姜杰，盧洪文，王麗紅，宋立穩(wěn)，程麗霞

1 濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東濰坊 261000；2 濰坊醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢驗科；3 濰坊醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷科；4 濰坊醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡女性最常見的內(nèi)分泌代謝疾?。?］，其特征為高雄激素血癥，持續(xù)無排卵或稀發(fā)排卵，卵巢呈現(xiàn)多囊改變，通常伴有胰島素抵抗和肥胖，并與糖耐量降低、2 型糖尿病、血脂異常有關(guān)［2］。鳶尾素能促進能量消耗，改善人體代謝，在維持能量穩(wěn)態(tài)及代謝平衡方面發(fā)揮重要作用［3］。CHANG 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可能有助于PCOS 的發(fā)生發(fā)展，有望作為PCOS 的生物標志物。多項相關(guān)研究也表明，PCOS 患者體內(nèi)鳶尾素水平升高［5-6］。升高的鳶尾素可通過p38 促分裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶兩種通路，促進白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化，增加機體能量消耗，干預PCOS 患者的代謝紊亂，緩解臨床癥狀［7］。對于鳶尾素與PCOS 患者代謝指標和性激素的相關(guān)性，以及藥物干預后鳶尾素水平變化，目前研究較少。2021 年1 月—2022 年6 月，本研究通過檢測PCOS 患者血清鳶尾素水平，分析血清鳶尾素與PCOS 患者BMI、血脂、胰島素抵抗及性激素水平的相關(guān)性，及二甲雙胍治療對鳶尾素水平的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇于濰坊醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院首次就診的育齡期PCOS 患者86 例納入PCOS 組。排除標準：年齡＜20歲或＞40歲；妊娠期或計劃懷孕；合并庫欣綜合征、卵巢腫瘤、腎上腺腫瘤、甲狀腺功能異常、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、惡性腫瘤、高血壓；標本采集前3 個月內(nèi)應(yīng)用過激素、免疫抑制劑、抗生素、減肥藥物或影響糖脂代謝的藥物；對二甲雙胍過敏。PCOS 組患者年齡21 ～ 32（26.53 ± 2.88）歲。根據(jù)既往研究，二甲雙胍對PCOS 的療效與BMI 有關(guān)［9］，86 例患者中未超重者（BMI＜25 kg/m2）39 例、超重者（BMI≥25 kg/m2）47 例，未超重者與超重者年齡差異無統(tǒng)計學意義［分別為（26.62 ± 2.77）、（26.47 ± 2.99）歲，P＞0.05］。選擇同期在醫(yī)院體檢的年齡、身高、體質(zhì)量匹配的健康女性40 例作為對照組，年齡20 ～ 32（26.98 ± 3.00）歲。PCOS 組與對照組年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有研究對象對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 血清鳶尾素檢測 兩組于月經(jīng)周期第2 ～ 3 天，空腹8 h 后采集清晨非抗凝靜脈血，以4 000 r/min 離心3 min，取上層血清，于-80 ℃冰箱保存。采用超氧化物歧化酶試劑盒檢測兩組血清鳶尾素。

1.3 血清鳶尾素與PCOS患者BMI、血脂、胰島素抵抗及性激素水平的相關(guān)性分析 取PCOS 組患者血清，采用貝克曼DXI800 分析儀測定卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）。采用全自動生化分析儀測定血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）。采用Diasorin Liaison 化學發(fā)光免疫分析儀檢測空腹血清胰島素（FINS），計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。采 用Pearson 相 關(guān) 分析法分析血清鳶尾素與PCOS 患者BMI、血脂、胰島素抵抗及性激素水平的相關(guān)性。

1.4 二甲雙胍治療對PCOS 患者鳶尾素水平的影響觀察 將未超重PCOS 患者分為A、B 亞組，超重患者分為C、D亞組。A、C亞組給予鹽酸二甲雙胍片500 mg口服，3次/天，連續(xù)服用6個月。B、D 亞組采用生活方式干預，主要包括低熱量飲食，調(diào)整主要的營養(yǎng)成分，食用低糖、高纖維的食物；減少久坐，每天快走30 min，每周至少5 次，連續(xù)6 個月。分別于治療3、6個月后檢測血清鳶尾素。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。采用Shapiro-Wilk法進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，同組干預前后比較采用配對樣本t檢驗；多組比較采用單因素方差分析，重復測量資料采用重復測量的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 PCOS 組與對照組血清鳶尾素水平比較 PCOS 組、對照組血清鳶尾素水平分別為（252.02 ± 50.64）、（167.58 ± 54.54）μg/L，PCOS 患者血清鳶尾素水平高于對照組（P＜0.05）。

