劉玲玉，商臨萍，郭建利，馬艷萍，張建華，侯彥飛

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)作為治療中高危白血病及其他復發(fā)性血液病的有效治愈手段，目前在血液疾病治療上占有重要地位[1-2]。感染作為移植病人死亡的獨立危險因素，是疾病治愈的最大威脅[3-4]。鑒于造血干細胞移植病人抗感染治療用藥時間長，治療費用昂貴，病人承受的經(jīng)濟壓力比一般血液病病人重，使用廣譜抗生素的概率遠高于普通血液病病人，使得allo-HSCT病人用藥與病原學特點不同于一般血液病病人[5]。故本研究旨在明確allo-HSCT病人移植期間醫(yī)院感染的臨床特征，并查閱文獻從護理學角度提出降低醫(yī)院感染率或感染程度的策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象 通過單中心前瞻性研究設計方案，采用便利抽樣法[6]選取2017年1月—2020年5月在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院行allo-HSCT的57例病人為研究對象，其中9例未發(fā)生醫(yī)院感染，48例病人發(fā)生醫(yī)院感染[7-8]。57例病人中男34例，女23例；年齡(29.46±9.48)歲；移植前病程(10.39±7.07)個月；其中急性髓系白血病(AML)30例，急性淋巴性白血病(ALL)17例，慢性粒細胞性白血病急淋變2例，骨髓增生異常綜合征5例，骨髓增生異常綜合征轉急性T淋巴細胞白血病1例，再生障礙性貧血1例，遺傳性鐵粒幼細胞性貧血1例。移植方式分為人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)配型全相合移植20例，配型部分相合移植37例；供者來源為血緣性56例，非血緣性1例；57例病人均未合并基礎疾病。

所有病人診斷均符合張之南《血液病診斷療效與標準》[9]，均具有移植適應證，移植方案均取得病人和(或)家屬知情同意并簽字；移植前均接受全面檢查，重要臟器均未合并嚴重的基礎疾病、活動性感染及功能衰竭等并發(fā)癥。

1.2 標本采集 病人預處理至骨髓造血重建期間感染部位標本采集為皮膚黏膜、咽拭子、肛周分泌物、血液以及尿、便、痰培養(yǎng)，剔除同一病人的重復分離菌。所有樣本均在無菌處理后排除雜菌干擾下留取，病原菌的培養(yǎng)、分離以及分析檢測均由我院檢驗科和藥敏實驗室完成，采用法國梅里埃VITEK-2 Compact30微生物分析系統(tǒng)及配套耗材試劑進行病原菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗。

1.3 數(shù)據(jù)收集 收集并分析病人的一般資料、預處理至骨髓造血重建期間發(fā)生醫(yī)院感染情況、醫(yī)院感染發(fā)生發(fā)展中可干預性護理學因素，包括原發(fā)疾病、合并疾病、HLA相合情況、病程、預處理方案、粒細胞缺乏情況、營養(yǎng)狀況、心理狀況、免疫重建時間、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、病人個人衛(wèi)生習慣、中心靜脈置管等數(shù)據(jù)資料。

個人衛(wèi)生習慣采用自制調查表由5名責任護士在病人出艙時進行評價后取均分，內容包括生活、飲食、運動、手衛(wèi)生、用眼、口腔、會陰7個部分，問卷內容效度指數(shù)為0.85；心理狀況采用GAD-7焦慮自評量表分別在病人入艙當天、1周后、2周后進行自我評價；營養(yǎng)狀況通過PG-SGA營養(yǎng)評估量表分別在病人預處理前、2周后、4周后由主管醫(yī)生進行評價。

1.4 造血重建的定義 根據(jù)中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2016年版)[10]：粒細胞缺乏為外周血中性粒細胞絕對值(ANC)<0.5×109/L或預計48 h后ANC<0.5×109/L；嚴重粒細胞缺乏為外周血ANC<0.1×109/L。同時滿足以下兩點即為造血重建[11]：移植后粒細胞重建是指在不使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療的情況下，連續(xù)3 d以上ANC>0.5×109/L，以第1天為重建時間；巨核系重建指不輸注血小板的情況下，連續(xù)7 d以上血小板>20×109/L，以第1天為重建時間[12]。

2 結果

2.1 allo-HSCT病人醫(yī)院感染病原菌構成情況 檢出病原菌135株，其中真菌7株(5.19%)，病毒6株(4.44%)，革蘭陰性菌58株(42.96%)，革蘭陽性菌64株(47.41%)。檢測出的菌株中排名前3位的分別為大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌，感染部位以肛周、血液、咽部最常見。見表1。

表1 allo-HSCT病人醫(yī)院感染病原菌構成情況(n=135)

2.2 allo-HSCT病人醫(yī)院感染病原菌分布情況 病原菌的標本來源于肛周分泌物占比最高(31株，22.96%)，其次是血液(28株，20.74%)、咽拭子(23株，17.04%)，血流感染以大腸埃希菌最為常見，具體分布情況見表2。

表2 病原菌在不同標本檢測中的分布情況(n=135) 單位：株(%)

