王曉強(qiáng)，王曉雷，于佳佳，邢銳

青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院 青島大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)科，山東青島 266000

在我國終末期腎病的病因中，糖尿病腎病已經(jīng)超過腎小球腎炎位居第一［1］。根據(jù)糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期為早期糖尿病腎病，出現(xiàn)持續(xù)微量白蛋白尿，Ⅳ期糖尿病腎病為臨床期糖尿病腎病，尿蛋白逐漸增多。早期預(yù)防和治療糖尿病腎病并延緩其進(jìn)展，對(duì)于改善患者預(yù)后有十分重要的意義。應(yīng)用ACEI 或ARB 類降壓藥物均可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展［2］，但由于ACEI或ARB類藥物使用需要考慮患者腎功能，其在2 型糖尿病伴慢性腎病患者中的應(yīng)用受到限制。SGLT-2 抑制劑可選擇性抑制腎臟中SGLT-2 的活性，增加尿糖排泄，降低血糖水平［3］；SGLT-2 抑制劑還可減少尿白蛋白排泄，通過收縮入球小動(dòng)脈糾正腎小球高濾狀態(tài)、抑制全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、增強(qiáng)腎臟球管反饋等發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［4-6］；同時(shí)，該藥還有心、腎器官保護(hù)作用［7-9］。但SGLT-2 抑制劑的藥理作用依賴一定水平的腎小球?yàn)V過率，在治療過程中需監(jiān)測(cè)腎功能。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法并不能有效延緩糖尿病腎病蛋白尿的進(jìn)展。蛋白尿?qū)儆谥嗅t(yī)的“精微”范疇，宜藏而不宜泄。五臟中統(tǒng)攝精微物質(zhì)的關(guān)鍵在脾、腎兩臟?！捌⑸濉薄澳I藏精”，清氣不升、腎不藏精，則精氣下漏，發(fā)生蛋白尿。脾腎兩虛是蛋白尿的主要病因，健脾補(bǔ)腎是減少蛋白尿的主要治療原則。補(bǔ)腎中藥“腎四味”包括枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿四味中藥，歸經(jīng)為脾腎經(jīng)，可起到補(bǔ)脾益氣、益腎固精的功效。本研究觀察了SGLT-2 抑制劑聯(lián)合中藥“腎四味”輔助治療糖尿病腎病對(duì)蛋白尿的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年12月于青島市中心醫(yī)院中醫(yī)科住院的Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病患者80 例進(jìn)入研究，男42 例、女38 例，年齡33 ～ 76歲。患者均參照《糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)》（1999 年WHO標(biāo)準(zhǔn)）和《糖尿病腎病分期診斷標(biāo)準(zhǔn)》（中國2型糖尿病防治指南2017 年版）確診，符合2 型糖尿病腎病、分期Ⅲ～Ⅳ期且腎功能正常。排除依從性較差的患者，妊娠期或哺乳期婦女，有嚴(yán)重精神障礙的患者，有嚴(yán)重的心、肝、腦等器官并發(fā)癥或其他嚴(yán)重原發(fā)病者，有糖尿病酮癥酸中毒或合并感染者，合并嚴(yán)重高血壓（超過180/110 mmHg）者，不能按規(guī)定控制飲食、服藥和進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)者，合并泌尿系統(tǒng)感染者，1型糖尿病患者，HbA1c＞10.0%者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將80 例糖尿病腎病患者分為對(duì)照組（男11 例、女9 例）、安達(dá)唐組（男11 例、女9 例）、腎四味組（男11例、女9 例）、聯(lián)合組（男9 例、女11 例），每組20 例。各組患者性別、年齡、糖尿病病程、HbA1c水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 各組年齡、糖尿病病程、HbA1c水平比較（± s）

表1 各組年齡、糖尿病病程、HbA1c水平比較（± s）

組別聯(lián)合組腎四味組安達(dá)唐組對(duì)照組n 20 20 20 20年齡（歲）57.95 ± 9.53 59.25 ± 8.66 59.65 ± 9.85 55.25 ± 9.45糖尿病病程（年）8.30 ± 3.63 7.35 ± 3.54 7.85 ± 3.51 7.35 ± 4.73 HbA1c（%）8.57 ± 1.00 8.03 ± 1.06 7.83 ± 1.26 7.87 ± 1.46