2.2 鳶尾素與PCOS患者BMI、血脂、胰島素抵抗及性激素水平的相關(guān)性 PCOS 患者血清鳶尾素水平與BMI、HOMA-IR、LH、FSH、T、LDL-C 水平呈正相關(guān)（r分別為0.34、0.43、0.40、0.25、0.48、0.34，P均＜0.05），與HDL-C 水平呈負相關(guān)（r=-0.37，P＜0.05）。血清鳶尾素水平與E2、TC、TG 無相關(guān)性（r分別為0.03、0.20、0.19，P均＞0.05）。

2.3 二甲雙胍治療對PCOS 患者鳶尾素水平的影響 A、B、C、D亞組治療后3、6個月血清鳶尾素水平均低于治療前（P均＜0.05）；A 亞組治療前后差值大于B、C 亞組，B、C 亞組治療前后差值大于D 亞組（P均＜0.05）。見表1。

表1 A、B、C、D亞組治療前后血清鳶尾素水平比較（μg/L，± s）

表1 A、B、C、D亞組治療前后血清鳶尾素水平比較（μg/L，± s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與A亞組相比，#P＜0.05；與B亞組相比，△P＜0.05；與C亞組相比，☆P＜0.05。

組別A亞組B亞組C亞組D亞組n 鳶尾素治療前后差值68.75 ± 16.69 49.61 ± 13.69#55.66 ± 17.78#30.46 ± 8.61△☆19 20 24 23治療前229.93 ± 47.85 228.26 ± 50.19 270.61 ± 45.34 271.52 ± 44.73治療3個月196.23 ± 44.88*200.12 ± 50.71*241.69 ± 44.61*255.56 ± 44.14*治療6個月161.18 ± 45.60*178.65 ± 53.63*214.94 ± 47.39*241.06 ± 45.70*

3 討論

PCOS是一種常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病，是導致育齡婦女不孕及月經(jīng)紊亂的主要原因之一［10］。既往研究報道，胰島素抵抗與PCOS 的發(fā)病密切相關(guān)［11-12］，胰島素抵抗及由此產(chǎn)生的高胰島素血癥可能在PCOS 的病理生理過程中起重要作用。胰島素抵抗及高胰島素血癥會促進卵巢分泌雄激素，雄激素和胰島素都會抑制性激素結(jié)合球蛋白分泌，導致高雄激素血癥［11］。胰島素抵抗還可促使PCOS 患者發(fā)生代謝綜合征和心腦血管疾病。因此，糾正胰島素抵抗對改善PCOS患者的長期預后至關(guān)重要。

鳶尾素能夠促進白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化，而棕色脂肪組織中含有大量的解偶聯(lián)蛋白1，它可以將在線粒體內(nèi)氧化產(chǎn)生的能量轉(zhuǎn)化為熱能，促進能量消耗，糾正代謝紊亂［3］。多項研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者體內(nèi)鳶尾素水平高于健康對照組［5-6］。LI等［13］研究表明，健康人群和PCOS患者的短期高胰島素血癥都會導致正常血糖—高胰島素鉗夾試驗開始時鳶尾素水平迅速降低，此后鳶尾素水平在正常血糖—高胰島素鉗夾試驗期間保持不變。這說明短期的高胰島素血癥可以抑制鳶尾素釋放，推測PCOS患者鳶尾素水平升高可能與胰島素抵抗狀態(tài)下長期高胰島素血癥和血脂異常等代謝應(yīng)激有關(guān)。與健康女性相比，PCOS患者更容易出現(xiàn)血脂異常，提示患者此后由于代謝功能障礙而患心血管疾病的風險也相應(yīng)增加。

