李峰 蘇藝偉 王致

1廣州市第十二人民醫(yī)院藥劑科，廣州 510620；2廣州市第十二人民醫(yī)院職業(yè)衛(wèi)生評(píng)價(jià)檢測(cè)中心，廣州 510620；3廣州市第十二人民醫(yī)院醫(yī)院辦公室，廣州 510620

百草枯是一種高效、廣譜除草劑，廣泛運(yùn)用于全球100多個(gè)國(guó)家的農(nóng)業(yè)雜草控制和退耕還林，是世界上第二大除草劑，為農(nóng)牧業(yè)生產(chǎn)發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)［1］。但是，百草枯對(duì)于人類和動(dòng)物是致命性毒物，進(jìn)入機(jī)體后，可損害呼吸、心、肝、腎等臟器組織，誘發(fā)多器官功能障礙，且暫無(wú)特效治療方法，致死率高達(dá)60%～80%，是發(fā)展中國(guó)家中毒死亡的主要原因［2］。本研究擬從201 例中毒患者的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)研究分析，探索有效辨別急性百草枯中毒結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為經(jīng)治醫(yī)生制定合理診療方案、高效治療中毒患者提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料

采用回顧性研究方法，于2021 年9 月至12 月收集、整理2010 年1 月至2019 年12 月在廣州市第十二人民醫(yī)院住院治療的344 例急性百草枯中毒患者信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：口服百草枯中毒，中毒后48 h 內(nèi)到廣州市第十二人民醫(yī)院治療，尿檢測(cè)為陽(yáng)性，明確診斷為急性百草枯中毒，患者基線信息齊全，入院后24 h 內(nèi)進(jìn)行血液指標(biāo)及尿常規(guī)檢測(cè)并有完整的檢驗(yàn)結(jié)果，住院期間積極配合診療。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間未滿24 h，合并其他毒物中毒（如農(nóng)藥、乙醇、精神類藥物、毒品等），患有基礎(chǔ)性疾?。ㄈ绾粑到y(tǒng)、心、肝、腎、免疫系統(tǒng)、代謝類疾病、惡性腫瘤等）或近期出現(xiàn)免疫功能低下疾?。ㄈ绨l(fā)熱、感冒、中暑等），孕婦或哺乳期，無(wú)法提供大致的百草枯攝入量。根據(jù)研究對(duì)象的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有201例急性百草枯中毒患者可納入本研究。

本研究經(jīng)廣州市第十二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2021045）。

2.方法

整理2010年1月至2019年12月在廣州市第十二人民醫(yī)院診療的急性百草枯中毒患者基線信息、中毒情況、診療方案、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、出院病情及中毒后60 d 的隨訪結(jié)果。由于百草枯中毒患者早期較少出現(xiàn)腹瀉癥狀，因此，中毒患者早期腹瀉情況未納入本研究中。根據(jù)患者出院病情及中毒后60 d 的隨訪結(jié)果將201 例符合研究?jī)?nèi)容標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象分成兩組，分別為存活組（78例）和死亡組（123例）。比較兩組患者基線信息、中毒情況、診療方案以及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果的差異，采用logistic回歸分析篩選出可獨(dú)立預(yù)測(cè)急性百草枯中毒結(jié)局的關(guān)鍵指標(biāo)，進(jìn)一步探索這些獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)在辨別急性百草枯中毒預(yù)后的價(jià)值。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Excel 2013 收集中毒患者相關(guān)資料，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料用平均秩次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。二分類logistic回歸分析篩選獨(dú)立預(yù)測(cè)急性百草枯中毒結(jié)局的關(guān)鍵指標(biāo)，采用受試者工作特征曲線（ROC）分析獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)在辨別急性百草枯中毒患者預(yù)后的價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者基本信息比較（表1）

表1 兩組急性百草枯中毒患者基本信息比較

與存活組相比，死亡組患者百草枯攝入量和中毒出現(xiàn)嘔吐的比例較大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

2.兩組患者入院時(shí)檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果比較（表2）

表2 兩組急性百草枯中毒患者入院時(shí)檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果比較

對(duì)兩組患者入院時(shí)檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果進(jìn)行比較，存活組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白含量（Hb）、凝血酶原時(shí)間（PT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血糖、尿素、肌酐、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH）及尿蛋白平均秩次均低于死亡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；存活組患者動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、血碳酸氫根濃度（HCO3-）含量均高于死亡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；兩組患者動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、血鈉、血鉀、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血小板含量（PLT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

3.影響急性百草枯中毒患者預(yù)后的相關(guān)因素分析（表3）

表3 影響201例急性百草枯中毒患者預(yù)后的相關(guān)因素分析

以中毒結(jié)局為因變量，將上述兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基本信息及檢驗(yàn)指標(biāo)為自變量，采用logistic 回歸分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。變量賦值情況：中毒結(jié)局（存活=0，死亡=1）、嘔吐（否=0，是=1）、尿蛋白（“-”=0，“±”=1，“+”=2，“++”=3，“+++”=4）；其他指標(biāo)為連續(xù)性變量，未賦值。結(jié)果顯示，百草枯攝入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白是影響急性百草枯中毒患者預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。

