衛(wèi)婷婷

郭正彥在做實驗

1928年，英國科學家亞歷山大·弗萊明（Alexandra Fleming）發(fā)現(xiàn)青霉素并開創(chuàng)了微生物藥物的新領(lǐng)域。在隨后的幾十年里，天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)一直是新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點和前沿。后來，隨著分子靶位篩選理論和高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用，傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物藥物研究策略逐漸失去了優(yōu)勢。如今，基因組測序探明微生物中蘊含著大量未開發(fā)的次級代謝產(chǎn)物基因簇，天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)迎來了新的時機，再次成為熱點和前沿。

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所研究員郭正彥有幸見證、參與了近20余年來天然產(chǎn)物藥物開發(fā)領(lǐng)域跌宕起伏的發(fā)展歷程，即便是在不被看好的時候，他也仍然將其視作終身的事業(yè)，一步一個腳印，不斷地突破自己的“天花板”。

現(xiàn)如今，郭正彥再次向自己發(fā)起了新的挑戰(zhàn)，他正積極組建新的研究團隊，基于“建物致用”的合成生物學策略，聚焦抗感染抗腫瘤微生物天然產(chǎn)物（藥物）的高效發(fā)現(xiàn)，為微生物藥物的創(chuàng)制貢獻自己的一份力量。他將與志同道合者運用生物信息學、遺傳學、有機化學和生物化學等多學科交叉技術(shù)方法，開展基因組信息驅(qū)動抗耐藥菌、抗病毒、抗真菌活性小分子的高效發(fā)現(xiàn)，生物合成機制的解析及其合成生物學研究，共同拓展藥物分子的來源，為新藥物的可持續(xù)創(chuàng)制提供保障。

求知若渴 初探微藥

1999年的夏天，結(jié)束高考的郭正彥開始在自己的村子里到處尋人，親戚、老師……凡是他熟悉的、有見識的長輩都被他拜訪過了。這是為了咨詢一個問題——大學報什么專業(yè)好？彼時，郭正彥是村里僅有的兩名考上大學的學生之一，在消息相對閉塞、師資匱乏、缺少參考樣本的農(nóng)村，沒有人能給他一個“標準答案”。只有農(nóng)業(yè)、礦業(yè)和醫(yī)學是他大概知道“學了以后能做什么”的專業(yè)，但是這幾個專業(yè)發(fā)展前景如何呢？正當其不知所措之際，親戚中一位德高望重的老者為他指點了迷津：“農(nóng)業(yè)是國之根本，中國是農(nóng)業(yè)大國，況且民以食為天，無論如何國家不會輕視農(nóng)業(yè)發(fā)展?！本瓦@樣，郭正彥將農(nóng)業(yè)院校作為第一志愿。很快，他被西北農(nóng)林科技大學錄取，并在此度過了10年的本、碩、博學習生涯。

在本科所學的眾多基礎(chǔ)課程中，郭正彥對農(nóng)藥化學印象最深刻，也最感興趣：“農(nóng)藥化學涉及食品安全，和我們生活很密切。那時候和現(xiàn)在一樣，很多人談農(nóng)藥色變，但其實學習之后才發(fā)現(xiàn)，原來農(nóng)藥被我們‘妖魔化’了。”碩士時期，郭正彥開始跟隨著名的農(nóng)藥專家吳文君教授從事農(nóng)藥化學研究。吳文君教授長期從事利用天然產(chǎn)物（植物、微生物）創(chuàng)制新農(nóng)藥的研究，在國內(nèi)外農(nóng)藥界有較高知名度。按照郭正彥的初衷：既然已經(jīng)拜入這樣一位名師門下，自然要學習老師的看家本領(lǐng)。然而老先生卻說：“植物藥（中草藥）在中國已經(jīng)被研究了幾千年，目前已發(fā)現(xiàn)的植物都被研究過，但是微生物天然產(chǎn)物是近一個世紀才開始研究的，還有很多新的分子等待發(fā)現(xiàn)，你可以選擇這個方向?！庇谑?，郭正彥選擇新型農(nóng)用抗生素的創(chuàng)制作為自己研究生期間的研究方向。

