求、AE觀察和自身感受等進(jìn)行個體化的健康教育，發(fā)揮受試者能動性，提高其參與感。③再次治療階段：護(hù)士會通過延續(xù)護(hù)理平臺與居家受試者保持聯(lián)絡(luò)以及預(yù)約下次治療，保證受試者居家安全，優(yōu)化其治療流程，提高其滿意度。而為了滿足不同受試者的需求，病房豐富了護(hù)理健康教育的方式，包括視頻、手冊、展板、微信公眾平臺宣教以及一對一個性化指導(dǎo)，很大程度提高了受試者健康教育的有效率、知曉率，改善了受試者的生活質(zhì)量。

4.2 提升研究護(hù)士專業(yè)能力，降低方案違背率，增強(qiáng)對受試者的安全管理 以護(hù)士為主導(dǎo)的Ⅰ期臨床試驗全程化管理將護(hù)理專業(yè)與臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等專業(yè)緊密結(jié)合。病房護(hù)士除參加GCP培訓(xùn)以外，護(hù)士長還會安排每月2次針對護(hù)理人員的藥物臨床試驗政策解讀、法律法規(guī)和倫理的培訓(xùn)。研究護(hù)士是藥物臨床試驗中的一線研究者[21]，不僅要負(fù)責(zé)試驗藥品的保存、配制，還是給藥的直接執(zhí)行者、用藥指導(dǎo)者、藥物不良反應(yīng)的觀察者。病房每季度會聯(lián)合申辦方、藥學(xué)部、主要研究醫(yī)生對臨床試驗藥品作用機(jī)制、藥品保存、藥品配制技巧、藥品配伍禁忌、用藥安全及其不良反應(yīng)風(fēng)險預(yù)警等內(nèi)容進(jìn)行討論學(xué)習(xí)，幫助護(hù)士更新抗腫瘤新藥知識，提高其用藥水平。醫(yī)護(hù)人員每日會一同對前1 d發(fā)生藥物不良反應(yīng)的受試者進(jìn)行個案分析并對其所在的試驗方案進(jìn)行學(xué)習(xí)和解讀，通過這樣的一種復(fù)盤式學(xué)習(xí)與反思方法來更好地觀察、處理和追蹤AE。

除此之外，Ⅰ期病房的研究護(hù)士需學(xué)習(xí)腫瘤護(hù)理、靜脈管理、傷口造口護(hù)理等?？浦R，推動科內(nèi)專項護(hù)理技能規(guī)范化，更好地為受試者提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)。同時，護(hù)士長會定期通過情景模擬演練來對護(hù)士進(jìn)行急救培訓(xùn)，提高其急救技術(shù)水平，最大限度保障受試者的安全。

4.3 強(qiáng)化質(zhì)量控制與持續(xù)改進(jìn)，不斷優(yōu)化管理流程 為了全面保證抗腫瘤藥物臨床試驗護(hù)理質(zhì)量，Ⅰ期病房在“護(hù)理部-大科護(hù)士長-護(hù)士長”三級護(hù)理質(zhì)控體系下實行科內(nèi)逐級質(zhì)控。根據(jù)醫(yī)院、科室相關(guān)規(guī)章制度以及研究護(hù)士的核心能力制定了Ⅰ期病房護(hù)理質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)和科內(nèi)逐級質(zhì)控制度，建立病房質(zhì)控記錄表和護(hù)理人員考核記錄本。在護(hù)士長的統(tǒng)籌管理下，由質(zhì)控小組負(fù)責(zé)對科內(nèi)護(hù)理工作進(jìn)行日常檢查記錄，每月進(jìn)行質(zhì)控小結(jié)并考核備案，將考核結(jié)果與護(hù)士績效掛鉤，減少方案偏離和護(hù)理差錯的發(fā)生，提高藥物臨床試驗護(hù)理管理質(zhì)量的同時，最大限度保障受試者的安全。

5 小結(jié)

抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗對發(fā)展癌癥內(nèi)科治療至關(guān)重要。近年來，開展藥物臨床試驗和在三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立研究型病房逐漸得到社會和政府重視，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)為保障臨床試驗受試者安全和項目質(zhì)量相繼設(shè)置了專職臨床研究護(hù)理崗位，探索臨床試驗護(hù)理服務(wù)與管理新模式。我院Ⅰ期病房診療模式是在不斷探索、學(xué)習(xí)、實踐、改進(jìn)過程中形成的，在實踐過程中取得了顯著成效，可推廣至其他醫(yī)院。