4.影響急性百草枯中毒患者預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)ROC分析（表4、圖1）

表4 201例急性百草枯中毒患者預(yù)后獨(dú)立影響因素的ROC分析結(jié)果

圖1 201例急性PQ中毒患者預(yù)后獨(dú)立影響因素的ROC

進(jìn)一步對(duì)百草枯攝入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白進(jìn)行ROC 分析，結(jié)果顯示，在5 個(gè)指標(biāo)中，預(yù)測(cè)急性百草枯中毒患者結(jié)局價(jià)值最高指標(biāo)為AST［曲線下面積（AUC）為0.87］，最佳診斷值為35.30 U/L；靈敏度最高指標(biāo)為尿蛋白（靈敏度為0.94），最佳診斷值為“±”，即尿蛋白為0.1～0.2 g/L；特異度最高指標(biāo)為HCO3-和AST（特異度均為0.96），最佳診斷值分別為17.75 mmol/L和35.30 U/L；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值最高指標(biāo)為HCO3-和AST（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為0.96），當(dāng)血中HCO3-含量≤17.75 mmol/L 或AST≥35.30 U/L 時(shí)，患者發(fā)生死亡概率高達(dá)96%；陰性預(yù)測(cè)值最高指標(biāo)為尿蛋白（陰性預(yù)測(cè)值為0.86），當(dāng)尿蛋白為“-”時(shí)，患者存活概率高達(dá)86%。

討 論

百草枯對(duì)于人類是一種毒性極強(qiáng)的除草劑，中毒致死劑量較低，20%百草枯攝入8～10 ml 后即可能致死；口服20 ml 以上，1～4 d 內(nèi)即可誘發(fā)多器官功能衰竭而死亡；口服10～20 ml可使患者發(fā)生不可逆性的肺纖維化，呼吸功能衰竭而致死［3］。目前，百草枯中毒治療主要以洗胃、導(dǎo)瀉等方式降低百草枯吸收量，血液凈化、利尿等方式促進(jìn)百草枯的排泄，使用維生素C、還原型谷胱甘肽等還原劑抗氧化，運(yùn)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等藥物抗炎、免疫抑制，此外，還使用護(hù)心肝保腎、糾正機(jī)體酸堿平衡等對(duì)癥支持療法，尚無(wú)有效治療方法及藥物，致死率高達(dá)60%～80%［2，4］。雖然我國(guó)已于2017 年7 月禁止百草枯水劑的銷售和使用，但是市場(chǎng)上仍存在百草枯與其他除草劑非法冒用或混用的現(xiàn)象［5］。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抽查28份標(biāo)注敵草快成分的除草劑中，有5 份實(shí)為百草枯［6］；此外，在敵草快中毒患者的血中仍能測(cè)出百草枯［7］。目前，急性百草枯中毒率居高不下，急性百草枯中毒仍是現(xiàn)階段急需關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。有研究發(fā)現(xiàn)，如果百草枯中毒患者的中毒程度介于存活者中最高和死亡者最低之間，及時(shí)干預(yù)、積極診治，則有可能被治愈［8］。大多數(shù)百草枯中毒患者的早期臨床表現(xiàn)并不明顯，早期評(píng)估、尋找有效預(yù)測(cè)中毒患者結(jié)局的影響因素，制定合理診療方案，及時(shí)處置是治療急性百草枯中毒的關(guān)鍵［9］。因此，探索急性百草枯中毒患者預(yù)后影響因素，為臨床醫(yī)生做出適宜診療方案、合理分配醫(yī)療資源、高效治療中毒患者具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

百草枯可經(jīng)消化道、皮膚、呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，通過(guò)一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧，攻擊機(jī)體組織器官細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死，損傷組織器官功能，甚至誘發(fā)衰竭而致死。有研究證實(shí)，百草枯攝入量與中毒患者的病情密切關(guān)聯(lián)，中毒劑量越大，患者存活率越低［10］。本研究也發(fā)現(xiàn)，死亡組百草枯攝入量高于存活組（P<0.05），而且百草枯攝入量在預(yù)測(cè)急性百草枯中毒結(jié)局具有較高靈敏度（0.63）和特異度（0.90），當(dāng)中毒患者百草枯攝入量超過(guò)36.50 ml 時(shí)，預(yù)后不良，發(fā)生死亡的概率高達(dá)91%（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值0.91）。