廣義地講，自然界的所有物質(zhì)都應(yīng)稱為天然產(chǎn)物，但在化學學科內(nèi)，天然產(chǎn)物專指由動植物、海洋生物和微生物體內(nèi)分離出來的次生代謝產(chǎn)物，以及生物體內(nèi)源性生理活性化合物。微生物產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物有著多種多樣的生物活性，可作為抗癌藥、抗寄生蟲藥、消炎藥、除草劑、飼料添加劑、免疫抑制劑等，在人類健康、病蟲害防治及食品安全方面發(fā)揮著重要作用。據(jù)統(tǒng)計，1981—2006年間在國際上批準的藥物中，超過50%來源于天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物的衍生物或模擬天然產(chǎn)物藥效基團的合成化合物，而藥理活性是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)和核心，是必要條件。因此，當時的研究主流是選擇能產(chǎn)生高活性物質(zhì)的微生物作為研究材料發(fā)現(xiàn)新的次級代謝產(chǎn)物。郭正彥閱讀了大量的文獻，通過比較發(fā)現(xiàn)特殊環(huán)境來源的微生物產(chǎn)生新的抗生素概率更高，于是他在課題設(shè)計選擇上選取了5株不同生境來源菌株作為自己的研究材料，其中有高活性菌株2株、中等活性菌株3株。這在旁人看來簡直是“自討苦吃”，自己給自己增加工作量和難度。然而郭正彥內(nèi)心堅信“發(fā)現(xiàn)微生物代謝新的天然產(chǎn)物本身需要承擔巨大的重復風險，只有多渠道地增加‘特殊’菌株才能增加發(fā)現(xiàn)新化合物的機會”。

“就像開盲盒一樣，沒人知道從哪一種微生物中才能發(fā)現(xiàn)新的次級代謝產(chǎn)物?！惫龔┗貞?，在那個領(lǐng)域內(nèi)科研人才缺乏、消息傳遞手段落后的“一窮二白”的年代，他需要完成的發(fā)酵、菌種篩選、菌種鑒定、結(jié)構(gòu)解析等工作根本沒有人教，只有《微生物藥物學》《波譜解析》等寥寥幾本著作可供他自學參考。不僅如此，那時實驗室僅有兩臺高效液相色譜儀，大家都在排隊使用。為了保證研究進度，郭正彥甚至連續(xù)兩年不曾回家過年，就為了在假期得到使用儀器的機會。但無論他如何小心謹慎、付出多少努力，隨著研究的推進，5株菌里還是有2株“做著做著因為各種原因做不下去了”：“我嘗試了所有我能嘗試的方法想要繼續(xù)，最終發(fā)現(xiàn)還是解決不了當時的問題，迫不得已才放棄了對這2株菌的研究?！辈痪煤?，又有1株菌遺憾退場?！白詈筇舫鰜?株菌，一株就是白黃菌素產(chǎn)生菌，另外一株提取出來的二次代謝產(chǎn)物活性不夠，最終也放棄了?！贝藭r已經(jīng)是郭正彥攻讀博士的第二個學期，將近5年時間，只取得一項成果——有人問他：看著自己的研究樣本一個一個隨著時間被淘汰，甚至到博士畢業(yè)時很可能落得一無所有，你難道不恐慌、不痛苦嗎？郭正彥的回答有些出乎意料：“科研嘛，哪有容易的，每一項成果產(chǎn)出都是困難重重，即使全都失敗了也不稀奇。因為早就有這種心理準備，所以不覺得痛苦，甚至不覺得這是大困難，最后有收獲反而讓我覺得研究非常順利?！?/p>

對知識的渴望和對未知的好奇驅(qū)使著郭正彥不斷攀登，精益求精。在微生物天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域，從菌種的篩選、培養(yǎng)、提取、代謝分析，到產(chǎn)出、應(yīng)用等，郭正彥了解并能夠勝任大部分研究工作，但他心中的一整張“科研拼圖”中唯獨缺了一塊“上游的遺傳技術(shù)”?！拔乙恢辈桓市脑谡麄€研究體系中唯獨沒有弄懂這個問題，我總覺得這是‘不完整的’，所以非常想尋找一個機會去從事相關(guān)研究。”因此郭正彥開始四處聯(lián)系科研單位，以尋求合適的學習與實踐機會。

砥礪前行 攀登不止

2012年，恰逢陳義華教授回國組建團隊，郭正彥與其見面后一拍即合。萬分欣喜之下，雙方竟完全忘記商討工作待遇等問題，只針對科研問題進行一番熱烈討論后便約定前往中國科學院微生物研究所共同努力。

在中國科學院微生物研究所的9年，是郭正彥科研生涯快速成長和轉(zhuǎn)變的9年。

2012年正式加入陳義華教授課題組的郭正彥已經(jīng)擁有了兩年的科研工作經(jīng)驗，此時他十分清楚自己在哪些方面有待提升，因此目標明確，步履堅定。無論做任何事，遇到怎樣的困難，郭正彥總是“逼迫”自己盡快克服。他說：“人可以有不擅長的工作，但千萬不能有短板，否則將來無論做什么事都會出問題?！?/p>

前5年，郭正彥專注于微生物水溶性天然產(chǎn)物的研究，一路穩(wěn)扎穩(wěn)打。他以鏈絲菌素為例闡明了D-古洛糖胺的生物合成機制，鑒定了首個修飾胍基亞胺的N-糖基轉(zhuǎn)移酶StnG，提升了對含相關(guān)糖基化合物的分析水平，促進其開發(fā)。在解析庚糖的生物合成機制的工作中，他解析了細菌天然產(chǎn)物所含有的四類庚糖骨架中兩類的形成機制，首次發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽性細菌可以合成二磷酸腺苷庚糖（ADP-heptose）這一炎癥因子，揭示了潮霉素B中新穎的庚糖的生物合成機制，證實G+細菌也可以合成ADP-庚糖類炎癥因子。相關(guān)研究成果分別發(fā)表在《德國應(yīng)用化學》和《美國國家科學院院刊》上。

