楊 霞，葉慶元，宋昌龍，侯 銳，楊耀武，魏建華

第一口綜合征(first bite syndrome，F(xiàn)BS)是一種罕見(jiàn)的頜面部疼痛綜合征。其主要表現(xiàn)為患者在進(jìn)食時(shí)同側(cè)腮腺區(qū)突然發(fā)生難以忍受的劇烈疼痛，持續(xù)時(shí)間約數(shù)秒。隨著咀嚼的持續(xù)進(jìn)行，疼痛癥狀有所改善，并且用餐結(jié)束后疼痛逐漸消失，在下一餐進(jìn)食時(shí)會(huì)再次發(fā)生上述疼痛[1]。本文主要就FBS的病因及分類(lèi)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療方法作一綜述。

1 病因及分類(lèi)

FBS的病因尚未明確，文獻(xiàn)報(bào)道其患病率約為9.6%[2]。目前大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為FBS是涉及顳下窩、腮腺深葉和咽旁間隙手術(shù)后的潛在并發(fā)癥，我們稱(chēng)其為治療相關(guān)性FBS。然而，極少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道以FBS為始發(fā)癥狀，無(wú)相關(guān)手術(shù)等治療史，我們稱(chēng)其為非治療相關(guān)性FBS。

1.1 治療相關(guān)性FBS

治療相關(guān)性FBS通常屬于術(shù)后早期疼痛綜合征，大約95%以上的FBS是由于顳下窩、腮腺深葉和咽旁間隙等區(qū)域的手術(shù)所導(dǎo)致的潛在并發(fā)癥[3]。交感神經(jīng)損傷、咽旁間隙解剖及腮腺深葉切除等是FBS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中交感神經(jīng)損傷導(dǎo)致FBS的發(fā)病率為48.6%，咽旁間隙腫瘤切除術(shù)后FBS的發(fā)病率為22.4%[2]。此外，Redon等[4]報(bào)道了1例三叉神經(jīng)痛患者使用伽瑪?shù)斗派渲委?0個(gè)月后出現(xiàn)FBS；Valenzuela等[5]描述了1例霍奇金淋巴瘤患者在接受化療期間出現(xiàn)FBS。這提示除了手術(shù)損傷可能導(dǎo)致治療相關(guān)性FBS外，放化療也是導(dǎo)致FBS發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素。

1.2 非治療相關(guān)性FBS

非治療相關(guān)性FBS是以FBS的典型疼痛癥狀為臨床表現(xiàn)，而無(wú)顳下窩、腮腺深葉和咽旁間隙等相關(guān)區(qū)域手術(shù)史的一種疼痛綜合征。Diercks等[6]首次描述了因腮腺黏液表皮樣癌導(dǎo)致的非治療相關(guān)性FBS病例；Masood等[7]首次描述了因腮腺鱗狀細(xì)胞癌引起的非治療相關(guān)性FBS報(bào)告；Lieberman等[8]報(bào)告了首例因咽旁間隙單相滑膜肉瘤導(dǎo)致的非治療相關(guān)性FBS病例；我們之前也報(bào)道過(guò)1例因腮腺非特異性腺癌導(dǎo)致的非治療相關(guān)性FBS病例[9]。除了頜面部的惡性腫瘤可以引起FBS外，一些頜面部的良性腫瘤也可以誘發(fā)FBS。Hidaka等[10]描述了一例因顳骨骨樣骨瘤引發(fā)的非治療相關(guān)性FBS病例，這也是首例報(bào)道由非惡性腫瘤導(dǎo)致FBS的病例。另外，Chang等[11]報(bào)道了1例沒(méi)有任何明顯誘因的FBS病例。因此，對(duì)于非治療相關(guān)性FBS的患者，特別是在沒(méi)有其他癥狀或體征的情況下[12]，臨床醫(yī)生應(yīng)該仔細(xì)檢查其顳下窩、腮腺深葉和咽旁間隙有無(wú)病變。

2 發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于FBS的發(fā)病機(jī)制的主流觀點(diǎn)是腮腺交感神經(jīng)去神經(jīng)支配引起了FBS的疼痛癥狀。腮腺由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)雙重支配(圖1、2)。1986年，Haubrich[13]首次對(duì)FBS進(jìn)行報(bào)道，認(rèn)為FBS的發(fā)病機(jī)制與咽旁間隙手術(shù)切除頸上交感神經(jīng)節(jié)有關(guān)。1998年，Netterville等[14]提出FBS的發(fā)生是由于腮腺交感神經(jīng)去神經(jīng)支配，隨后的進(jìn)食誘發(fā)支配腮腺的副交感神經(jīng)產(chǎn)生超敏反應(yīng)并釋放神經(jīng)遞質(zhì)，引起腮腺殘余肌上皮細(xì)胞過(guò)度活化，從而引起疼痛。2018年，Redon等[4]描述了一個(gè)由副交感神經(jīng)去神經(jīng)支配引起的FBS病例，這也佐證了Netterville等觀點(diǎn)的合理性。

