劉丹丹 孫健 鄔劍

子宮內(nèi)膜癌是在女性生殖系統(tǒng)中一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)腫瘤的第二位[1]。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的治療目前主要以手術(shù)為主，手術(shù)方式的選擇依賴于腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[2]。術(shù)前對(duì)分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷會(huì)直接影響手術(shù)預(yù)后[3]。影像學(xué)是診斷子宮內(nèi)膜癌的主要手段，其中MRI 技術(shù)以其無創(chuàng)性及對(duì)軟組織異常的高敏感性得到了廣泛的應(yīng)用[4-5]，尤其是隨著動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描技術(shù)的發(fā)展，MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)已成為鑒別多種惡性腫瘤分期的重要檢查手段[6-7]。但僅靠單一的影像學(xué)檢查診斷可靠性差，還需要聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物共同診斷。丙酮酸激酶M2 型（PKM2）是糖酵解過程中一種重要的限速酶，研究證實(shí)它在胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥患者血清中高表達(dá)[8]。細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白5（CDCA5）作為細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白家族中的重要成員之一，也在子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥患者體內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)[9]。本研究通過對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前行3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和血清PKM2、CDCA5 檢測(cè)，初步探究了三者聯(lián)合在術(shù)前評(píng)估子宮內(nèi)膜癌分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年10 月佳木斯市婦幼保健院收治的疑似子宮內(nèi)膜癌患者175 例作為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：在本院進(jìn)行全面分期手術(shù)治療，術(shù)前進(jìn)行了3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和血清PKM2、CDCA5 檢測(cè)；術(shù)前未進(jìn)行化療或放療等輔助治療；年齡30～75 歲；病例資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位原發(fā)性腫瘤；伴有意識(shí)障礙或精神疾病?；颊咂骄挲g（58.29±6.22）歲，108 例為絕經(jīng)后女性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法（1）MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描：釆用Siemens Verio 3.0T 超導(dǎo)型磁共振成像儀和8 通道相控陣線圈，在行磁共振檢查前均禁食4～6 h，并適當(dāng)充盈膀胱。首先進(jìn)行軸位、矢狀位及冠狀位的常規(guī)掃描，矢狀位T2WI（TR/TE 5 000 ms/95 ms），軸位T1WI（TR/TE 2 700 ms/95 ms），T2WI（TR/TE 5 000 ms/95 ms），冠狀位T2WI 壓脂（TR/TE 5 000 ms/120 ms）。然后進(jìn)行增強(qiáng)掃描，掃描序列在盆腔覆蓋8 通道相控陣線圈，造影劑注射器前校正對(duì)T1VIBE 橫斷位掃描。完成后開始注射造影劑，造影劑選擇0.1 mmol/kg 釓噴酸葡胺（生產(chǎn)廠家：北京北陸藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960045，規(guī)格：20 mL∶9.38 g），用高壓注射器以2.0 mL/s 注射完后，再以同樣的速率注射20 mL 生理鹽水。連續(xù)進(jìn)行20 個(gè)時(shí)相重復(fù)掃描，此過程不得間斷，每時(shí)相掃描時(shí)間為9.3 s。將數(shù)據(jù)上傳至Siemens 工作站進(jìn)行處理，由兩名有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的MR 影像醫(yī)師對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察，在不知患者臨床診斷分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下勾畫病變感興趣區(qū)域（ROI），利用工作站分析工具自動(dòng)生成時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線，計(jì)算最大對(duì)比增強(qiáng)率（MCER）、達(dá)峰時(shí)間（TTP）。見圖1。（2）手術(shù)前抽取患者外周空腹靜脈血5 mL 作為樣本，靜置30 min 后于低溫離心機(jī)中以3 000 r/min處理10 min，獲得上層清液，采用PKM2 酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（南京建成生物科技有限公司）和CDCA5 酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（南京建成生物科技有限公司）對(duì)血清中的PKM2 和CDCA5 水平進(jìn)行檢測(cè)，操作嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒說明書進(jìn)行。