本研究分析了鳶尾素與PCOS 患者代謝指標和性激素的相關(guān)性，結(jié)果顯示，PCOS 患者血清鳶尾素水平與BMI、HOMA-IR、LH、FSH、T、LDL-C水平呈正相關(guān)，與HDL-C 水平呈負相關(guān)，提示鳶尾素在能量代謝和胰島素抵抗的平衡中可能發(fā)揮重要作用。鳶尾素水平增加是機體在代謝紊亂時出現(xiàn)的適應(yīng)性代償反應(yīng)，可以一定程度上代償胰島素敏感性下降和與PCOS 相關(guān)的代謝紊亂。PCOS 患者血清鳶尾素呈BMI 正相關(guān)，可能是鳶尾素水平補償性增加以適應(yīng)機體對鳶尾素的需求，并阻止胰島素抵抗的發(fā)展。如果胰島素抵抗和代謝綜合征進一步發(fā)展，鳶尾素水平可能降低，這反映了升高的鳶尾素已無法代償。對于鳶尾素與LH、FSH 的關(guān)系，先前已有報道表明，鳶尾素可促進雌性大鼠FSH 和LH 的分泌；體外研究顯示，鳶尾素能通過提高轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性來增加垂體細胞中FSH 和LH 的分泌［14］。上述研究結(jié)果提示，鳶尾素可能在下丘腦—垂體—性腺軸中發(fā)揮類似促性腺激素釋放激素的作用。

二甲雙胍是一種胰島素增敏藥物，一直用于PCOS的治療，可降低葡萄糖吸收，刺激肝臟糖異生，減少腹部脂肪沉積［15］，能夠逆轉(zhuǎn)PCOS 的大部分代謝異常，減輕體質(zhì)量［16-17］。通過提高胰島素的敏感性，二甲雙胍可減少卵巢雄激素的產(chǎn)生，恢復PCOS患者的排卵；二甲雙胍還可能通過誘導鳶尾素的產(chǎn)生，促進白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化，增加機體能量消耗并糾正胰島素抵抗［18］。為了探討二甲雙胍治療對PCOS患者鳶尾素水平的影響，本研究將未超重患者和超重患者各分為兩個亞組，分別給予二甲雙胍治療和生活方式干預，結(jié)果顯示，所有患者經(jīng)二甲雙胍治療后鳶尾素水平均下降，效果優(yōu)于生活方式干預。關(guān)于二甲雙胍治療調(diào)節(jié)鳶尾素水平的確切機制目前尚無定論。有報道顯示，二甲雙胍可通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α，激活蛋白激酶/去乙?；?/過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α 信號通路，上調(diào)鳶尾素表達［19］，但該研究結(jié)果需要進一步證實，因為鳶尾素表達水平和分泌水平并不總是平行的。我們還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療或生方式干預下，未超重者鳶尾素下降幅度均大于超重者，這與MORGANTE 等［9］的結(jié)論一致。該研究發(fā)現(xiàn)BMI＞25 kg/m2的PCOS 患者對大劑量二甲雙胍治療反應(yīng)更好，研究者認為二甲雙胍劑量應(yīng)根據(jù)BMI調(diào)整，BMI越高，降低胰島素抵抗所需的二甲雙胍劑量越高，增加劑量并不會引起低血糖，且二甲雙胍的不良反應(yīng)輕微（如惡心、嘔吐、胃腸道不適等）。生活方式干預治療后鳶尾素水平也顯著降低，這可能是由于飲食結(jié)構(gòu)改變和增加運動量使PCOS 患者體內(nèi)代謝紊亂狀態(tài)較前緩解，體質(zhì)量降低，作為基線時補償性增加的鳶尾素水平就會消退。KIM 等［20］發(fā)現(xiàn)，與單純改善生活方式相比，二甲雙胍聯(lián)合改善生活方式在降低胰島素水平方面效果更為顯著，并能調(diào)整月經(jīng)周期，在改善生活方式基礎(chǔ)上加用二甲雙胍不會降低BMI。但鑒于PCOS 患者使用二甲雙胍后可能出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，建議PCOS患者首先改善生活方式、加強運動。

總之，PCOS 患者血清鳶尾素水平升高，且與患者BMI、胰島素抵抗、血脂及性激素水平存在相關(guān)性；二甲雙胍治療可同時降低未超重和超重PCOS患者的鳶尾素水平，效果優(yōu)于生活方式干預，且對于未超重患者效果更明顯。二甲雙胍降低PCOS 患者血清鳶尾素水平的具體機制尚有待進一步研究。