3 討論

allo-HSCT是將同種異體干細胞輸注到受者體內，重建病人造血功能和免疫功能，從而治愈疾病[13]，是目前治療惡性血液病的重要手段。此外，在自身免疫性疾病及某些實體瘤治療中也發(fā)揮著前沿治療作用[14-15]。而影響病人的移植效果和生存質量的主要因素之一就是感染，特別是在移植期間，感染常與aGVHD、植入綜合征相交織，初始表現(xiàn)較為隱匿，不容易鑒別，如何有效地預防和及早控制感染還需亟待解決。

3.1 allo-HSCT期間醫(yī)院感染病原學特征 本研究共檢出病原菌135株，其中革蘭陽性菌64株(47.41%)，革蘭陰性菌58株(42.96%)，而普通血液病病人醫(yī)院感染革蘭陰性菌占大多數(shù)[16](80/136,58.82%)，可能與移植期間預防性使用抗生素覆蓋革蘭陰性菌有關，而Samonis等[17]研究也表明革蘭陽性菌在院內獲得性感染的各類病人中比例越來越高，究其原因可能與針對預防革蘭陰性菌感染的意識越來越高，大部分的廣譜抗菌藥能夠覆蓋革蘭陰性菌有關。其次真菌7株(5.19%)，病毒6株(4.44%)，雖然檢出真菌僅占5.19%，但仍需引起重視，病人一旦發(fā)生真菌感染會導致局部嚴重癥狀，不易治愈，容易復發(fā)，本研究中就有1例因肺部真菌感染出艙。病原菌中革蘭陰性菌(Gram-negative bacteria,G-菌)占比由多到少依次為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、奈瑟菌。革蘭陽性菌(Gram-positive bacteria,G+菌)以表皮葡萄球菌(25株,18.52%)占首位，其次為屎腸球菌(24株,17.78%)。

3.2 allo-HSCT期間多重耐藥菌感染特征 據(jù)文獻報道，在惡性血液病病人血流感染中革蘭陰性菌占64.29%，預防性應用抗生素的病人在中性粒細胞缺乏期以革蘭陽性球菌中凝固酶陰性葡萄球菌為主。本研究中移植病人血流感染以大腸埃希菌居多，大部分病人沒有明顯感染灶，大腸埃希菌為人體腸道內正常菌群，可能由于預處理期間藥物作用使胃腸道黏膜屏障受損，導致細菌入血。allo-HSCT病人往往有長期抗生素暴露史，移植期間為了預防感染，也通常會使用一些廣譜抗生素，如慶大霉素、諾氟沙星等，預防使用抗菌藥物能在一定程度上降低移植術中醫(yī)院感染發(fā)生風險，但發(fā)生細菌耐藥性的概率就要高于非移植病人。本研究中耐碳青霉烯類大腸埃希菌檢測出1株(0.74%)、耐甲氧西林溶血葡萄球菌(MRSA)2株(1.48%)，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌1株(0.74%)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌3株(2.22%)。多重耐藥菌的治療是臨床抗感染治療的最大難題，耐藥菌出現(xiàn)的速度遠高于新藥研制的速度[18]。移植病人血流感染中的革蘭陰性菌對頭孢類及喹諾酮類抗菌藥物呈現(xiàn)較高的耐藥率[19]。因此，了解allo-HSCT病人在不同階段發(fā)生感染時的主要病原體，可以在一定程度上降低耐藥菌的產(chǎn)生，提高病人的生存率及生活質量。

3.3 護理對策 病原菌的標本來源以肛周分泌物占比最高(31/135)，其次是血液(28/135)分別占22.96%和20.74%。allo-HSCT病人移植期間免疫抑制劑的使用可以有效抑制免疫排斥，有利于造血干細胞的植活，避免aGVHD的發(fā)生，然而免疫抑制劑使用的同時也抑制了病人的免疫水平，導致病人更容易受到病原體感染，發(fā)生血流感染的機會明顯增加[15]，如不及時控制，在短時間內很可能發(fā)生感染性休克，而導致病人死亡。肛周由于部位的隱秘性，感染前期不易被發(fā)現(xiàn)。查閱相關文獻，allo-HSCT病人感染的影響因素有HLA相合情況、病程、預處理方案、粒細胞缺乏情況、免疫重建時間、aGVHD等，然而一旦病人進入移植日程，上述醫(yī)療相關因素則干預效果甚微。從護理學干預角度查閱文獻可知，口腔護理、肛周護理等基礎護理措施是感染控制的有效措施[20-22]。本研究也證實，感染菌為機體正常寄居菌，發(fā)生的感染多為機體免疫力降低而導致的移行感染，基礎護理恰恰可以減少寄居菌的數(shù)量，在一定程度上降低感染的發(fā)生率。

4 小結

醫(yī)院感染是allo-HSCT病人最常見的嚴重并發(fā)癥，關乎干細胞植入效果，甚至危及病人生命。明確造血干細胞移植期間病原菌的臨床特點及影響因素，有利于早期采取措施，從而改善預后。allo-HSCT病人移植期間醫(yī)院感染發(fā)生率較高，感染部位以肛周、血液、咽部最常見，血流感染以大腸埃希菌最為常見，重視基礎護理有助于降低病人醫(yī)院感染風險。