肺是百草枯中毒的主要靶器官。中毒患者早期常因急性呼吸窘迫而致死，即使急性炎癥期經(jīng)搶救存活者，晚期也常因肺纖維化、呼吸功能衰竭而死亡［11］。百草枯為1，1’-二甲基-4，4’-聯(lián)吡啶陽(yáng)離子，與多胺類物質(zhì)具有類似結(jié)構(gòu)，而支氣管clara細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞富含多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，百草枯以消耗ATP的形式進(jìn)入細(xì)胞，而大量蓄積于肺組織，導(dǎo)致肺組織百草枯濃度明顯高于血液及其他器官組織的濃度［12］。百草枯通過(guò)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)攻擊肺泡上皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺功能急性損傷，出現(xiàn)通氣換氣功能嚴(yán)重障礙。HCO3-指標(biāo)是反應(yīng)機(jī)體呼吸功能和代謝性功能的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者HCO3-濃度低于存活組（P<0.05），ROC 分析顯示HCO3-在預(yù)測(cè)急性百草枯中毒結(jié)局具有較高的價(jià)值（AUC 為0.79），且在幾個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)中特異度為0.96，當(dāng)血中HCO3-濃度超過(guò)17.75 mmol/L 時(shí)，患者發(fā)生死亡的概率高達(dá)96%（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值0.96）?；颊叱霈F(xiàn)HCO3-濃度降低，其原因是機(jī)體為了代償肺功能損傷引起的氧供不足而過(guò)度換氣，導(dǎo)致PaCO2降低，本研究單因素分析也證實(shí)了這一點(diǎn)，死亡組患者PaCO2低于存活組（P<0.05），從而導(dǎo)致血中HCO3-濃度降低；此外，也可能與呼吸功能受損，機(jī)體氧供不足，啟動(dòng)無(wú)氧糖酵解過(guò)程，隨著無(wú)氧糖酵解的增多，機(jī)體大量乳酸堆積，出現(xiàn)代謝性酸中毒有關(guān)［13］。

百草枯在機(jī)體內(nèi)可通過(guò)血液循環(huán)分布到全身各個(gè)器官組織，通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥爆發(fā)，損害組織器官功能，甚至誘發(fā)多器官功能衰竭［14］。肝是機(jī)體最大的代謝器官，百草枯在肝臟代謝時(shí)，損傷肝中央小葉細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死，肝臟充血、功能受損，影響肝的代謝功能，導(dǎo)致血液中AST 和血糖升高，血糖和AST 是影響急性百草枯中毒預(yù)后的關(guān)鍵因素，在辨別其預(yù)后具有較高的價(jià)值［15］。血糖是反映機(jī)體代謝狀態(tài)的一個(gè)重要指標(biāo)，在應(yīng)激及炎性反應(yīng)時(shí)可升高，其升高除了與肝代謝功能受損有關(guān)外，與百草枯攻擊胰腺，導(dǎo)致胰島素抵抗也有關(guān)；血糖水平的高低和中毒患者病情、預(yù)后密切相關(guān)［16］。本研究顯示，急性百草枯中毒死亡組患者AST 和血糖濃度明顯高于存活組（均P<0.05），且在預(yù)測(cè)中毒結(jié)局中均具有較高的靈敏度和特異度，尤其是AST 指標(biāo)在辨別急性百草枯中毒預(yù)后的價(jià)值時(shí)5 個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)中最高（AUC 為0.87），當(dāng)AST≥35.30 U/L 時(shí)，患者發(fā)生死亡的概率高達(dá)96%（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.96）?？梢?，AST和血糖是預(yù)測(cè)急性百草枯中毒的關(guān)鍵指標(biāo)，其肝功能受損程度與急性百草枯中毒預(yù)后密切相關(guān)。

腎是機(jī)體的主要排泄器官，約90%百草枯以原形的形式從腎中排出。當(dāng)百草枯攻擊腎小球和腎小管細(xì)胞，損害腎功能時(shí)，百草枯經(jīng)腎排出量明顯降低，導(dǎo)致血液中百草枯濃度升高，進(jìn)一步損害機(jī)體［14］。有研究表明，發(fā)生腎功能損傷的患者發(fā)生死亡的概率是腎功能完好者的3.90倍［17］。尿蛋白是反映腎功能的重要指標(biāo)，當(dāng)腎功能受損時(shí)，尿液中可檢出尿蛋白。本研究發(fā)現(xiàn)，急性百草枯中毒死亡組患者尿蛋白的平均秩次高于存活組（P<0.05），且其在預(yù)測(cè)中毒結(jié)局的效能（AUC 為0.83）及靈敏度（0.94）、特異度（0.63）較高，可獨(dú)立預(yù)測(cè)急性百草枯中毒結(jié)局。因此，急性百草枯中毒患者早期進(jìn)行血液凈化治療，保護(hù)腎功能，降低機(jī)體百草枯濃度，改善患者預(yù)后具有重要意義。

綜上所述，百草枯攝入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白是影響急性百草枯中毒預(yù)后的關(guān)鍵因素，在辨別中毒患者結(jié)局中均具有較高的效能、靈敏度和特異度，可獨(dú)立預(yù)測(cè)急性百草枯中毒結(jié)局。早期評(píng)估影響急性百草枯中毒結(jié)局的預(yù)后因素，合理制定診療方案，及時(shí)洗胃、導(dǎo)瀉、血液凈化等治療措施，以促進(jìn)百草枯排泄，保護(hù)機(jī)體重要臟器功能，對(duì)于提高中毒患者治愈率具有重要指導(dǎo)意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明李峰：研究設(shè)計(jì)、實(shí)施及撰寫論文；蘇藝偉：數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及其他事務(wù)性工作；王致：指導(dǎo)及行政支持