1.2 治療方法 四組均給予生活方式干預(yù)、糖尿病教育、降糖、降壓、降脂等基礎(chǔ)治療?；A(chǔ)治療包括胰島素皮下注射和（或）非SGLT-2 抑制劑口服降糖藥物控制血糖；合并高血壓者加用鈣離子拮抗劑（拜新同或氨氯地平）、1次/天，禁用ACEI 類及ARB 類降壓藥物治療；心率快者加β受體阻滯劑（酒石酸美托洛爾片）；合并高脂血癥者根據(jù)具體情況給予他汀類藥物或貝特類藥物降脂治療。對(duì)照組僅給予基礎(chǔ)治療；安達(dá)唐組加用安達(dá)唐10 mg，1 次/天；腎四味組加用中藥“腎四味”（枸杞子30 g、菟絲子30 g、補(bǔ)骨脂30 g、淫羊藿15 g）治療，水煎服，1 劑/天，早晚各服200 mL；聯(lián)合組加用安達(dá)唐10 mg、1 次/天，并給予中藥腎四味水煎服、1劑/天、早晚各服200 mL。四組共治療2周，期間根據(jù)血糖變化情況，調(diào)整藥物或胰島素劑量，使血糖控制達(dá)標(biāo)。

1.3 尿蛋白檢測(cè) 各組治療2 周后采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)24 h尿微量白蛋白。

1.4 不良反應(yīng)觀察 治療過程中監(jiān)測(cè)肝腎功能，觀察各組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，若呈正態(tài)分布、方差齊，以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（IQR）表示，先將數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，符合正態(tài)分布后再進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組治療前后24 h尿微量白蛋白水平分別為225（545.0）、210（522.5）mg，安達(dá)唐組分別為160（372.5）、75（272.5）mg，聯(lián)合組分別為200（265.0）、45（77.5）mg，腎四味組分別為110（77.5）、55（50.0）mg。數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，符合正態(tài)分布，經(jīng)檢驗(yàn)，對(duì)照組治療前后比較24 h尿微量白蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。安達(dá)唐組、腎四味組、聯(lián)合組治療后24 h尿微量白蛋白水平低于治療前和治療后的對(duì)照組，且聯(lián)合組治療后24 h 尿微量白蛋白降低幅度最大（P均＜0.05）。見表2。各組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，治療前后肝腎功能均在正常范圍，治療期間未發(fā)生低血糖等嚴(yán)重不良事件。

表2 各組治療前后24 h尿微量白蛋白水平比較（mg，± s）

表2 各組治療前后24 h尿微量白蛋白水平比較（mg，± s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與對(duì)照組相比，#P＜0.05；與聯(lián)合組相比，△P＜0.05。

組別聯(lián)合組腎四味組安達(dá)唐組對(duì)照組n 24 h尿微量白蛋白治療前2.36 ± 0.44 2.04 ± 0.51 2.40 ± 0.50 2.37 ± 0.59治療前后差值0.53 ± 0.26 0.24 ± 0.15△0.35 ± 0.36△-0.05 ± 0.20 20 20 20 20治療后1.83 ± 0.57*#1.80 ± 0.49*#2.05 ± 0.60*#2.42 ± 0.61

3 討論

糖尿病腎病一般采用中西醫(yī)結(jié)合治療方法?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病，在良好控制血糖、血壓、血脂的基礎(chǔ)上，聯(lián)合ACEI/ARB類藥物及改善微循環(huán)治療，在一定程度上可減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病進(jìn)展［10-11］。降糖藥物SGLT-2 抑制劑有明確的腎臟保護(hù)作用。國外研究顯示，SGLT-2 抑制劑達(dá)格列凈可明顯減少蛋白尿［12］。但西藥治療存在一定局限性，由于藥物的不良反應(yīng)和患者的個(gè)體差異，臨床治療效果不甚理想。本研究中，對(duì)照組在常規(guī)降糖、降壓及飲食控制治療后，24 h 尿微量白蛋白水平未見明顯改善，提示常規(guī)治療并不能有效降低早期和臨床期糖尿病腎病患者的蛋白尿水平。中醫(yī)理論認(rèn)為，糖尿病腎病是在腎虛的基礎(chǔ)上出現(xiàn)血瘀的病理因素，進(jìn)一步發(fā)展產(chǎn)生濕濁邪毒，從而發(fā)生水腫病變［13］。因此，補(bǔ)腎活血、化瘀散結(jié)、泄?jié)崤哦镜券煼?，有助于保護(hù)腎功能，避免發(fā)展到腎衰、尿毒癥。糖尿病腎病的發(fā)生是逐漸進(jìn)展的，微量蛋白尿是腎臟早期損害的指標(biāo)，從微量蛋白尿發(fā)展至臨床蛋白尿需要較長時(shí)間，若能及時(shí)篩查并積極治療，有效減少蛋白尿，有助于延緩腎病進(jìn)展至終末期。