圖1 腮腺的頸交感神經(jīng)[15]Fig.1 Cervical sympathetic nerve of the parotid gland[15]

圖2 頭部的交感神經(jīng)通路[16]Fig.2 Sympathetic pathways in the head[16]

3 臨床表現(xiàn)

FBS的主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)食時(shí)的特征性疼痛，以第一口進(jìn)食時(shí)最為嚴(yán)重，之后疼痛逐漸緩解。因疼痛由第一口進(jìn)食所觸發(fā)，在當(dāng)天第一餐進(jìn)食時(shí)疼痛最為嚴(yán)重，所以根據(jù)病史和相關(guān)臨床癥狀可以較為明晰地診斷FBS[17-18]。

如果懷疑是治療相關(guān)性FBS，則需要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的手術(shù)史，以確定二者之間有無(wú)相關(guān)性。需要臨床醫(yī)生注意的是：治療相關(guān)性FBS作為一種手術(shù)并發(fā)癥，在術(shù)后發(fā)生的時(shí)間不確定，這對(duì)提前預(yù)防并明確診斷FBS造成了一定的困難。目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道治療相關(guān)性FBS通常在涉及重點(diǎn)解剖區(qū)域的術(shù)后數(shù)周到數(shù)月發(fā)生。Chiu等[16]報(bào)道FBS一般在術(shù)后2周內(nèi)發(fā)生，而Topf等[19]報(bào)道FBS平均在術(shù)后2個(gè)月發(fā)生，Tao等[15]報(bào)道在術(shù)后5個(gè)月發(fā)生。這也提示臨床醫(yī)生要在涉及顳下窩、腮腺深葉和咽旁間隙等相關(guān)區(qū)域的手術(shù)關(guān)注并預(yù)防FBS的發(fā)生。

如果懷疑是非治療相關(guān)性FBS，則需要仔細(xì)檢查顳下窩、腮腺深葉和咽旁間隙等區(qū)域，明確是否有相關(guān)區(qū)域的腫瘤誘發(fā)了FBS癥狀。除了通過(guò)多項(xiàng)臨床檢查和輔助檢查來(lái)明確相關(guān)區(qū)域有無(wú)病變外，定期的跟蹤隨訪也至關(guān)重要。由于顳下窩、腮腺深葉和咽旁間隙等區(qū)域的腫瘤在發(fā)病初期可能不易被發(fā)現(xiàn)，若單次檢查或短期監(jiān)測(cè)不能發(fā)現(xiàn)明顯病變，可以通過(guò)多次檢查或定期隨訪對(duì)患者病情進(jìn)行追蹤。

4 治療方法

由于FBS的病因尚未明確，因此，目前臨床上尚不存在標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法。對(duì)于非治療相關(guān)性FBS，首要任務(wù)是找到其病因，然后根據(jù)病因進(jìn)行相關(guān)治療。對(duì)于治療相關(guān)性FBS，文獻(xiàn)中報(bào)道的治療方法主要有：觀察隨訪、飲食調(diào)整、藥物治療、手術(shù)治療、放射治療、針灸等。

4.1 觀察隨訪

一部分FBS患者的癥狀具有自限性。隨著時(shí)間的推移，F(xiàn)BS的部分消退率為69%，完全消退率為12%[2]，癥狀改善的時(shí)間常發(fā)生在術(shù)后幾個(gè)月至幾年[20]。因此，若FBS癥狀較輕，患者的疼痛程度未明顯影響其生活質(zhì)量時(shí)，一般無(wú)需干預(yù)。此外，Topf等[19]認(rèn)為，當(dāng)FBS導(dǎo)致患者產(chǎn)生厭食癥狀時(shí)應(yīng)該考慮進(jìn)行積極治療；Ghosh等[21]認(rèn)為，對(duì)于術(shù)后產(chǎn)生FBS的患者應(yīng)該觀察并定期隨訪，如果FBS的癥狀持續(xù)超過(guò)4～6個(gè)月，則應(yīng)考慮其他治療方案。

4.2 飲食調(diào)整

患有FBS疼痛的患者，無(wú)論是進(jìn)食還是僅有進(jìn)食的想法，均會(huì)誘發(fā)其產(chǎn)生特征性的疼痛，并且該疼痛癥狀在進(jìn)食酸性食物時(shí)會(huì)被強(qiáng)化[22]。所以通過(guò)改變飲食習(xí)慣，減少進(jìn)食酸性食物，在一定程度上可以緩解FBS特征性疼痛。