圖1 子宮內(nèi)膜癌MRI圖像（A：T2WI圖像，B：增強(qiáng)圖像）

1.3 觀察指標(biāo) 以手術(shù)病理結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，比較3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描和血清PKM2、CDCA5 診斷子宮內(nèi)膜癌的準(zhǔn)確度、特異度、敏感度、陽性檢出率；比較不同分期和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者M(jìn)R 增強(qiáng)參數(shù)MCER、TTP 和血清PKM2、CDCA5 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用軟件SPSS 20.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（±s）的形式表示，采用單因素方差分析不同分期患者M(jìn)R 增強(qiáng)參數(shù)（MCER、TTP）和血清PKM2、CDCA5，之后用LSD-t兩兩比較；采用t檢驗(yàn)比較有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者各項(xiàng)指標(biāo)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）的形式表示，采用χ2檢驗(yàn)比較MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)與血清PKM2、CDCA5 檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌的良惡性。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 術(shù)后病理結(jié)果顯示，175 例患者中，確診為子宮內(nèi)膜癌的患者有150例，其中ⅠA 期82例，ⅠB 期42例，Ⅱ期21例，Ⅲ期5 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移145 例。

2.2 3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)與血清指標(biāo)診斷結(jié)果 各種診斷方法的敏感度、準(zhǔn)確度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度（96.00%）、準(zhǔn)確度（94.86%）均比3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)、PKM2、CDCA5 單一診斷高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各診斷方法的特異度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 不同診斷方法與病理學(xué)診斷結(jié)果（例）

2.3 不同分期陽性檢出率 聯(lián)合診斷方法ⅠA 期陽性檢出率（96.34%）比3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)、PKM2、CDCA5 單一診斷高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各種診斷方法的ⅠB 期、Ⅱ期、Ⅲ期陽性檢出率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 不同診斷方法診斷效能比較（%）

表3 不同診斷方法不同分期陽性檢出率[例（%）]

2.4 不同分期MR 增強(qiáng)參數(shù)及血清指標(biāo) 不同分期子宮內(nèi)膜癌患者M(jìn)CER、TTP、PKM2、CDCA5 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且各指標(biāo)Ⅲ期＞Ⅱ期＞IB 期＞IA期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同分期MR增強(qiáng)參數(shù)與血清指標(biāo)比較（±s）

表4 不同分期MR增強(qiáng)參數(shù)與血清指標(biāo)比較（±s）

*與ⅠA 期比，P＜0.05；#與ⅠB 期比，P＜0.05；△與Ⅱ期比，P＜0.05。

2.5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與MR 增強(qiáng)參數(shù)、血清指標(biāo) 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者M(jìn)CER 和TTP與血清PKM2、CDCA5 水平均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與MR增強(qiáng)參數(shù)、血清指標(biāo)比較（±s）

表5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與MR增強(qiáng)參數(shù)、血清指標(biāo)比較（±s）

3 討論

以往臨床上針對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷主要采用子宮內(nèi)膜活檢，但該方法具有有創(chuàng)性，且對(duì)腫瘤的鑒別能力低。MRI 技術(shù)具有無創(chuàng)性、軟組織分辨率高、能多方位多參數(shù)成像等顯著的優(yōu)勢(shì)，被應(yīng)用于多類腫瘤的診斷中。3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)以動(dòng)態(tài)強(qiáng)化方式反映了活體的血流動(dòng)力學(xué)[10]。腫瘤區(qū)域血管壁結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致血流灌注增多，血管通透性增強(qiáng)，靜脈注入造影劑后，其在腫瘤組織的血管內(nèi)、血管外間隙分布與正常組織會(huì)有明顯差異[11]。同時(shí)，3.0T MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)所擁有的VIBE 技術(shù)可通過快速采集技術(shù)提高采集速凍，短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)更高時(shí)間分辨率、大范圍的掃描及信號(hào)噪聲比的統(tǒng)一，提高微小病灶的檢出率[12]。

但實(shí)踐也發(fā)現(xiàn)，良惡性腫瘤脂肪組織的信號(hào)可能會(huì)對(duì)診斷的結(jié)果造成干擾，可能會(huì)導(dǎo)致漏診誤診的發(fā)生。MRI 聯(lián)合血清標(biāo)志物可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，更好地在術(shù)前對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷，從而為手術(shù)方案的確定和預(yù)后做出更好的判斷。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度（96.00%）、準(zhǔn)確度（94.86%）比3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)、PKM2、CDCA5 單一診斷高，說明3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)聯(lián)合血清PKM2、CDCA5 檢測(cè)可提高子宮內(nèi)膜癌的診斷率。王瑩等[13]應(yīng)用磁共振聯(lián)合血清檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌得出96.88%的敏感度、96.30%的準(zhǔn)確率及0.963 的曲線下面積（AUC），診斷效能較高。不過目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)聯(lián)合血清PKM2、CDCA5 檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)研究還較少。