中醫(yī)理論認(rèn)為，糖尿病腎病的主要病位在腎，“本虛標(biāo)實(shí)”“虛實(shí)夾雜”是其基本病機(jī)，脾腎虧虛是其發(fā)病基礎(chǔ)［14］。腎臟具有貯藏五臟六腑之精的作用，有封固閉藏臟腑精氣而不妄泄的功能。尿中的蛋白質(zhì)屬于精微物質(zhì)，應(yīng)用補(bǔ)腎療法可起到減少尿蛋白的效果?！端貑枴ち⒅即笳摗菲疲骸俺鋈霃U則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危。故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有?！比梭w五臟六腑、四肢百骸所有組織的生理活動(dòng)均包含氣機(jī)的升降出入運(yùn)動(dòng)。腎臟依賴于“升清降濁”的功能維持著機(jī)體代謝的平衡［15］。病理狀態(tài)下，飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度或先天稟賦不足，均可引起腎藏臟腑功能紊亂，津液的生成、運(yùn)輸、排泄障礙，形成水、濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物，進(jìn)一步損傷腎絡(luò)，影響腎臟“升清降濁”的功能，腎虛蒸騰氣化不利，就會(huì)發(fā)生“清者不升，濁者不降”，使糖尿病腎病病情逐漸加重。SGLT-2 抑制劑有改善腎功能的作用，其可作用于近端腎小管，抑制Na+和葡萄糖重吸收，使轉(zhuǎn)運(yùn)至致密斑的Na+和葡萄糖增多，通過管球反饋使入球小動(dòng)脈收縮，減輕腎小球高灌注、高壓力、高濾過，從而保護(hù)腎小球功能。筆者認(rèn)為，SGLT-2 抑制劑的排鈉作用可理解為腎臟的“降濁”功能，而固護(hù)蛋白不致外泄應(yīng)視為腎臟的“升清”功能。使用補(bǔ)腎中藥聯(lián)合SGLT-2抑制劑，即在一定程度上增強(qiáng)腎臟的“升清降濁”功能，恢復(fù)腎臟的陰陽平衡，進(jìn)而減少蛋白尿，改善腎功能。

中藥“腎四味”包括枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿四味中藥，其共同歸經(jīng)為腎經(jīng)，藥性平和、溫而不燥、潤而不膩，具有補(bǔ)腎之功效?！澳I四味”補(bǔ)腎的功效顯著。枸杞子、菟絲子、淫羊藿入肝腎經(jīng)，補(bǔ)骨脂入脾腎經(jīng)，體現(xiàn)了“肝腎同源”“脾腎雙補(bǔ)”的治療理念。淫羊藿配補(bǔ)骨脂，一個(gè)長于補(bǔ)命門之火，一個(gè)長于補(bǔ)腎澀精，兩藥相合，能增強(qiáng)補(bǔ)陽固精之功效。四味相配，補(bǔ)骨脂、淫羊藿補(bǔ)腎陽，菟絲子陰陽雙補(bǔ)，枸杞子補(bǔ)腎陰，由此陰陽雙補(bǔ)，以陽為主，且藥性整體微溫，從而達(dá)到補(bǔ)腎固精、減少蛋白尿的作用。SGLT-2 抑制劑降低血糖的機(jī)理是通過腎臟排出葡萄糖。中醫(yī)理論認(rèn)為，葡萄糖也是人體的精微物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)“封藏”于體內(nèi)，該類藥物促進(jìn)葡萄糖的排泄不利于腎臟的“封藏”功能，而配伍補(bǔ)益脾腎的中藥“腎四味”治療，一定程度上可減少這種不良影響。本研究結(jié)果顯示，安達(dá)唐組、腎四味組、聯(lián)合組治療后24 h尿微量白蛋白水平低于治療前和治療后的對(duì)照組，且聯(lián)合組治療后24 h 尿微量白蛋白降低幅度最大，即SGLT-2 抑制劑聯(lián)合補(bǔ)腎藥物較單獨(dú)使用SGLT-2 抑制劑更有助于減輕蛋白尿。此外，腎臟的“升清”功能要與脾的“升提”功能相協(xié)助，才能更好地固護(hù)機(jī)體的精微物質(zhì)不外泄［16］。近年來眾多醫(yī)家認(rèn)為蛋白尿的發(fā)生與脾腎兩臟關(guān)系密切［17］?！捌⒅魃濉薄澳I主封藏”，脾的統(tǒng)攝及腎的攝納功能正常，精微物質(zhì)才能保留。因此，脾腎兩虛是導(dǎo)致蛋白尿的關(guān)鍵。中藥“腎四味”以補(bǔ)腎為主，同時(shí)兼顧補(bǔ)脾；以補(bǔ)陽為主，同時(shí)兼顧養(yǎng)陰；脾腎陰陽雙補(bǔ)，能更好地恢復(fù)腎臟的“升清降濁”功能，因此，在減少蛋白尿方面更具優(yōu)勢(shì)。本研究各組治療前后肝腎功能均在正常范圍，治療期間未發(fā)生低血糖等嚴(yán)重不良事件，未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病的有效性及安全性較好。

本研究證實(shí)了補(bǔ)腎中藥“腎四味”在降低Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白水平方面的有效性，在應(yīng)用SGLT-2 抑制劑安達(dá)唐的基礎(chǔ)上聯(lián)合“腎四味”治療，可進(jìn)一步降低尿微量白蛋白水平，延緩糖尿病腎病進(jìn)展，預(yù)防腎臟不良結(jié)局事件的發(fā)生。