4.2.1 改變食物性質(zhì) 有文獻(xiàn)報(bào)道，某些食物的氣味(如酸味)會(huì)誘發(fā)FBS，因此減少進(jìn)食酸性食物被認(rèn)為是一種通過(guò)減少唾液分泌來(lái)減輕FBS特征性疼痛的方法[15]。但也有文獻(xiàn)對(duì)此方法提出了質(zhì)疑，他們認(rèn)為通過(guò)限制唾液腺分泌來(lái)控制FBS疼痛的方法效果不顯著[23]。

4.2.2 改變飲食習(xí)慣 Fiacchini等[24]報(bào)道，F(xiàn)BS患者通過(guò)使用一些適應(yīng)性方法可以緩解疼痛，如按摩腮腺區(qū)域、小口進(jìn)食、用軟質(zhì)或流質(zhì)食物代替固體食物、使用未治療的一側(cè)進(jìn)行咀嚼等。

4.3 藥物治療

FBS的藥物治療主要目的是緩解患者的疼痛癥狀，常使用的藥品包括解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇和抗精神失常類(lèi)藥物以及一些生物制劑等，其中抗癲癇和抗精神失常類(lèi)藥物和肉毒桿菌毒素較為常用[25-26]。

4.3.1 抗癲癇和抗精神失常類(lèi)藥物 這類(lèi)藥物包括卡馬西平、加巴噴丁和阿米替林?？R西平是一種抗癲癇藥物，通過(guò)阻滯各種可興奮細(xì)胞膜的Na+通道，抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散。加巴噴丁是另一種類(lèi)型的抗癲癇藥物，通過(guò)與電壓門(mén)控Ca2+通道結(jié)合來(lái)降低神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。阿米替林是一種三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，通過(guò)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取發(fā)揮作用[27]。文獻(xiàn)中關(guān)于這些藥物治療FBS的報(bào)道結(jié)果各不相同。有文獻(xiàn)表明，卡馬西平、加巴噴丁和阿米替林聯(lián)合或單獨(dú)使用可以減輕FBS的疼痛強(qiáng)度[28]；也有文獻(xiàn)報(bào)道，需要進(jìn)一步研究來(lái)確定這些藥物治療FBS的療效[29]。

4.3.2 肉毒桿菌毒素(botulinumtoxin A，BTA) BTA是一種研究及應(yīng)用廣泛的神經(jīng)毒素，其可以作為一種針對(duì)FBS安全有效的治療方法。1949年，Burgen等[30]首次提出BTA的作用機(jī)制，認(rèn)為它能有效地抑制神經(jīng)肌肉交界處乙酰膽堿的釋放。在使用BTA治療FBS時(shí)，將BTA注射入腮腺，通過(guò)抑制腮腺區(qū)乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而阻斷肌上皮細(xì)胞的收縮[31]。

BTA的注射劑量、注射位點(diǎn)的數(shù)量取決于患者疼痛癥狀的嚴(yán)重程度，注射位點(diǎn)在腮腺的位置根據(jù)患者疼痛的位置進(jìn)行選擇(圖3)。另外，BTA注射時(shí)不需要進(jìn)行局部麻醉，大多數(shù)患者都能較好地耐受。

圖3 根據(jù)腮腺的解剖結(jié)構(gòu)和患者疼痛部位定位，進(jìn)行腮腺內(nèi)肉毒桿菌注射，每個(gè)點(diǎn)代表一個(gè)注射位點(diǎn)[21]Fig.3 Intra-parotid botox injection is performed based on the anatomy of the parotid gland and the location of patient′s pain sites, with each site representing an injection site[21]

目前對(duì)使用BTA局部注射治療FBS的劑量還存在爭(zhēng)議。2008年，Ali等[32]使用75 U的BTA注射在FBS患者疼痛最嚴(yán)重的部位后，注射后患者的疼痛癥狀得到完全緩解。2009年，Lee等[33]將33 U的BTA分別分成11U注射到FBS患者疼痛的三個(gè)不同部位，注射后患者癥狀有所減輕但未完全緩解。2016年，Ghosh等[21]提出，使用BTA治療FBS的最佳有效劑量尚未確定。雖然使用BTA治療后，患者的疼痛癥狀有所改善，但由于BTA存在耗竭效應(yīng)，其治療效果大約在4個(gè)月后會(huì)消退。

4.4 手術(shù)治療

由于治療相關(guān)性FBS通常是一種術(shù)后并發(fā)癥，與非治療相關(guān)性FBS相比，其發(fā)病率相對(duì)較高。但目前一些保守治療方案的效果各不相同，并且往往只在短期內(nèi)有效，所以通過(guò)外科手術(shù)治療顯得更為有效。文獻(xiàn)中報(bào)道的FBS手術(shù)治療方法有以下幾種。