除了水溶性天然產(chǎn)物，在博士階段發(fā)現(xiàn)的白黃菌素“由于活性不高而無法進一步深入研究”的難題也一直困擾著郭正彥。隨著對生物合成的進一步理解，他與合作者提出了基于構(gòu)效關(guān)系和次級代謝多樣性，通過理性設(shè)計和組合生物合成高效提高白黃菌素活性的思路。

通過比較發(fā)現(xiàn)，白黃素菌與二聚化的環(huán)六肽類化合物chloptosin和himastatin的單體非常相似，都含有獨特的吡咯吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)單元。經(jīng)分析小球蛋白、小球蛋白的單體和二聚化分子的構(gòu)效關(guān)系，郭正彥及其合作者猜想：如果能在吡咯吲哚芳香環(huán)上形成位置特異性的C5-C5聯(lián)芳基的白黃菌素二聚化產(chǎn)物，其生物活性將會大大提高。但如此復雜的分子中，吡咯咧跺芳香環(huán)上位置特異性的聯(lián)芳基二聚反應(yīng)在化學上是極大的挑戰(zhàn)。圍繞這一設(shè)想，郭正彥等人解析了白黃菌素的生物合成途徑，通過操作生物合成基因獲得了多種白黃菌素的衍生物。同時，得益于微生物次級代謝豐富的多樣性，他們挑選了識別類似環(huán)六肽底物的催化二聚化反應(yīng)的細胞色素P450同工酶（P450酶ClpS和HmtS），采用組合生物合成技術(shù)獲得了兩個C5-C5位碳碳鍵連接的白黃菌素的聯(lián)芳基二聚化衍生物。

隨后的活性測試證明，如同郭正彥及其團隊設(shè)計的那樣，兩個二聚化白黃菌素衍生物的抗菌和抗腫瘤活性相對單體都提高10～120倍以上，達到納摩爾級，為白黃菌素類化合物的下一步研發(fā)奠定了堅實的基礎(chǔ)，相關(guān)文章發(fā)表在《美國化學會會刊》上。此外，郭正彥也非常關(guān)注新技術(shù)新策略在微生物天然產(chǎn)物發(fā)掘中的應(yīng)用。隨著人工智能和機器學習的廣泛興起，郭正彥與合作者利用深度學習策略，從人體微生物相關(guān)數(shù)據(jù)庫獲得了十多個對多重耐藥菌具有良好活性的抗菌肽，為微生物天然產(chǎn)物的高效發(fā)現(xiàn)探索了新路徑……一項項接連誕生的優(yōu)秀成果背后，是郭正彥始終如一的好奇心、責任心和進取心。

郭正彥

發(fā)起新挑戰(zhàn) 邁向新征程

從求學時期夯實基礎(chǔ)、不斷積累，到加入中國科學院微生物研究所厚積薄發(fā)、成果頻出，這是郭正彥人生中最重要的兩個時期，用他自己的話說：“離開中國科學院微生物研究所之前，我的科研生涯可以概括為‘自上而下’‘格物致知’的基礎(chǔ)性研究，那下一步將是‘自下而上’‘建物致用’的應(yīng)用基礎(chǔ)性研究。”這樣的轉(zhuǎn)變與中國科學院微生物研究所整體科研理念息息相關(guān)。作為一個具有雄厚基礎(chǔ)、強大實力和廣泛影響的綜合性微生物學研究和微生物技術(shù)研發(fā)機構(gòu)，中國科學院微生物研究所比高校更加注重成果轉(zhuǎn)化與實踐應(yīng)用，郭正彥自然而然開始更加關(guān)注新藥研發(fā)環(huán)節(jié)中的“落地”環(huán)節(jié)。當前，面向臨床開發(fā)新藥即是郭正彥的主要目標。

因為這一新目標，2021年9月，郭正彥離開中國科學院微生物研究所來到了中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，從頭開始組建自己的團隊，向抗感染抗腫瘤微生物天然產(chǎn)物（藥物）的創(chuàng)制發(fā)起了沖鋒。他是這樣回答眾人的疑問的：“有句話說得好，‘生命在于折騰’。我的目標很明確，就是要不停地挑戰(zhàn)新事物?！痹谒磥?，人生在世，一定要有夢想，既然已經(jīng)把生命傾注于科研，那就要發(fā)揮生命的最大力量，懷著自強的夢、自信的心、自律的精神，做到自己能夠做到的極限，不斷地前進、前進、前進。