PKM2 作為人體細(xì)胞中存在的一種代謝調(diào)控酶，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞質(zhì)中的PKM2 可以與糖酵解酶一起構(gòu)成糖酵解酶復(fù)合體從而催化葡萄糖糖酵解，這一過程中大量的酵解產(chǎn)物在細(xì)胞中積累，并與蛋白質(zhì)、核酸等大分子進(jìn)行結(jié)合，為腫瘤細(xì)胞的增殖提供能量[14]。近年來，有研究也發(fā)現(xiàn)，PKM2還可以通過多種代謝途徑進(jìn)入到細(xì)胞核中參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白修飾等過程，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡等過程[15]。CDCA5 作為一種分類周期相關(guān)蛋白，在多種腫瘤的診斷中被廣泛關(guān)注。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，細(xì)胞中多種與細(xì)胞周期的相關(guān)蛋白出現(xiàn)了異常表達(dá)，CDCA5能夠調(diào)控姐妹染色單體的結(jié)合和分離，并參與腫瘤周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、蛋白修飾等過程[16]。有研究證實(shí)，其表達(dá)的高低與非小細(xì)胞肺癌、肝癌患者的預(yù)后具有密切的關(guān)系[17]。PKM2 和CDCA5 可以從多個(gè)角度反應(yīng)腫瘤患者體內(nèi)代謝，從而為評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的分期和預(yù)后提供數(shù)據(jù)支持。賀英等[18]研究指出，子宮內(nèi)膜癌患者血清PKM2 和CDCA5 存在異常高表達(dá)。

此外，不同分期的子宮內(nèi)膜癌其原發(fā)腫瘤的病灶大小、血供也存在一定差異，通常情況下，腫瘤的大小與分期、血供呈正相關(guān)[19]。子宮內(nèi)膜癌的分期越高，對(duì)比劑的擴(kuò)散程度越低，血管的通透性也越低，血管間質(zhì)成分減少，從而呈現(xiàn)越明顯的增強(qiáng)狀態(tài)，MCER 和TTP 值越高[20]。子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞穿透漿膜層后會(huì)侵犯周圍的淋巴管，導(dǎo)致其接觸淋巴管的可能性增加，從而增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[21]。MRI能夠通過漿膜面浸潤(rùn)程度判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。本研究結(jié)果顯示，不同分期子宮內(nèi)膜癌患者M(jìn)R 增強(qiáng)參數(shù)（MCER 和TTP）與血清PKM2、CDCA5 水平比較，Ⅲ期＞Ⅱ期＞ⅠB 期＞ⅠA期，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者M(jìn)R 增強(qiáng)參數(shù)MCER 和TTP 與血清PKM2、CDCA5 水平均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，說明3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)與血清PKM2、CDCA5用于評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的病理分期及淋巴轉(zhuǎn)移情況有一定臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷方法ⅠA 期陽性檢出率（96.34%）比3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)、PKM2、CDCA5 單一診斷高。說明，3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)與血清PKM2、CDCA5 聯(lián)合能夠提高早期子宮內(nèi)膜癌的陽性檢出率。分析原因?yàn)檠芯恐?50 例子宮內(nèi)膜癌ⅠA 期患者CDCA5 水平呈陽性的有68例，而3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)呈陽性的為66例，有理由認(rèn)為疑似子宮內(nèi)膜癌患者血清內(nèi)腫瘤細(xì)胞已在增殖，但可能受腫瘤血供變異性等因素影響，從而導(dǎo)致在3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)中未能顯現(xiàn)，這為提高聯(lián)合診斷陽性檢出率提供了更多參考意見。

綜上所述，3.0T MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)聯(lián)合血清PKM2、CDCA5 檢測(cè)可提高子宮內(nèi)膜癌的診斷率，并在不同分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理進(jìn)展中提供可靠的診斷參考。