4.4.1 腮腺全切除術(shù) 有文獻(xiàn)報(bào)道，腮腺深葉腫瘤切除術(shù)后FBS的發(fā)生率為38.4%，而腮腺全切除術(shù)后FBS的發(fā)生率為0.8%[3]，這表明僅切除腮腺深葉而保留腮腺淺葉會(huì)增加FBS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而切除全部腮腺可能會(huì)降低FBS的發(fā)生率。這可能由于若保留部分腮腺，剩余腮腺組織肌上皮細(xì)胞的收縮性在術(shù)后可能會(huì)代償性增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致FBS的發(fā)生。因此，腮腺全切除術(shù)是緩解FBS有效的治療方法。但因?yàn)檫@種術(shù)式可能造成面神經(jīng)損傷，導(dǎo)致面癱，所以需要在術(shù)前謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與收益。

4.4.2 鼓膜神經(jīng)切除術(shù) Chiu等[16]報(bào)道了3例因FBS治療需要而接受鼓膜神經(jīng)切除術(shù)的患者，其中2例患者的癥狀有輕微改善，但1周后疼痛便恢復(fù)到術(shù)前水平，而第3例患者手術(shù)后FBS的癥狀沒(méi)有任何好轉(zhuǎn)。作者認(rèn)為鼓膜神經(jīng)切除術(shù)治療FBS并不是一種有顯著療效的治療手段，而且因?yàn)閷?duì)其遠(yuǎn)期并發(fā)癥知之甚少，所以術(shù)后的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)仍有待觀察。

4.4.3 激光鼓室神經(jīng)叢消融術(shù) 激光鼓室神經(jīng)叢消融術(shù)被認(rèn)為是另一種治療FBS的有效手段。其作用機(jī)制是通過(guò)使用該手術(shù)來(lái)減弱副交感神經(jīng)對(duì)腮腺的支配，進(jìn)而減少肌上皮細(xì)胞的過(guò)度活化。Amin等[34]描述了第1例使用激光鼓室神經(jīng)叢消融術(shù)治療FBS的病例，術(shù)后療效很好。

4.5 放射治療

放射治療可以作為治療FBS的一種有效手段。根據(jù)Linkov等[2]的報(bào)道，從未接受過(guò)頭頸部放射治療的患者FBS發(fā)病率為17.5%，而在術(shù)前或術(shù)后接受放射治療的患者FBS發(fā)病率僅為0.9%。作者分析這種反比關(guān)系可能是因?yàn)榉派渲委熃档土巳偌∩掀ぜ?xì)胞的功能，從而減少了患者術(shù)后FBS癥狀的發(fā)生。但由于缺乏統(tǒng)計(jì)分析，所以放射治療降低FBS的發(fā)病率的有效性仍有待考量。也有文獻(xiàn)表明，對(duì)FBS的患者行放射治療是有效的，通常FBS癥狀在放射治療后7～10個(gè)月內(nèi)完全消失。然而由于放射治療有多種不良反應(yīng)，所以當(dāng)有更安全的治療方法時(shí)，對(duì)FBS進(jìn)行放射治療不應(yīng)該作為首選治療手段[35]。

4.6 針灸

Fiorini等[36]對(duì)2例治療相關(guān)性FBS的患者行針灸治療，治療后患者的疼痛癥狀得到緩解。這提示針灸治療也是治療FBS的一種有效方法。

5 總 結(jié)

FBS是一種罕見(jiàn)的頜面部疼痛綜合征，患者常常在進(jìn)第一口食物時(shí)面部感到難以忍受的劇烈疼痛。目前FBS被報(bào)道為一種輕微的手術(shù)并發(fā)癥，但由于其對(duì)患者的生活質(zhì)量和身體健康有著顯著的影響，故臨床醫(yī)生要引起足夠的重視。通常而言，臨床上對(duì)于顳下窩、腮腺深葉和咽旁間隙等相關(guān)區(qū)域的手術(shù)導(dǎo)致的治療相關(guān)性FBS較為多見(jiàn)，而由腫瘤或其他原因引起的非治療相關(guān)性FBS較為少見(jiàn)。因此，對(duì)于涉及上述特殊解剖區(qū)域的手術(shù)，臨床醫(yī)生需要在術(shù)前充分告知患者術(shù)后發(fā)生FBS這一并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生治療相關(guān)性FBS，可以對(duì)患者進(jìn)行定期觀察，必要時(shí)采用相應(yīng)的治療措施；若臨床上初步診斷為非治療相關(guān)性FBS，則提示臨床醫(yī)生要高度懷疑上述區(qū)域惡性腫瘤的可能，需要仔細(xì)檢查該區(qū)域，并給予積極的治療。